CC BY
1730
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
21. Патент 2010130683/15 Российская Федерация, МПК A61L31/08. Биологически активная полимерная медицинская композиция /Т.Г. Волова, Е.И. Ши-шацкая; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии наук Институт биофизики Сибирского отделения РАН. - № 2447902; заявл. 21.07.2010, опубл. 20.04.2012, Бюл. № 11.
22. Плечев, В.В. Опыт применения шовного материала «абактолат» с пролонгированным антибактериальным действием в кардиохирургии /В.В. Плечев, А.А. Евсюков, Р.П. Козленко //Клин. микробиол. и антимикр. химиотер. - 2003. - Т. 5, Прил. 1. - С. 30-31.
23. Полоус, Ю.М. Обоснование применения йодсодержащих нитей в хирургической практике /Ю.М. Полоус, В.Б. Гощинский, С.Г. Гривенко //Клин. хирургия. - 1993. - № 1. - С. 49-51.
24. Применение биологически активного шовного материала в хирургии толстой кишки /Е.М. Мохов, А.Н. Сергеев, Р.Ю. Чумаков и др. //Вестн. хир. гастроэнтерол. - 2009. - № 3. - С. 29-37.
25. Разработка и применение в хирургии желудочно-кишечного тракта новых биологически активных шовных материалов /Е.М. Мохов, А.Н. Сергеев, Р.Ю. Чумаков и др. //Заболевания поджелудочной железы: тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. - Сочи, 2007. - С. 36-38.
26. Рестеноз в реконструктивной хирургии магистральных артерий (клинико-морфологическое исследование) /П.Г. Швальб, Р.Е. Калинин, Ю.И. Ухов и др. //Кардиол. и серд.-сос. хирургия. - 2008. - № 4. - С. 52-55.
27. Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Сепсис /В.В. Тец. - СПб., 2003. - 154 с.
28. Штильман, М.И. Полимеры медико-биологического назначения /М.И. Штильман. - М., 2006. - 399 с.
29. Compliance mismatch may promote graft-artery intimal hyperplasia by altering suture-line stresses /P.D. Ballyk, C. Walsh, J. Butany et al. //J. Bio-mech. - 1998. - V. 31, N 3. - P. 229-237.
30. Constrictive external nitinol meshes inhibit vein graft intimal hyperplasia in nonhuman primates /P. Zilla, P. Human, M. Wolf et al. //J. Thorac. Cardi-ovasc. Surg. - 2008. - V. 136. - P. 717-725.
31. Deysine, M. Pathophysiology, prevention, and management of prosthetic infection in surgery /Deysine M. //Surg. Clin. of North Am. - 1998. - V. 78, N 6. - P. 1105-1115.
32. Histopathologic findings in synthetic and biologic explanted grafts used in peripheral arterial reconstruction /E. Wagner, R. Guidoin, M. Marois et al.
//ASAIO J. - 1994. - V. 40, N 3. - P. 279-283.
33. Improving the patency of vascular bypass grafts: the role of suture materials and surgical techniques on reducing anastomotic compliance mismatch /A. Tiwari, K.S. Cheng, H. Salacinskiet et al. //Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2003. - V. 25, N 4. - P. 287-295.
34. Prevention of neointimal proliferation by immunosuppression in synthetic vascular grafts /B.H. Walpotha, M. Pavliceka, B. Celika et al. //Eur. J. Car-diothorac. Surg. - 2001. - V.19. - P.487-492.
35. Storck, M. Absorbable suture in vascular surgery /M. Storck, K.-H. Orend, Schmitz-Rixen T. //Vasc. surg. - 1993. - V. 27, N 6. - P. 413-424.
36. Vascular anastomoses with absorbable suture material: an experimental study /T. Schmitz-Rixen, M. Storck, H. Erasmi et al //Ann. Vasc. Surg. - 1991. -V. 5(3). - Р. 257-264.
a
Свистельник А.В., Ханин А.Л.
Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей,
г. Новокузнецк
ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ЛЕК
ДАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Липосомы - микроскопические фосфолипидные пузырьки с двухслойной мембранной структурой - им уделяли большое внимание в течение прошлых 40 лет как перспективным средствам фармацевтической доставки. Позднее отмечалось много новых достижений в области разработки липосомальных препаратов, от клинически одобренной продукции до новых экспериментальных результатов с генной доставкой и терапией рака, все еще являющейся основными областями интереса. Для дальнейшего успешного развития в этой области многообещающие тенденции должны использоваться, хотя и с пониманием существующих ограничений этих подходов.
Ключевые слова: липосомы; система доставки лекарственных средств; система планирования препарата.
Svistelnik A.V., Khanin A.L.
Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine, Novokuznetsk
LIPOSOMAL DRUGS: OPPORTUNITIES AND PROSPECTS
Liposomes - microscopic phospholipid bubbles with bilayered membrane structure - for the last 40 years were considered to be pharmaceutical carriers of great potential. Later on lots of new achievements in liposomal drug production, from clinically approved products got to new experimental results with gene delivery and cancer therapy that are still the principal area of scientific interest were got. For further successful development of the scientific area promising trends must be exploited taking into consideration possible limits of these approaches prospects.
Key words: liposomes; drug delivery system; drug targeting system.
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 13 № 2 2014
7
ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Система целевой доставки лекарств, Drug Targeting (Delivery) System (СЦДЛ, DTS, DDS) является современным направлением развития фармацевтики, тесно взаимосвязана с нанотехнологиями и является, по сути, воплощением концепции «золотой пули», поражающей недуг и не наносящей вреда организму человека, по определению Нобелевского лауреата Пауля Эрлиха, синтезировавшего первый антимикробный химиопрепарат и заложившего основы химиотерапии.
Липосомы были впервые описаны британским гематологом Bangham A. в 1961 году и только в 1982 году вышел первый серьезный труд под редакцией Gre-goriadis G., посвященный перспективам использования липосом в биологии [1].
К настоящему времени результаты разноплановых мультидисциплинарных исследований дают основания для переосмысления существующей парадигмы оздоровления человека, пересмотра основных концепций консервативного лечения и самого отношения к лечению патологии. Во многих случаях нет необходимости насыщения всего организма лекарственным препаратом для достижения эффекта на вполне определенном локальном уровне (органном, тканевом, клеточном). Высокая результативность минимальных воздействий, которые обеспечивают максимальный эффект, является одной из системных закономерностей, которые нужно использовать [13, 33, 49].
Достаточно впечатляющие результаты применения средств лекарственного таргетинга даже на начальном этапе, растущий арсенал средств целевой доставки и бурное развитие биотехнологий на фоне обогащения знаний о здоровье и патологии человека, дают основания считать продвижение системы целевой доставки препаратов стратегическим направлением в биомедицинской сфере [16, 49].
Основные предпосылки разработки и производства липосомальных фармпрепаратов
Поиск и создание новых классов лекарственных препаратов с улучшенными фармакокинетическими свойствами составляет одно из главных направлений фармакологии. Основной проблемой лекарственной терапии целого ряда заболеваний и, прежде всего, злокачественных новообразований является наличие серьезных побочных эффектов, вызванных токсичностью применяемых средств химиотерапии, радиотерапии и фотодинамической терапии. Нежелательные явления обусловлены, в том числе, отсутствием или недостаточной селективностью воздействия на клетки опухоли. Поэтому развитие новых лечебных технологий приобретает особую актуальность именно в онкологии в связи с низким терапевтическим
Корреспонденцию адресовать:
ХАНИН Аркадий Лейбович,
654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России.
Тел.: 8 (3843 ) 45-48-73; +7-903-945-22-52. E-mail: [email protected]
индексом известных противоопухолевых препаратов.
Объектом особого интереса для разработки новых лекарственных препаратов и препаратов с улучшенными характеристиками (BioBetter) является целенаправленный транспорт действующего начала в клетку и ее отдельные компартменты. Транспорт макромолекул в клетки осуществляется главным образом при помощи различных видов эндоцитоза. Судьба эндоцитированной молекулы в значительной мере зависит от системы везикулярного транспорта клетки и наличия соответствующих сигнальных последовательностей на доставляющей структуре или же на тех молекулах клетки, с которыми она взаимодействует. Понимание этого приводит к мысли, что опознавание клетки-мишени и доставка лекарства внутрь клетки недостаточно для его попадания в те компартменты клетки, где может эффективно осуществляться его действие, т.е. необходимы также и некие дополнительные компоненты для обеспечения внутриклеточного транспорта. В одних случаях, при сигналах, задействующих везикулярный транспорт между эндосома-ми и такими органеллами, как эндоплазматический ретикулюм, или же при транспорте из эндосом в гиалоплазму, может оказаться достаточным одного такого компонента. В других, например при транспорте в ядро клетки или же в митохондрии, одного добавочного компонента в доставляющей структуре может оказаться недостаточно. Система транспорта в необходимые компартменты клеток-мишеней должна включать в себя несколько компонентов с различными транспортными сигналами. Помимо эндоцитоза через покрытые клатриновые ямки и везикулы, существует еще несколько в большей или меньшей степени изученных путей интернализации макромолекул [27]. К ним относятся эндоцитоз через кавеолы, эндоцитоз, в процессе которого не участвуют ни клат-рин, ни кавеолин, фагоцитоз, макропиноцитоз, а также трубчатые мембранные структуры, связанные с поверхностью ряда типов клеток [34].
Липосомы: свойства, проявляемые и ожидаемые биологические эффекты
Липосомы представляют собой микроскопические сферические везикулы, в том числе и наночастицы, состоящие из одного или нескольких сплошных липидных слоев, разделенных водной фазой.
Липосомы могут быть однослойными (диаметр 250...300 ангстрем) и многослойными (5...50 микрометров). Величина липосом, наиболее часто используемых для создания лекарственных препаратов, составляет от 60 нм до 250 нм (10-9 м) в диаметре. Липосомы создаются при смешивании липидов с водой, что объясняется двойственной природой молекул липидов и приводит к образованию замкнутых бислойных структур. Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов, что определяет их свойства. Липосомы нетоксичны, биодеградабельны, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной, что приводит к внутриклеточной доставке содержимого липосом.
8
T. 13 № 2 2014 MediciinnLass
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
В липосомы могут включаться вещества различных классов, при этом низкомолекулярные водорастворимые препараты содержатся преимущественно во внутренней водной фазе липосом, а высокомолекулярные липофильные вещества сорбируются на их наружных поверхностях, в основном за счет образования водородных связей с полярными группами липидов.
Какие же качества липосом дают им преимущества перед другими носителями лекарств? Во-первых, это сродство с природными мембранами клеток по химическому составу. Известно, что липиды, входящие в состав мембран, занимают от 20 до 80 процентов их массы. Поэтому при правильном подборе компонентов липосом их введение в организм не вызывает негативных реакций.
Второе важное свойство липосом — это универсальность. Благодаря полусинтетической природе можно широко варьировать их размеры, характеристики, состав поверхности. Это позволяет «поручать липо-сомам» переносить широкий круг фармакологически активных веществ: противоопухолевые и противомикробные препараты, гормоны, ферменты, вакцины, а также дополнительные источники энергии для клетки, генетический материал.
В-третьих, липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества, но в пути следования липосомы, сами лишенные свойств антигена, надежно укрывают и свой груз от контакта с иммунной системой и, стало быть, не вызывают защитных и аллергических реакций организма.
Важную роль играет характер взаимодействия ли-посом с клетками: от простой адсорбции до эндоци-тоза и слияния с мембраной клетки. При этом могут изменяться свойства клеточных мембран: например, их вязкость и проницаемость, величина электрического заряда [31, 42].
Липосомы для доставки лекарств: эволюция
В ряде экспериментальных работ показано, что липосомы, во внутреннюю полость которых включены различные препараты, а к наружной мембране химически присоединено «векторное» соединение, способное опознавать и специфически связываться с патологическим объектом (например, антитело), действительно избирательно концентрируются в заданном месте. Для лечения локальных, а не системных заболеваний, по-видимому, нужно создавать препараты, которые могут накапливаться в требуемом месте и способны к выделению активного вещества с заданной скоростью. В результате можно достичь высокой местной концентрации препарата. Такие препараты могут быть получены различными способами [42].
Иммунолипосомы. Для увеличения накопления липосомальных препаратов в желаемой ткани и органах используются липосомы с прикрепленными к их поверхности лигандами, обеспечивающими троп-ность к интересующим клеткам. Иммуноглобулины (Ig) класса IgG и их фрагменты наиболее широко используются в качестве таких насадок, не влияя на целостность и стабильность липосом и их антигенные свойства. Комплексирование происходит за счет ковалентной связи с поверхностью липосом или гидрофобных вставок в липосомальную мембрану после ее модификации с гидрофобными резидентами [6]. Лучшего целевого накопления можно ожидать, если липосомы будут подготовлены для длительной циркуляции.
Долгосрочно циркулирующие липосомы. Различные методы были предложены для увеличения длительности циркуляции липосом в естественных условиях [31], в том числе покрытие поверхности липосом инертными, биосовместимыми полимерами, такими как ПЭГ (полиэтиленгликоль), которые образуют защитный слой на поверхности липосом и замедляют опсонизацию липосом и последующую их элиминацию. Долгосрочно циркулирующие липосомы используются в биомедицинских исследованиях и клинической практике [14]. Важной особенностью защитных полимеров является их гибкость, что позволяет использовать относительно небольшое количество поверхностно расположенных полимерных молекул для создания непроницаемого слоя над липосомаль-ной поверхностью. Текущие исследования ПЭГ-ли-посом фокусируются на съемном покрытии ПЭГ для облегчения захвата липосом клетками. После того, как ПЭГ-липосомы накапливаются на целевом сайте, посредством EPR-эффекта (эффекта повышенной проницаемости и удержания), ПЭГ элементы отрываются в условиях, вызванных патологическим состоянием (снижение рН в опухоли, например) [16, 37].
Хотя ПЭГ остается золотым стандартом для сте-рической защиты липосом, продолжается поиск других полимеров. Сохраняется интерес к использованию долгосрочно циркулирующих липосом в терапии онкологических заболеваний в дополнение к их потенциалу для достижения других целей, таких как перенос различных меток и лечение инфекций [13, 46]. Интересно отметить, что ПЭГ-липосомы, ранее считавшиеся биологически инертными, могут вызвать определенные побочные реакции посредством активации системы комплемента. Применение ПЭГ породило риск возникновения побочных эффектов, в первую очередь, эритродисестезию ладоней и подошв (от обычного покраснения до появления язв на коже), а также гиперчувствительность, включая анафилактические реакции [1, 28]. Кроме того, стабильность
Сведения об авторах:
СВИСТЕЛЬНИК Андрей Владимирович, доктор мед. наук, профессор, кафедра фтизиопульмонологии, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия.
ХАНИН Аркадий Лейбович, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия. E-mail: [email protected]
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 13 № 2 2014
9
ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
ПЭГ-липосом при хранении сохраняется не более 6 месяцев (жидкие липосомы).
Долгосрочно циркулирующие иммунолипосомы. Для дальнейшего развития липосомальных носителей сделана попытка совместить свойства долгосрочных циркулирующих липосом и иммунолипосом в одном препарате [31]. В ранних экспериментах было выполнено простое совмещение иммобилизации антител и PEG на поверхности липосом, хотя защитные полимеры могут послужить препятствием для реализации процесса совмещения антитела и антигена. Для достижения лучшей селективности липосом, покрытых ПЭГ, целесообразно разместить целевой лиганд снаружи ПЭГ [24].
Липосомы с химически модифицированной поверхностью. Конструирование модифицированных липосом с регулируемыми свойствами требует химического сопряжения белков, пептидов, полимеров и других молекул на липосомальной поверхности. Методика сопряжения основана на трех основных реакциях, которые носят избирательный характер: реакция между активированными карбоксильными группами и аминогруппами дает амидные связи; реакция между пиридилдитиолами и тиолами — дисульфидные связи; реакция между малеимид-произ-водными и тиолами — тиоэфирную связь [8, 12].
Способы введения препаратов
Липосомы для приема per os. В середине 90-х годов исследователями (Chen H., Rogers J.A., Anderson K.E.) было показано, что оральное назначение ли-посом предполагает их высокую стабильность и возможность перемещения из кишечника в кровь [1, 43]. Первые попытки использовать полимеризованные липосомы в качестве потенциальной вакцины для перорального приема были лишь частично успешными [1].
Липосомальный аэрозоль. Применение небу-лайзеров было предложено в качестве средства для доставки липосомальных аэрозолей российскими исследователями в середине 90-х годов. Улучшение доставки лекарств в альвеолярные макрофаги с помощью липосомального аэрозоля может стать значительным событием в лечении, в том числе инфекционной патологии — туберкулеза легких (Курунов Ю.Н., Свис-тельник А.В.) [2]. Это направление получило далей-шее развитие в работах Konduri K.S. с соавторами и Vyas S.P. с соавт. [11, 12].
Развитие метода сушки липосом [48] сделало возможным маршрут для аэрозольной доставки липо-сомальных лекарств в легкие. Порошковые спрей-составы липосом и дисахаридов были использованы в качестве носителей, что обеспечивает им широкое применение [26].
Местное применение липосом. Исследования в этой области концентрируются вокруг оптимизации
процедур и подбора новых композиций. Были предложены новые, очень гибкие липосомы, называемые трансферосомами, которые следуют трансэпидермальному градиенту активности воды в кожных покровах
[13]. Комбинации липосом и ионофореза для трансдермальной доставки дали перспективные результаты [14].
Лимфатическая доставка с липосомами.
Поскольку подкожное введение липосом приводит к их попадению в лимфатические капилляры в месте инъекции и активному захвату липосом макрофагами в регионарных лимфатических узлах, простые и лиганд-целевые липосомы были предложены в начале XXI века [27, 28] и применяются в настоящее время [3, 32].
Комбинированная терапия с липосомами.
Комбинируя способы введения, можно надеяться на успешное лечение с помощью липосом и тех заболеваний, которые мало связаны с клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Липосомы, попадая в кровоток, как правило, становятся добычей макрофагов и не доходят до цели. Но если они соединены с антителами к белкам-адресатам, то большая их часть успевает прибыть в место назначения раньше, чем произойдет встреча с макрофагом.
Эффективность использования липосом как носителей лекарств во многом зависит еще и от того, сумеют ли они сохранить свою целостность после введения в организм. Дело в том, что у липосом имеется весьма серьезное препятствие — сыворотка крови, со-дежащая липопротеины. Обмениваясь с липосомами липидами, липопротеины способствуют разрушению липосом и вытеканию наружу их содержимого. Однако уже найдены способы, позволяющие увеличить устойчивость липосом.
Использование липосом для точной, целенаправленной доставки лекарственных веществ имеет и определенные ограничения. Как отмечалось выше, после попадания в организм большая часть липосом поглощается клетками ретикулоэндотелиальной системы. Наибольшее скопление этих клеток находится в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах и кровотоке. Поэтому, если цель введения ли-посом заключается в их контакте с клетками рети-кулоэндотелиальной системы, то проблем почти не возникает: липосомы туда попадут. Если же требуется другая локализация, то добиться этого сложнее.
Однако исследования, проведенные в последние годы, позволяют надеяться, что и это препятствие можно обойти. Для того чтобы липосомы, содержащие лекарство, не были захвачены макрофагами, их можно блокировать. Сначала вводятся пустые липосомы, а спустя некоторое время — липосомы, содержащие препарат [27, 44].
Information about authors:
SVISTELNIK Andrey Vladimirovich, doctor of medical sciences, professor, phthisiopulmonology department, Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine, Novokuznetsk, Russia.
KHANIN Arkady Leibovich, doctor of medical sciences, professor, head of phthisiopulmonology department, Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medicine, Novokuznetsk, Russia. E-mail: [email protected]
E
10
T. 13 № 2 2014 ме^с1п^
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Новые и перспективные лиганды для таргетинга липосом
Антитело-опосредованная липосомальная доставка. Различные моноклональные антитела используются для целевой доставки липосом. Большинство исследований в этой области относится к онкологическому разделу. Например, нуклеосома-специ-фические антитела способны распознавать различные опухолевые клетки посредством привязки опухолевоклеточных нуклеосом к поверхности препарата Do-xil (Alza) для его усовершенствования [12, 15].
Фолат-опосредованная липосомальная доставка. Использование фолиевой кислоты для создания модифицированных липосом представляет популярный подход, так как рецепторы фолиевой кислоты (FR) часто находятся в состоянии экспрессии в целом диапазоне опухолевых клеток [13, 38].
Трансферрин-опосредованноая липосомальная доставка. Трансферрин (Tf) рецепторы (TfR) экспрессированы на поверхности многих опухолевых клеток, и таким образом антитела против TfR, а также собственно Tf, используются для липосомальной доставки лигандов к опухолям и внутрь опухолевых клеток [46]. Интересно, что увеличение экспрессии TfR было обнаружено в пост-ишемическом церебральном эндотелии у крыс в результате доставки Tf-мо-дифицированных PEG-липосом [31, 41].
Другие лиганды. Поиск новых лигандов для липосомальной доставки был ориентирован на специфические рецепторы, которые более выражены на клетках-мишенях и на некоторых специфических компонентах патологических клеток. Например, вазоактивный кишечный пептид (VIP) был использован для целевых PEG-липосом с радионуклидами для воздействия на VIP-рецепторы на поверхности опухолевых клеток, что привело к подавлению развития рака молочной железы у крыс [13]. EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) — целевые иммунолипосомы были специально доставлены в различные опухолевые клетки с экспессией EGFR [6]. Включение митомицина С в долгосрочно циркулирующие гиалуронан-ориентированные липосомы увеличивает его активность в отношении опухолей с экспрессией гиалуронановых рецепторов [34]. Продолжаются исследования с использованием галакто-зилированных липосом для доставки лекарств в печень для лечения опухолей печени или метастазов [15, 19, 41].
рН-чувствительные липосомы
Липосомы строятся из рН-чувствительных компонентов для достижения соответствующего свойства носителя. После их эндоцитоза в интактном состоянии содержимое попадает в цитоплазму в результате разрушения липосом, вызванного низким рН. Исследование рН-чувствительных липосом сосредоточено на получении новых композиций липидов, которые детерминируют это свойство; липосомы модифицируются различными рН-чувствительными полимерами и создаются конструкции с включением элемен-
тов, обеспечивающих долгосрочную циркуляцию и лиганд-опосредованную целевую доставку [16, 25].
Липосомы в качестве носителей белков и пептидов
Природные, биологически активные соединения белкового/пептидного происхождения, такие как ферменты, пептидные гормоны, цитокины и др., стали препаратами выбора для лечения различных заболеваний [3, 19, 30, 32, 36].
Модификации поверхности липосом совершаются путем включения в липосомы белков и пептидов:
- прикрепление конкретных лигандов служит для обеспечения целенаправленности липосом;
- прикрепление некоторых гидрофильных полимеров с очень гибкими основными цепочками придает свойство, обеспечивающее длительную циркуляцию липосом;
- прикрепление различных меток позволяет контролировать судьбу липосом в организме или клетке, а также обеспечивает контрастность насыщения липосомами для улучшения диагностической визуализации;
- включение положительно заряженных липидных дериватов или положительно заряженных полимеров позволяет привязывать ДНК и осуществлять эффективную трансфекциию клеток;
- прикрепление либо антител, либо антигенов на поверхность липосом приводит к созданию ли-посомальных иммуноориентированных систем. Липосомы, служащие в качестве носителей белков и пептидов, могут использоваться в различных областях:
- включение белков и пептидных препаратов в липосомы, чтобы улучшить их терапевтическую активность (в широком смысле) и уменьшить различные недостатки и побочные эффекты;
- включение различных белков и пептидов в липосомы для модуляции иммунного ответа на эти белки и пептиды или другие антигены (н-р, белковая или пептид-модуляция активация некоторых компонентов иммунной системы);
- прикрепление определенных белков и пептидов (обычно моноклональных антител или их Fab-фрагментов) к поверхности липосом для доставки липосом (лекарств или диагностических агентов) в определенные патологические области в организме или даже внутрь клеток (с использованием так называемой трансдукции белков и пептидов);
- липосомальная доставка ДНК в определенные клетки для инициации на месте производства терапевтически активных белков (как правило, ферментов) для лечения местного или системного заболевания;
- реконструкция различных мембранных белков в липосомах, чтобы исследовать тонкие детали функционирования этих белков в естественных условиях.
С клинической точки зрения, потенциал способности липосом-инкапсулированных ферментов, входящих в состав цитоплазмы или лизосом живых кле-
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 13 № 2 2014
11
ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
ток, имеет решающее значение для лечения наследственных заболеваний, вызванных ненормальным функционированием некоторых внутриклеточных ферментов (заболеваний, обусловленных лизосомальными дисфункциями) и рака.
Включение инсулина в липосомы используется намеренно для доставки в печень, продлевает срок действия инсулина в организме и улучшает всасывание инсулина. Заинтересованность в получении липосо-мального инсулина для перорального и парентерального применения остается высокой.
В настоящее время продолжаются начатые в конце XX века исследования потенциальной эффективности перспективных кандидатов на липосомальную доставку [3, 7, 18, 36]:
- цитокины — рекомбинантный интерлейкин-2, рекомбинантный человеческий фактор некроза опухоли, гамма-интерферон для лечения опухолей и инфекционных заболеваний;
- гены — хотя вирусные системы в настоящее время являются общепринятым средством для доставки ДНК, невирусные системы также разрабатываются; чтобы объединить достаточную стабильность липосомальных препаратов с эффективностью доставки ДНК, предварительно конденсированная ДНК инкапсулируется в пегилированные катионные и поликатионные липосомы;
- вакцины — могут вызывать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ на вводимые антигены; липосомы с инкапсулированным белком или антигеннным пептидом фагоцитируются макрофагами и, в конечном счете, накапливаются в лизосомах. Оказавшись в лизосомах, в результате деградации пептиды презентируются в главный комплекс гистосовместимости класс II (MHCII), комплекс на поверхности макрофагов. В результате стимуляции специфических Т-хелперов, и, в конечном счете, стимуляции специфических В-клеток, происходит секреция антител.
Новое поколение липосом
Следующие несколько примеров иллюстрируют различные современные подходы к использованию липосом в качестве фармацевтических носителей.
Виросомы (Virosomes; липосомы, в стенки которых включены фрагменты белков вирусных оболочек). Первоначально виросомы были предназначены для внутриклеточной доставки лекарств и ДНК [49]. Позже виросомы стали использоваться для разработки новых вакцин. Особое внимание было уделено вакцине против гриппа, гепатита А, которые вызвали высокие титры антител [7, 48]. Комбинации белков гриппа с другими антигенами на основе виросом могут быть использованы для подготовки других вакцин. Виросомы могут обеспечить отличную возможность для эффективной доставки различных антигенов и многих лекарств [28, 38, 46].
Магнитные липосомы. Использование липо-сом с лекарствами и включением ферромагнитного материала. Размещение патологической области между двумя полюсами магнита приводит к многократ-
ному увеличению концентрации лекарства в заданном локусе [34].
Цитоскелет-специфические иммунолипосомы. Специфические антикардиомиозиновые моноклональные антитела имеют отличную способность распознавать и связывать клетки в состоянии гипоксии с поврежденными плазменными мембранами, когда внутриклеточный миозин экспонируется во внеклеточном пространстве. Это свойство антимиозиновых антител были успешно использовано для доставки нагруженных антителами липосом в область экспериментального инфаркта миокарда. Аналогичный подход был использован для уменьшения кровотечения после фокального эмболического инсульта с помощью актин-це-левых липосом в эксперименте и клинике [19, 30, 44].
Липосомальный гемоглобин. Активные исследования проводятся в области использования ли-посомального гемоглобина (haemosomes) как кровезаменителя. Чтобы создать длительно циркулирующие haemosomes, разработана технология его пегелирова-ния, которая обеспечивает сохранение гемоглобина в липосомах и циркуляцию необходимой продолжительности в эксперименте с кроликами. Пегилирован-ный липосомальный гемоглобин оказался стабильным при хранении в течение 1 года даже при комнатной температуре [2, 3].
АТФ липосомы. Существует заинтересованность в липосомальной форме «биоэнергетических» субстратов, таких как АТФ, и некоторые обнадеживающие результаты работ с АТФ-загруженными (in vitro и эксперименты) уже получены. АТФ липосомы могут быть использованы как средство защиты человеческих эндотелиальных клеток от энергетических сбоев при сепсисе и ишемии мозга. Продемонстрировано, что АТФ-липосомы эффективно обеспечивают сохранение механических свойств сердца в ишемических условиях [44, 48]. АТФ-иммунолипосомы обладают специфическим сродством к миозину, способны точно распознавать клетки в состоянии гипоксии [9, 12, 23, 39].
Липосомы в фото-динамической терапии.
Фото-динамическая терапия (ФДТ) является быстро развивающейся технологией для лечения поверхностных опухолей, в которой фоточувствительные агенты используются для маркирования и последующего уничтожения злокачественных клеток лазерным излучением. ФДТ липосомы используются как в качестве доставщиков сенсибилизатора и усилителей эффекта [22, 49]. Коммерческий липосомальный препарат производной бензопорфирина моноацидно-го кольца (Visudyne) активен в отношении опухолей саркомы у мышей. ФДТ с липосомальным фотоф-рином обеспечивает лучшие результаты в отношении экспериментального рака желудка, чем достигается с использованием свободного препарата [17, 38].
Липосомы, модифицированные клеточнопроникающими пептидами. Подход основан на использовании определенных вирусных белков, которые обладают способностью проникать в клетки (феномен «белков трансдукции»). Трансактивирующий транскрипционный активатор (ТАТ) белка ВИЧ-1
12
T. 13 № 2 2014
Medicine
in Kuzbass
ОЛ&Эицина
в Кузбассе
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
входит в различные клетки при добавлении в окружение этих клеток. TAT-опосредованная внутриклеточная доставка больших молекул и наночастиц происходит через энергетически зависимый макропиноцитоз с последующим переходом из эндосомы в клеточную цитоплазму [15]. Независимые механизмы лежат в основе ТАТ-опосредованной доставки крупных объектов, таких как липосомы, в клетки, при этом ковалентные связи ТАТ-пептидов в микропартикулярных доставщиках лекарств могут обеспечить эффективный инструмент для цитозольной доставки различных лекарственных препаратов и ДНК [3, 8, 19, 21].
Таким образом, среди разработок, улучшающих избирательность терапевтического воздействия на опухолевые клетки, одно из ведущих мест занимает использование лигандов, специфичных для конкретного вида клеток. Это вызвано тем, что практически все широко используемые в настоящее время противораковые лекарственные средства, н-р, интенсивно воздействуют не только на опухолевые клетки, но и на другие клетки с высокой скоростью пролиферации.
Для уничтожения опухолевой клетки в большинстве случаев недостаточно ее опознавания, как минимум, требуется и транспорт внутрь клетки. При этом обеспечение опознавания клетки-мишени может входить в функциональное противоречие с транспортом внутрь клетки, поскольку проявлению действия лекарства будет препятствовать включение его в состав доставляющей структуры. Поэтому внимание исследователей, создающих системы селективной доставки лекарств, привлекают естественные системы специфического транспорта [36-38].
В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке представлено небольшое количество офици-нальных препаратов, в основном, липосомальные противоопухолевые препараты, принадлежащие к классу антибиотиков антрациклинового ряда: «Даунозом» (Daunoxome, даунорубицин); «Доксил» (Doxil, док-сорубицин); «Келикс» (Caelyx, доксорубицин); «Ам-бизом» (Ambisome, амфотерицин В) и другие.
Альтернативы липосомальным лекарственным формам
Полимерные макромолекулы — антибиотики инкубируются в коллоидной среде (полиглюкин, ре-ополиглюкин) при комнатной температуре в течение 30 мин и затем вводятся внутривенно капельно. Однако макробиополимеры имеют ряд существенных недостатков. Один из них в том, что купферовские клетки избирательно поглощают их и переполняются ими, что, в свою очередь, приводит к блокаде ре-тикулоэндотелиальной системы, препятствует доставке антибиотика к очагу воспаления.
Препараты на основе моноклональных антител. Они могут быть использованы в липосомаль-ных формах, что позволит повысить избирательность действия таких макромолекулярных комплексов при низком уровне побочных реакций.
Препараты иммобилизованных ферментов для локального применения могут быть получены как на основе нерастворимых полимеров, при этом фер-
мент осуществляет свою функцию в связанном с носителем состоянии, а затем удаляется из очага поражения, так и на основе биодеградируемых носителей, когда скорость выхода фермента в окружающую среду определяется скоростью разрушения носителя.
Тени форменных элементов крови. Носители получены из форменных элементов крови, они не покрыты соответствующими антителами к органу-мишени. Такими клетками являются аутологичные или донорские эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Многочисленные исследования проводились, начиная с 80-х годов, в СССР, России, странах СНГ. Ряд вопросов, касающихся механизмов действия, оптимизации технологий, перспектив использования методов у пациентов с различной патологией воспаления требует дальнейшего изучения.
Перспективы реализации инновационных липосомальных проектов
На фармацевтическом рынке предлагается ограниченное число официнальных липосомальных препаратов. Все эти препараты сходны по основному клиническому эффекту со свободными лекарствами, но значительно выигрывают по токсикологическим критериям, что отражается на переносимости этих препаратов, затратах на ликвидацию негативных токсических явлений, а значит и на качестве жизни пациента. Имея выбор и зная все особенности, пациент, безусловно, отдаст предпочтение препаратам, которые не снижают качества жизни. Главным негативным фактором является их чрезвычайно высокая рыночная цена (до 6000 долларов США за одну терапевтическую дозу, до 40000 — за курс лечения; American Cancer Society - csn.cancer.org).
Необходимо отдавать отчет, что это инновационное направление фармацевтики находится в состоянии развития, поэтому существует большое количество неразрешенных вопросов. Например, есть проблема методологии проведения испытаний новых лекарственных форм. Стандартные способы доклинической оценки свойств новых препаратов подразумевают, что концентрация действующего вещества в крови является базисным показателем, распределение и биотрансформация препарата тесно взаимосвязаны с насыщением крови препаратом. Липосомальные лекарственные формы, даже при внутривенном их введении, имеют иные динамические и кинетические закономерности в силу их особых, детерминированных носителем, свойств. Для аэрозольного и ректального введения любых препаратов характерно минимальное попадание лекарства в большой круг кровообращения. Актуален вопрос о величине терапевтической дозы, поскольку распределение свободных и липо-сомальных препаратов отличается, что приводит к особенностям накопления вещества из липосом.
Поиск новых клеточных мишеней для прикрепленных к поверхности липосом антител является темой продолжающихся фундаментальных исследований.
Перспективы разработки и производства липосо-мальных препаратов могут рассматриваться по нескольким направлениям:
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 13 № 2 2014
1
13
ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
1) производство и вывод на рынок дженериков имеющихся липосомальных препаратов;
2) разработка и производство липосомальных форм уже имеющихся в обороте официнальных лекарственных средств; в данном случае главным вопросом будет являться выбор не самого препарата, а выбор конкретной мишени, на которую необходимо будет воздействовать. Только после этого рассматриваются кандидатуры действующих субстанций и элементы конструкции липосом;
3) разработка принципиально новых липосомальных препаратов. Наиболее сложные и наукоемкие — препараты для иммуно- и генотерапии, вакцины. Вопросы рентабельности (cost-effectiveness) пока представлены в единичных публикациях, идет накопление материала. По опубликованным результатам исследований фармакоэкономических аспектов применения DOXIL и AmBisome сделаны выводы о сопоставимости этих препаратов с конкурирующими образцами — оценка производится в соответствии со стандартом 6 UpToDate 20.12.2010 — P.A.L. Bonis, J.B. Wong. A short primer on cost-effectiveness analysis.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Липосомальные лекарственные формы рассматриваются как один из перспективных вариантов современной фармацевтики. Являются важным элементом систем целевой (адресной) доставки лекарственных препаратов. Преимущества и особенности липосомаль-ных форм перед обычными препаратами:
1. Снижение негативных эффектов лекарственных препаратов (н-р, для противогрибкового препарата Амфотерицин В — в 300 раз).
2. Обеспечение создания высоких локальных концентраций непосредственно в зоне поражения (на тканевом и клеточном уровнях) без значимого системного распределения. Это позволяет снизить негативные эффекты и создать высокие концентра-
ЛИТЕРАТУРА: 1 * * * V.
ции действующего начала даже при использовании малых доз лекарств.
3. Реализация естественных механизмов внутриклеточной доставки лекарств и изменение внутриклеточного маршрута (проявление эффекта лизо-сомотропности), что позволяет решать проблему внутриклеточной инфекции (туберкулез, инфекции передающиеся половым путем, нозокомиальные инфекции).
4. Обеспечение кумуляции и депонирования лекарственных веществ для пролонгации действия препаратов, что позволяет снизить кратность введения. Многие имеющиеся лекарственные препараты, обладая высоким терапевтическим потенциалом, имеют существенные ограничения применения в клинической практике из-за высокой частоты и тяжести побочных реакций на них. Эти негативные явления могут быть нивелированы включением этих препаратов в липосомы.
Таким образом, липосомы максимально обеспечивают реализацию свойств включенных в них лекарств, при этом снижая или предотвращая их негативные эффекты, позволяют эффективно использовать низкие дозы токсических веществ за счет изменения их распределения и биотрансформации. Применение ли-посомальных форм позволяет успешно лечить состояния, которые плохо поддаются терапии обычными препаратами. Немаловажно, что при использовании липосомальных форм снижаются расходы на патогенетическую терапию для профилактики или коррекции побочных реакций на лекарства, что косвенно оказывает позитивное влияние на эффективность применения липосом. В результате повышается эффективность и результативность лекарственных препаратов при значимом уменьшении негативных реакций на них.
Проведение доклинических и клинических испытаний требует нестандартных подходов, поскольку значимо изменяется распределение препарата, включенного в липосомальный контейнер, его биотрансформация, эффективная терапевтическая доза.
1. Соболев, А.С. Внутриклеточный транспорт и его использование для направленной внутриклеточной доставки локально действующих лекарств /А.С. Соболев, А.А. Розенкранц //Проблемы регуляции в биологических системах /под ред. А.Б. Рубина. - Ижевск, 2006. - 480 с.
2. Эффективность липосомальной лекарственной формы антибактериальных препаратов в ингаляционной терапии экспериментального туберкулеза /Ю.Н. Курунов, В.А. Краснов, А.В. Свистельник и др. //Пробл. туберкулеза. - 1995. - № 1. - С. 38-40.
3. A systematic analysis of peptide linker length and liposomal polyethylene glycol coating on cellular uptake of peptide-targeted liposomes /J.F. Stefa-nick, J.D. Ashley, T. Kiziltepeet et al. //ACS Nano. - 2013. - V. 7(4). - P. 2935-2947.
4. Antiangiogenic photodynamic therapy (PDT) using Visudyne causes effective suppression of tumor growth /K. Ichikawa et al. //Cancer Lett. - 2004. -
V. 205. - P. 39.
5. Antibody titres after primary and booster vaccination of infants and young children with a virosomal hepatitis A vaccine (Epaxal) /V. Usonis et al. //Vaccine. - 2003. - V. 21. - P. 4588-4592.
6. ATP-containing imrnunoliposomes specific for cardiac myosin /W. Liang, T. Levchenko, B.A. Khaw et al. //Curr. Drug Deliv. - 2004. - № 1. -P. 1-7.
7. Blagbrough, I.S. Animal models for target diseases in gene therapy - using DNA and siRNA delivery strategies /I.S. Blagbrough, C. Zara //Pharmace-ut. Research. - 2009. - V. 26(1). - P. 1-18.
8. Cell transfection in vitro and in vivo with nontoxic TAT peptide-liposome-DNA complexes /V.P. Torchilin et al. //Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2003. -V. 100. - P. 1972-1977.
9. Corrias, F. New methods for lipid nanoparticles preparation /F. Corrias, F. Lai //Recent Pat Drug Deliv. Formul. - 2011. - V. 5(3). - P. 201-213.
10. Derycke, A.S. Liposomes for photodynamic therapy /A.S. Derycke, P.A. de Witte //Adv. Drug Deliv. Rev. - 2004. - V. 56. - P. 17-30.
14
T. 13 № 2 2014
Medicine
in Kuzbass
ОЛ&Эицина
в Кузбассе
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
11. Design of liposomal aerosols for improved delivery of rifampicin to alveolar macrophages /S.P. Vyas, M.E. Kannan, S. Jain et al. //Int. J. Pharmaceutics. - 2004. - V. 269, N 1. - P. 37-49.
12. Efficacy of liposomal budesonide in experimental asthma /K.S. Konduri et al. //J. Allergy Clin. Immun. - 2003. - V. 111. - P. 321-327.
13. Efficient delivery of DNA to dendritic cells mediated by influenza virosomes /M.G. Cusi et al. //Vaccine. - 2004. - V. 22. - P. 735-739.
14. Epidermal growth factor receptor (EGFR) - targeted imrnunoliposomes mediate specific and efficient drug delivery to EGFR- and EGFRvlll-overexpres-sing tumor cells /C. Mamot et al. //Cancer Res. - 2003. - V. 63. - P. 3154-3161.
15. Eshaghian, S. Multiple myeloma: improved outcomes with new therapeutic approaches /S. Eshaghian, J.R. Berenson //Current opinion in supportive and palliative care. - 2012. - V. 6(3). - P. 330-336.
16. Evaluation of systemic chemotherapy with magnetic liposomal doxorubicin and a dipole external electromagnet /H. Nobuto et al. //Int. J. Cancer. -
2004. - V. 109. - P. 627-635.
17. Factors governing the in vivo tissue uptake of transferrin-coupled polyethylene glycol liposomes in vivo /H. Hatakeyama, H. Akita, K. Maruyama et al. //Int. J. Pharm. - 2004. - V. 281. - P. 25-33.
18. Fang, J.Y. Nanoparticles as delivery carriers for anticancer prodrugs /J.Y. Fang, S.A. al-Suwayeh //Expert opinion on drug delivery. - 2012. - V. 9(6). -P. 657-669.
19. Freemantle, N. Systematic review and mixed treatment comparison of randomized evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease /N. Freemantle, P. Tharmanathan, R. Herbrecht //J. Antimicr. Chemother. - 2011. - V. 66(Suppl 1). - P. 125-135.
20. Gabizon, A. Emerging role of liposomal drug carrier systems in cancer chemotherapy /Gabizon A. //J. Uposome Res. - 2003. - V. 13. - P. 17-20.
21. Gluck, R. Influenza virosomes as an efficient system for adjuvanted vaccine delivery /R. Gluck, C. Moser, I.C. Metcalfe //Expert Opin. Biol. Ther. -2004. - № 4. - P. 1139-1145.
22. Jin, C.S. Liposomal nanostructures for photosensitizer delivery /C.S. Jin, G. Zheng //Lasers Surg. Med. - 2011. - V. 43(7). - P. 734-748.
23. Kapoor, M. Physicochemical characterization techniques for lipid based delivery systems for siRNA /M. Kapoor, D.J. Burgess, S.D. Patil //Int. J. Pharm. -2012. - V. 427(1). - P. 35-57.
24. Klibanov, A.L. Long-circulating sterically protected liposomes /A.L. Klibanov, V.P. Torchilin, S. Zalipsky //In V.P. Torchilin, V. Weissig, eds. Liposomes: Practical Approach. - Oxford, UK, Oxford University Press, 2003. - Р. 231-265.
25. Liposome transduction into cells enhanced by haptotactic peptides (Haptides) homologous to fibrinogen C-termini /R. Gorodetsky et al. //J. Control. Release. - 2004. - V. 95. - P. 477-488.
26. Lo, Y.L. Liposomes and disaccharides as carriers in spray-dried powder formulations of superoxide dismutase /Y.L. Lo, J.C. Tsai, J.H. Kuo //J. Control. Release. - 2004. - V. 94. - P. 259-272.
27. Maxfield, F.R. Endocytic recycling /F.R. Maxfield, T.E. McGraw //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2004. - N 5. - P. 121-132.
28. Moghimi, S.M. Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties /S.M. Moghimi, J. Szebeni //Prog. Lipid Res. - 2003. - V. 42. - P. 463-478.
29. Morales, J.O. Surfactants: their critical role in enhancing drug delivery to the lungs /J.O. Morales, J.I. Peters, R.O. Williams III //Therapeutic Delivery. -
2011. - N 5. - P. 623-641.
30. Moser, C. Virosomal adjuvanted antigen delivery systems /C. Moser, I.C. Metcalfe, J.F. Viret //Expert Rev. Vaccines. - 2003. - N 2. - P. 189-196.
31. Multifunctional Pharmaceutical Nanocarriers /Ed. V. Torchilin. - Springer Science + Business Media, LLC, 2008. - 473 p.
32. Nanocarrier possibilities for functional targeting of bioactive peptides and proteins: state-of-the-art / C.G. Moutinho, C.M. Matos, J.A. Teixeira et al. //J. Drug Target. - 2012. - V. 20(2). - P. 114-141.
33. Neutral and anionic liposome-encapsulated hemoglobin: effect of postinserted polyethylene glycol-distearoylphosphatidylethanolamine on distribution and circulation kinetics /V.D. Awasthi, D. Garcia, R. Klipper et al. //J. Pharm. Exp. Ther. - 2004. - V. 309. - P. 241-248.
34. Nichols, B. Caveosomes and endocytosis of lipid rafts /B. Nichols //J. Cell Sci. - 2003. - V. 116. - P. 4707-4714.
35. Peer, D. Loading mitomycin C inside long circulating hyaluronan targeted nano-liposomes increases its antitumor activity in three mice tumor models /D. Peer, R. Margalit //Int. J. Cancer. - 2004. - V. 108. - P. 780-789.
36. Recent advances in liposomal dry powder formulations: preparation and evaluation /A. Misra, K. Jinturkar, D. Patel et al. //Expert Opin. Drug. Deliv. -
2009. - V. 6(1). - P. 71-89.
37. Serum-stable and long-circulating, PEGylated, pH-sensitive liposomes /E. Roux, C. Passiran, S. Scheffold et al. //J. Control. Release. - 2004. - V. 94. -P. 447-451.
38. Sofou, S. Antibody-targeted liposomes in cancer therapy and imaging /S. Sofou, G. Sgouros //Expert Opin. Drug. Deliv. - 2008. - V. 5(2). - P. 189-204.
39. Targeted drug delivery using immunoconjugates: principles and applications /M.V. Pasquetto, L. Vecchia, D. Covini et al. //J. Immunother. - 2011. -
V. 34(9). - P. 611-628.
40. Targeting of post-ischemic cerebral endothelium in rat by liposomes bearing polyethylene glycol-coupled transferring /N. Omori et al. //Neurol. Res. -
2003. - V. 25. - P. 275-279.
41. Taurin, S. Anticancer nanomedicine and tumor vascular permeability; Where is the missing link? /S. Taurin, H. Nehoff, K. Greish //J. Control Release. -
2012. - V. 164(3). - P. 265-275.
42. Torchilin, V.P. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers /V.P. Torchilin //Nature Reviews Drug Discovery. - 2005. - V. 4, N 2 -P. 145-160.
43. Torchilin, V.P. Surface modification of liposomes /V.P. Torchilin, V. Weissig //Liposomes: Practical Approach. - Oxford, UK, Oxford University Press,
2003. - Р. 193-229.
44. Toxicological profile of therapeutic nanodelivery systems /L.M. Bimbo, L. Peltonen, J. Hirvonen, H.A. Santos //Curr. Drug. Metab. - 2012. - V. 13(8). -
P. 1068-1086.
45. Transferrin-modified liposomes equipped with a pH-sensitive fusogenic peptide: an artificial viral-like delivery system /T. Kakudo et al. //Biochem. -
2004. - V. 43. - P. 5618-5628.
I
MedicLn<L=ss T. 13 № 2 2014
15
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
46. Tumor cell targeting of liposome-entrapped drugs with phospholipid-anchored folic acid-PEG conjugates /A. Gabizon, H. Shmeeda, A.T. Horowitz et al. //Adv. Drug Deliv. Rev. - 2004. - V. 56. - P. 1177-1192.
47. Tumor-targeted liposomes: doxorubicin - loaded long-circulating liposomes modified with anti-cancer antibody /A.N. Lukyanov, T.A. Elbayoumi, A.R. Cha-kilam et al. //J. Control. Release. - 2004. - V. 100. - P. 135-144.
48. Van Winden, E.C. Freezy-drying of liposomes: theory and practice /E.C. Van Winden //Meth. Enzym. - 2003. - V. 367. - P. 99-110.
49. VIP grafted sterically stabilized liposomes for targeted imaging of breast cancer: in vivo studies /S. Dagar, A. Krishnadas, I. Rubinstein et al. //J. Control. Release. - 2003. - V. 91. - P. 123-133.
a
Бердников Д.В.
Курский государственный медицинский университет,
г. Курск
ВЗАИМОСВЯЗЬ СТИЛЕН САМОРЕГУЛЯЦИИ ВОСПРИЯТИЯ ИНФОРМАЦИИ С АКТИВНОСТЬЮ ВЕГЕТАТИВНОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Исследованы взаимосвязи стилей саморегуляции восприятия информации с проявлениями активности центральной и вегетативной нервной системы. Установлено, что одинаковые стили в разных функциональных системах существенно различаются в выявленных зависимостях. Наиболее адаптивные стили сопровождаются повышением активации центральных регуляторных механизмов до среднего уровня. Неэффективные стили характеризуются снижением активности центральной регуляции и преобладанием парасимпатических влияний.
Ключевые слова: адаптация; стиль саморегуляции; функциональная система; обратная связь; восприятие; нервная система; ЭЭГ.
Berdnikov D.V.
Kursk State Medical University, Kursk
INTERCONNECTION OF SELF-REGULATION STYLES OF INFORMATION COMPREHENSION AND VEGETATIVE AND CENTRAL NERVOUS SYSTEM ACTIVITY
We have studied the interconnection of self-regulation styles of information comprehension and central and the vegetative nervous system activity manifestations. It was established that similar styles in different functional systems differ significantly in the dependencies revealed. The most adaptive styles are accompanied by activation increase of the central regulatory mechanisms to the medium level. Ineffective styles are characterized by central regulation activeness decrease and prevalence of parasympathetic impact.
Key words: adaptation; self-regulation style; functional system; feedback; comprehension; nervous system; EEG.
В настоящее время взаимоотношение организма с окружающим миром рассматривается как результат системной интегративной деятельности нервной системы, строящейся на механизмах регуляции информации с использованием обратной связи. При этом оценка информации происходит на стыке различных уровней индивидуальности. Изоморфный принцип их организации описан в теории функциональных систем с учетом понятия акцептора результатов действия, в котором заложено нейрофизиологическое обоснование основных механизмов их саморегуляции, которая не зависит от специфики деятельности, является интегративной динамической системой, обеспечивает адекватную изменчивость, плас-
Корреспонденцию адресовать:
БЕРДНИКОВ Дмитрий Валериевич, 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3, ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России. Тел.: +7-910-315-70-50.
E-mail: [email protected]
тичность жизнедеятельности, и организуется в индивидуальный стиль [1, 2]. Для саморегуляции также определены формально-динамические, биологически обусловленные характеристики и свойства, установлены их взаимоотношения с состоянием центральной и вегетативной нервной системой [3-5]. Кроме того, на основе точности воспроизведения эталонов при разных видах обратной связи были выделены стили саморегуляции, различающиеся своими адаптационными возможностями [6].
Нейрофизиологическим основанием для выделения подобных стилей послужила концепция нейронных сетей, согласно которой нервный импульс движется по облегчённым маршрутам, возникающим во время познавательных процессов при многократном возбуждении определённых зон нервной системы. Следовательно, в результате индивидуального опыта человека формируются предпочтительные маршруты движения нервного импульса, обуславливающие типичный устойчивый индивидуальный способ деятельности [7]. В связи с этим, стили саморегуляции дол-
16
T. 13 № 2 2014
Medicine
in Kuzbass
в Кузбассе
