CC BY
13
Липидные и плейотропные эффекты аторвастатина у больных высокого кардиоваскулярного риска
Р.С. Карпов, О.А. Кошельская*, А.С. Сушкова
НИИ кардиологии СО РАМН. Томск, Россия
Lipid and pleiotropic effects of atorvastatin in patients with high cardiovascular risk
R.S. Karpov, O.A. Koshelskaya*, A.S. Sushkova
Research Institute of Cardiology, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences. Tomsk, Russia
Цель. Изучить безопасность, гиполипидемическоую эффективность и противовоспалительные эффекты 3-месячной терапии генериком аторвастатина (Атомакс®) у пациентов высокого кардиоваскулярного риска с дислипидемией (ДЛП).
Материал и методы. Участвовали 36 пациентов с ДЛП: 17 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) без нарушений углеводного обмена (I группа) и 19 больных сахарным диабетом типа 2 (СД-2) (II группа), из которых у 52,6% документирована ИБС. В течение первого месяца препарат назначали в дозе 10 мг/ сут., при отсутствии достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) доза увеличивалась до 20 мг/сут.
Результаты. Снижения ХС ЛНП при приеме начальной дозы составило 33,8% в группе I и 38,8% в группе II; на фоне приема средней дозы 14,3 мг/сут. и 14,1 мг/сут. — 39,8% и 44,6%, соответственно; снижение уровня триглицеридов крови через 3 месяца — 23,3-30,3% у пациентов группы 1 и 20,6-24,1% — у пациентов группы II. Прирост концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) на 15,6% имел место лишь у пациентов группы I. Под влиянием лечения снижалось содержание в крови С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а, интерлейкина 1-Р, а у больных СД — еще и концентрации интерлейкина-6.
Заключение. Отмечены хорошая переносимость, выраженный гиполипидемический эффект генерика аторвастатина и его противовоспалительные свойства. Прирост ХС ЛВП на фоне терапии препаратом Атомакс® имеет место лишь у пациентов без СД-2.
Ключевые слова: аторвастатин, высокий кардиоваскулярный риск, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, дислипидемия, С-реактивный белок, провоспалительные цитокины.
Aim. To study the safety, lipid-lowering effectiveness, and anti-inflammatory activity of three-month therapy with generic atorvastatin (Atomax) in patients with high cardiovascular risk and dyslipidemia (DLP). Material and methods. The study included 36 DLP patients: Group I (n=17) with coronary heart disease (CHD) and normal carbohydrate metabolism, and Group II (n=19) with Type 2 diabetes mellitus (DM-2) and CHD in 52,6%. For one month, Atomax was administered in the dose of 10 mg/d; afterwards, the dose was increased up to 20 mg/d if target levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-CH) were not achieved. Results. The initial Atomax dose resulted in LDL-CH decrease by 33,8% in Group I and by 38,8% in Group II. For the mean dose of 14,1 mg/d, the respective percentages were 39,8% and 44,6%; three month later, they reached 23,3-30,3% and 20,6-24,1%, respectively. Increased concentration of high-density lipoprotein CH (HDL-CH) was observed in Group I only (+15,6%). Additionally, Atomax treatment was associated with decreased blood levels of C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, interleukin 1-beta, and interleukin-6 (the latter decreased in DM-2 patients only).
Conclusion. Atomax demonstrated good tolerability, lipid-lowering, and anti-inflammatory effects. Increased HDL-CH levels were observed in diabetes-free participants only.
Key words: Atorvastatin, high cardiovascular risk, coronary heart disease, diabetes mellitus, dyslipidemia, C-reactive protein, pro-inflammatory cytokines.
© Коллектив авторов, 2009 e-mail: [email protected] Тел.: 8 (3822)55-84-91, Факс: 8 (3822)55-50-57
[Карпов Р.С. — директор, Кошельская О.А. (* контактное лицо) — вед.н.сотр. отделения атеросклероза и хронической ИБС, Сушкова А.С. — н. сотр. того же отделения].
Известно, что доказательная база эффективности статинов у пациентов высокого кардиоваску-лярного риска в настоящее время обширна, и их применение у этой категории больных считается обязательным компонентом первичной и вторичной профилактики атеросклеротических осложнений безотносительно к исходному уровню холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Главным условием успеха терапии является достижение весьма низких целевых значений ХС ЛНП [1,2].
Аторвастатин — один их наиболее эффективных представителей синтетических ингибиторов 3 гид-рокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) III поколения, при применении которого в дозах 10-80 мг/сут. снижение ХС ЛНП достигает 30-50% [3-9]. Аторвастатин хорошо изучен в контролируемых, клинических исследованиях у разных категорий пациентов высокого кардиоваскулярного риска [6-8,10,11]. Положительное влияние аторвастатина на клинический прогноз этих пациентов связывают как с его липидными, так и нелипидными (плейотропными) эффектами, включая противовоспалительное действие [12-14].
Применение высококачественных генеричес-ких статинов позволяет в значительной мере решить проблему высокой стоимости лечения и повысить приверженность пациентов длительной терапии. Одним из таких генериков аторвастатина является препарат Атомакс®, производимый по всем требованиям международного стандарта качества GMP фармацевтической компанией ЗАО "Макиз-Фарма" (Россия), и показавший гиполипидемическую эквивалентность с оригинальным аторвастатином [15].
Целью настоящего исследования было изучение безопасности, гиполипидемической эффективности и ряда плейотропных эффектов 3-месячной терапии препаратом Атомакс® у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), обусловленных ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом типа 2 (СД-2).
Материал и методы
В исследование включены 36 пациентов высокого кардиоваскулярного риска: 17 больных ИБС со стабильной стенокардией не выше II функционального класса (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов с дислипидемией (ДЛП) (уровень ХС ЛНП > 3,5 ммоль/л) без нарушений углеводного обмена (группа I) и 19 пациентов с СД-2 и ДЛП, из которых у 10 больных (52,6%) была документирована ИБС со стабильной стенокардией I-II ФК (группа II). Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
Все пациенты находились на регулярной кардиоак-тивной терапии, уровень исходного артериального давления (АД) на фоне проводимой антигипертензивной терапии не превышал 140/90 мм рт.ст., подавляющее большинство больных прежде статины не принимали.
В исследовании не участвовали больные с уровнем общего холестерина (ОХС) крови > 9,0 ммоль/л, высокой гипертриглицеридемией (ГТГ) — триглицериды (ТГ) > 4,5 ммоль/л, СД типа 1, заболеваниями печени в активной фазе или при активности трансаминаз крови, более чем в 2 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), при уровне креатинфосфокиназы (КФК) крови более чем в 2 раза превышающем ВГН, при наличии беременности или в периоде лактации.
Целевым уровнем ХС ЛНП при назначении терапии у больных ИБС и ее сочетании с СД считали его снижение
< 2,5 ммоль/л, у больных СД без установленной ИБС —
< 3,0 ммоль/л. У всех пациентов начальная доза препарата Атомакс® в первый месяц лечения составила 10 мг/сут., затем при отсутствии достижения целевого уровня ХС ЛНП доза увеличивалась до 20 мг/сут.
Содержание ОХС и ТГ исследовали ферментативным методом с использованием наборов фирмы "Boehringer Mannheim" и "Biocon" (Германия). Содержание ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) определяли в супернатанте после полионионной преципитации ХС ЛНП и липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) реагентом фирмы "Boehringer Mannheim" и "Biocon". Содержание ХС ЛНП рассчитывали по формуле Friedwald W (1972) [16]. В качестве контрольного материала использовались сыворотки "Precinorm Е', "Precipath Е' той же фирмы.
Определение концентрации С-реактивного белка (СРБ) проводили методом прямого флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа на автоматизированном анализаторе TDX-FEX (USA, ABBOT). Концентрацию в крови провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (TNF-a), интерлейкина-ф (IE-1ß) и интерлей-кина-6 (IE-6) оценивали методом иммуноферментного
Таблица 1
Характеристика больных, включенных в исследование
Показатель
Гр I (n=17)
Гр II (n=19)
Пол (муж/жен) Возраст, лет
Длительность ИБС, годы Доля больных с перенесенным ИМ, % Длительность АГ, годы Длительность СД, годы ИМТ, кг/м2 САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. Доля пациентов с ожирением (ИМТ >30, кг/м2), % Доля пациентов с избыточным весом (ИМТ 25-29,9, кг/м2), % ОТ/ОБ НЬА1с, %
Доля больных с каротидным атеросклерозом, %
5/12 58,5±2,1
3,65±0,9 (0,5-12) 23,5
13,9±2,4 (3-33)
30,7±1,48 130,0±3,4 83,8±2,4
58,8 29,4
0,91±0,02 7,71±0,18
82,4
6/13 57,6±0,8 2,34±0,88 (0-12)
10,5
15,9±1,89 (6-35) 12,1±1,6 (1-27) 33,9± 1,1* 136,6±3,25 83,4±1,84
84,2 15,8
0,97±0,02* 9,45±0,32**
63,2
Примечание: * — р<0,05, **- р<0,001 достоверность различий между группами; ИМ — инфаркт миокарда; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; ОТ — окружность талии, ОБ — окружность бедер.
Таблица 2
Показатели липид-транспортной функции крови на фоне 1-месячной терапии препаратом Атомакс® (М±т)
Показатели Гр I Гр II
Исход (п=17) 1 мес. (п=17) Исход (п=18) 1 мес. (п=18)
ОХС, ммоль/л 6,85±0,28 5,04±0,12*** 6,46±0,24 4,68±0,22***
ТГ, ммоль/л 2,11±0,2 1,49±0,12** 2,64±0,18# 2,03±0,18**, #
ХС ЛНП, ммоль/л 4,41±0,25 2,96±0,13*** 4,07±0,22 2,51±0,18***
ХС ЛВП, ммоль/л 1,29±0,07 1,39±0,06 1,18±0,04 1,24±0,06
ИА 3,66±0,21 2,22±0,15*** 3,53±0,21 2,06±0,15**
Примечание: ** — р<0,01; *** — р<0,001 — достоверность различий в сравнении с исходом; # — р<0,05 — достоверность различий между группами.
анализа с помощью специализированных тест-систем фирмы "Протеиновый контур" (Санкт-Петербург). Содержание противовоспалительного цитокина интер-лейкина-10 (Ш-10) определяли, используя наборы фирмы "Вювоигее" (США). У больных СД исследовали содержание в крови гликозилированного гемоглобина А (НЬА1с), а также базальные и постпрандиальные концентрации в крови инсулина и С-пептида. В процессе лечения контролировали общие анализы крови, мочи, содержание трансаминаз и КФК.
Для статистического анализа фактического материала использовали пакет прикладных программ 81а11в11са 6.0. Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с применением критерия Шапиро-Вилка. Методы описательной статистики включали вычисление средних значений (М) и стандартных отклонений (SD) для нормального распределения; медиану (Ме) и 25-й/75-й процентили для распределения, отличного от нормального. Для изучения динамики показателей или сравнения выборок с правильным распределением использовали критерий Стьюдента, при неправильном распределении — критерий Вилкоксона для оценки динамики показателей и критерий Манна-Уитни для сравнения выборок.
Результаты
Переносимость препарата Атомакс® была в целом хорошей. В одном (2,78%) случае препарат был отменен у пациента гр. II из-за побочных реакций в виде диспепсических явлений, развившихся через 2 нед. от начала приема препарата. На третьем мес. из исследования выбыли 3 пациента (2 пациента из гр. I и 1 пациент из гр. II) в связи с некомпла-ентностью. В итоге, оценка эффективности терапии препаратом Атомакс® выполнена у 35 больных, завершивших месячный курс лечения, в т.ч. у 17
пациентов I гр. и у 18 — II гр.) и у 32 пациентов (в т.ч. у 15 пациентов I гр. и 17 — II гр.), завершивших 3-месячный курс лечения.
Целевой уровень ХС ЛНП при приеме начальной дозы препарата Атомакс® 10 мг/сут. через 1 мес. был достигнут у 23,5% больных гр. I и у 55,6% из гр. II. Дозы препарата Атомакс® были увеличены до 20 мг/ сут. у 58,8% больных I гр. и у 38,9% II гр. Средняя доза препарата Атомакс® после ее повышения у пациентов I и II гр. составила 14,3 мг/сут. и 14,1 мг/сут., соответственно. Через 3 мес. лечения после коррекции дозы доля больных, достигших целевых значений ХС ЛНП, в I и II гр. составила 60% и 70,6% соответственно.
Динамика показателей липид-транспортной функции крови в ходе терапии препаратом Атомакс® представлена в таблицах 2 и 3.
В обеих группах имело место значительное, не имеющее существенных различий по степени выраженности, снижение уровней ОХС, ХС ЛНП и индекса атерогенности (ИА). Средние значения ОХС на фоне приема препарата Атомакс® в дозе 10 мг/сут. понизились на 25,1% — у пациентов без нарушений углеводного обмена (гр. I) и на 27,8% у больных СД (гр. II); после увеличения дозы на 3 мес. лечения — на 31,7% и 32,2%, соответственно. Снижение уровня ХС ЛНП на фоне начальной дозы препарата Атомакс® у недиабетических пациентов составило 33,8%, у больных СД — 38,8%, после коррекции дозы — 39,8% и 44,6%, соответственно.
Важно отметить, что достоверный прирост содержания ХС ЛВП имел место лишь у больных без СД и только после коррекции дозы на 3 мес. лечения, когда произошло повышение концентрации ХС ЛВП у этих пациентов на 15,6%.
Таблица 3
Показатели липид-транспортной функции крови на фоне 3-месячной терапии препаратом Атомакс® (М±т)
Показатели Гр I Гр II
Исход (п=15) 3 мес. (п=15) Исход (п=17) 3 мес. (п=17)
ОХС, ммоль/л 6,83±0,29 4,75±0,17*** 6,47±0,25 4,49±0,21***
ТГ, ммоль/л 2,1±0,2 1,51±0,17** 2,62±0,19# 1,94±0,18**, #
ХС ЛНП, ммоль/л 4,39±0,27 2,48±0,12*** 4,1±0,23 2,37±0,19***
ХС ЛВП, ммоль/л 1,26±0,07 1,42±0,07* 1,17±0,05 1,23±0,05
ИА 3,76±0,22 1,95±0,16*** 3,56±0,22 1,97±0,17***
Примечание: * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 — достоверность различий в сравнении с исходом; # — р<0,05 — достоверность различий между группами.
Таблица 4
Динамика маркеров воспаления на фоне 3-месячной терапии препаратом Атомакс® (Ме ^25%^75%))
Показатели Гр I Гр II
Исход (n=15) 3 мес. (n=15) Исход (n=17) 3 мес. (n=17)
СРБ, мг/л 5,5 (0,5-7,3) 2,20 (0,2-3,1) 7,6 (5,4-10,2) 3,80(0,01-7,4)**
TNF-а, пкг/мл 32,51 (11,11-70,49) 21,89(2,26-29,55)* 30,4 (11,97-49,7) 20,5(4,62-36,7)**
^-1р, пкг/мл 32,67 (21,68-65,71) 13,4(0,21-28,3)** 46,23 (18,2-66,8) 22,8(13,1-38,0)*
^-6, пкг/мл 16,87 (10,62-35,78) 12,48 (8,8-16,81) 22,1(15,76-41,4) 12,66(7,1-16,01)***
^-10, пкг/мл 3,31 (3,21-4,16) 3,65(3,16-3,92) 3,5 (3,1-3,86) 3,63 (3,28-4,16)
Примечание: * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001 достоверность различий в сравнении с исходом.
Среднее снижение содержания ТГ крови при приеме начальной дозы препарата Атомакс® составило 23,3% и 20,6% в I и II гр., соответственно; при этом средние значения ТГ в сыворотке крови через 1 мес. лечения были существенно ниже, чем в группе больных СД, достигая нормального уровня у 70,6% пациентов I гр. Уменьшение концентрации ТГ у больных СД также было весьма значительным уже на 1 мес. терапии, составив 20,6%, а к 3 мес. — 24,1%, при этом нормализация уровня ТГ крови произошла у половины диабетических пациентов.
В таблице 4 отражена динамика уровня в крови изученных маркеров воспаления на фоне терапии препаратом Атомакс®.
Исходные концентрации СРБ, определенного высокочувствительным методом, в обеих группах превышали нормальный показатель, особенно это было выражено у больных СД: средние значения содержания СРБ у них составляли 7,60 мг/л. Через 3 мес. лечения уменьшение концентрации СРБ у больных СД составило 50,2%, тогда как у пациентов без СД медианные значения уровня СРБ проявляли выраженную тенденцию к снижению (р=0,05).
В обеих группах больных достоверно и в равной степени снизились концентрации TNF-а: у пациентов без СД медианные значения этого показателя уменьшились на 32,1%, у больных СД — на 37,6%. Такая же динамика была характерна для другого провоспалительного фактора — ^-1р. Уменьшение более высокого исходного уровня провоспалительного ^-6 имело место у больных СД, тогда как у пациентов без СД отмечена лишь тенденция к снижению концентрации этого провоспалительного цитокина. Существенной динамики содержания одного из антивоспалительных цитокинов — ^-10 не наблюдалось ни в одной из групп пациентов.
В процессе лечения отсутствовали существенные изменения средних значений уровня НЬА1с, которые исходно составили 9,5±0,33 ммоль/л, через 3 мес. терапии — 9,8±0,33 ммоль/л. Отсутствовала существенная динамика базаль-ных и постпрандиальных значений концентраций инсулина до лечения: 12,4+1,9 мкЕд/мл
и 11,3 + 1,4 мкЕд/мл и через 3 мес. терапии: 11,3 + 1,4 мкЕд/мл и 44,7+7,2 мкЕд/мл, соответственно и С-пептида крови до лечения: 2,44+0,35 нг/мл и 4,93+0,9 нг/мл и после лечения: 2,34+0,25 нг/мл и 5,09+0,72 нг/мл, соответственно.
Обсуждение
Согласно результатам крупного российского эпидемиологического исследования ОСКАР-2006 (ЭпидемиОлогия и особенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической пРактике), уровень ХС ЛНП у среднестатистического пациента с ИБС, не принимающего статины, в реальной клинической практике составляет в среднем 4,46 ммоль/л [17]. Чтобы достичь рекомендованного в настоящее время целевого уровня ХС ЛНП [2], его необходимо понизить на 44-55%. Получить такое снижение реально либо при монотерапии наиболее мощными современными статинами (аторвастатин, розувастатин), либо с помощью комбинированной гиполипидемической терапии.
Высокая гиполипидемическая эффективность аторвастатина доказана во многих многоцентровых, международных исследованиях [3-11], что позволяет рекомендовать его широко использовать у больных ИБС и у пациентов без ИБС, имеющих высокий риск развития ССО и гиперлипидемию — при артериальной гипертонии (АГ) и СД-2. Продемонстрированы преимущества аторвастатина перед другими препаратами класса статинов во влиянии на сердечнососудистый прогноз [10] и прогрессирование атеросклероза [18]. Следует отметить хорошую переносимость аторвастатина даже при применении высоких доз (до 80 мг/сут.) [7,10, 11,18].
В настоящее время в мире проявилась тенденция к росту случаев назначения высококачественных генериков класса статинов, что существенно сокращает стоимость лечения, делает реальным использование в реальной клинической практике интенсивных режимов статиноте-рапии и способствует росту приверженности пациентов лечению. Одним из таких препаратов является генерический аторвастатин отечественного производства — Атомакс®, производимый
в соответствии с требованиями международного стандарта качества GMP [15,19].
Оценка клинической эффективности 3-месячного курса лечения аторвастатином проведена у 36 больных высокого кардиоваскуляр-ного риска на фоне ИБС и/или СД-2 с ДЛП (при уровне ХС ЛНП > 3,5 ммоль/л).
Поскольку положительное влияние статинов на сердечно-сосудистый прогноз объясняют замедлением процессов атеросклероза в коронарных артериях, что связано не только с реализацией их гиполипидемического действия, но и дополнительных сосудистых эффектов, включая противовоспалительный, представляется важным в ходе исследования оценить степень влияния препарата Атомакс® на содержание маркеров субклинического воспаления и ростовых факторов, тем более что диабетическая васкуло-патия a priory является состоянием хронического субклинического воспаления.
Была продемонстрирована хорошая переносимость препарата Атомакс®: в течение 3 мес. лечения препарат был отменен по причине развития побочных явлений лишь в одном случае (2,8%). Полученные данные подтверждают наличие у препарата Атомакс® в дозе 10-20 мг/сут. выраженного гиполипидемического эффекта, степень которого была приблизительно равной у больных СД и у пациентов без СД. Относительный процент снижения ХС ЛНП через 1 мес. приема препарата Атомакс® (в начальной дозе 10 мг/сут.) составил у больных ИБС без нарушений углеводного обмена и у пациентов с СД, включая больных с сочетанием ИБС и СД, 33,8% и 38,8%, соответственно; на 3 мес. лечения на фоне приема средней дозы 14,3 мг/сут. и 14,1 мг/сут. - 39,8% и 44,6%, соответственно, что сопоставимо с гиполипиде-мической эффективностью оригинального атор-вастатина. В сравнительных исследованиях ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis) [3], Karalis DG, et al. [4], NASDAC [5] оригинальный аторвастатин в дозе 10 мг/сут. снижал уровень ХС ЛНП на 35,7%-38%, в дозе 20 мг/сут. -на 42-46%. Согласуются также с полученными данными и результаты крупных рандомизированных исследований таких, как ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [6], TNT (Treating to New Targets) [7] и CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [8], где оригинальный аторвастатин применяли в дозе 10 мг/сут.: среднее снижение уровня ХС ЛНП составило 33,9%, 35% и 40%, соответственно.
В настоящем исследовании среднее снижение содержания в крови ТГ при применении начальной дозы препарата Атомакс® 10 мг/сут. достигло у пациентов без нарушений углеводного обмена -23,3%, у больных СД — 20,6%; при приеме препарата Атомакс® в средней дозе 14,3-14,1 мг/сут. —
30,3% и 24,1%, соответственно. Это согласуется с результатами крупных исследований оригинального аторавастатина: в уже упомянутых работах [3,4] степень уменьшения ТГ составила 18% и 22%, соответственно. В исследовании CARDS при назначении оригинального аторвастатина в дозе 10 мг/сут. у больных СД ТГ понизились на 21% в сравнении с плацебо [8].
Главным отличием эффективности терапии препаратом Атомакс® между больными СД и без него явилось то, что существенный прирост содержания ХС ЛВП имел место лишь у пациентов без СД и после коррекции дозы, составив 15,6%, тогда как у больных СД достоверного увеличения уровня ХС ЛВП не произошло. Полученные данные подтверждаются результатами крупных исследований аторвастатина в диабетической популяции: так в исследовании CARDS изменения содержания ХС ЛВП при лечении оригинальным аторвастати-ном составили лишь 1% [8].
Было показано также, что 3-месячная гиполи-пидемическая терапия препаратом Атомакс® сопровождается снижением уровня маркеров воспаления — СРБ, TNF-a и IL-1P, а у больных СД и содержания IL-6. Это объясняет наличие у препарата Атомакс® противовоспалительных свойств. Среди возможных механизмов противовоспалительного действия статинов в литературе обсуждается уменьшение содержания липидных иммунных комплексов к ХС ЛНП, растворимых межклеточных молекул адгезии-1, продукции и/или активности TNF-a и IL-1P [20,21], что может быть связано со снижением индукции их матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) [22,23]. Известно, что TNF-a угнетает киназную активность инсулиновых рецепторов и может индуцировать состояние инсулинорезис-тентности [24], а также оказывает супрессирующее влияние на эндотелиальную NOS [22], весьма вероятно, что снижение концентрации этого цитокина может сопровождаться повышением тканевой и сосудистой инсулиночувствительности и улучшением эндотелиальной функции.
Таким образом, полученные результаты демонстрируют хорошую переносимость, выраженный гиполипидемический эффект 3-месячного лечения препаратом Атомакс® (10-20 мг/ сут.) у больных с высоким кардиоваскулярным риском, ДЛП, сопоставимым с таковым у оригинального аторвастатина, а также его противовоспалительные свойства. В зависимости от дозы, на фоне приема препарата Атомакс® снижается уровень ТГ крови на 23,3-30,3% у больных без нарушений углеводного обмена и на 20,624,1% — у пациентов с СД. В отличие от больных СД у больных ИБС с ДЛП без нарушений углеводного обмена при лечении препаратом Атомакс® происходит существенное увеличение содержания ХС ЛВП на 15,6%.
Литература
1. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, III пересмотр. Приложение 3 к журналу "Кардиоваск тер профил" 2007; 6.
3. Kafonek S, Goldner D. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (10mg) with simvastatin at six weeks. ASSET Investigators. Am J Cardiol 2001; 87(5): 554-9.
4. Karalis DG, Ross AM, Vacari RM. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in patients with dys-lipidemia with and without coronary heart disease. Am J Cardiol 2002; 89(6): 667-71.
5. Jones PH, McKenney JM, Karalis DG. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia. Evide. Based Cardiovasc Med 2005; 9(2): 98-101.
6. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvas-tatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol cancentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a Multicentre controlled lipid-lowering trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
7. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al.; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with ator-vastatin in patients with stable coronary disease. N Engl Med 2005; 352(14): 1425-35.
8. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al., on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular diesease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicenter randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.
9. Insull W, Kafonek S, Goldner D. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (10mg) with simvastatin at six weeks. ASSET Investigators. Am J Cardiol 2001; 87(5): 554-9.
10. Cannon CP, Braunwald E, McCabe C, et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Trombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. New Engl J Med 2004; 350: 1495-504.
11. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes: The MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2001; 285: 1711-8.
12. Souza-Costa DC, Sandrim VC, Lopes LF, et al. Anti-inflammatory effects of atorvastatin: modulation by the T-786C polymorphism in the endothelial nitric oxide syntase gene. Atherosclerosis 2006; 197(1): 467-8.
13. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И. и др. Рандомизированное исследование "ФАРВАТЕР". Часть 1.
Влияние аторвастатина 10-20 мг/сут. На уровень липидов, С-реактивного белка и фибриногена у больных ишемичес-кой болезнью сердца и дислипидемией. Кардиология 2006; 9: 4-10.
14. Castro PF, Miranda R, Verdejo HE, et al. Pleiotropic effects of atorvastatin in heart failure: role in oxidative stress, inflammation, endothelial function, and exercise capacity. J Heart Lung Transplant 2008; 27(4): 435-41.
15. Малышев П.П., Каминная В.И., Рожкова Т.А. и др. Сравнительная гиполипидемическая эффективность препаратов аторвастатина Атомакс и Липримар у пациентов с гиперхолестеринемией. Эффект фармакотер кардиол ангиол 2007; 3: 2-6.
16. Friedwald WT, Levy RJ, Fredricson DS. Estimation of the low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 256: 2835-8.
17. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР. Кардиоваск тер профил 2006; 5: 58-63.
18. Nissen S, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of Intensive Compared with Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1071-80.
19. Малышев П.П., Рожкова Т.А., Каминная В.И., Кухарчук В.В. Эффективность и переносимость средних доз ато-макса (аторвастатина) у пациентов с дислипидемией. Фарматека 2008; 20: 1-4.
20. Аронов Д.М. Симвастатин. Москва "Триада-Х" 2002; 80 с.
21. Inoue I, Goto S, Mizotani K, et al. Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect: reduction of mRNA levels for interleukin-1 p, interleukin-6, cyclooxyge-nase-2, and p22phox by regulation of peroxisome proliferator-activated receptor a (PPAR a) in primary endothelial cells. Life Sci 2000; 67: 863-76.
22. Balduini W, Mazzoni E, Carloni S, et al. Prophylactic but not delayed administration of simvastatin protects against long-lasting cognitive and morphological consequences of neonatal hypoxic-ischemic brain injury, reduces interleukin-1 and tumor necrosis factor-mRNA induction, and does not affect endothelial nitric oxide synthase expression. Stroke 2003; 34: 2007-12.
23. Inoue I, Goto S, Mizotani K, et al. Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect: reduction of mRNA levels for interleukin-1 p, interleukin-6, cyclooxyge-nase-2, and p22phox by regulation of peroxisome proliferator-activated receptor a (PPAR a) in primary endothelial cells. Life Sci 2000; 67: 863-76.
24. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, et al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-a-and obesity-induced insulin resistance. Science 1996; 271: 665-8.
Поступила 11/03-2009
