CC BY
106
А. А. ЖУЙКО1, О. Г. КОМПАНИЕЦ2
ЛЕЙОМИОМА МАТКИ: ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, УМЕНЬШАЮЩИХ РАЗМЕР МИОМАТОЗНЫХ УЗЛОВ
1 Отделение гинекологии МУЗ ГБ № 2 «КМЛДО»,
Россия, 350012, г. Краснодар, ул. Красных партизан, 6/2;
2кафедра клинической фармакологии Кубанского государственного медицинского университета, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. E-mail: [email protected]
Проблема лечения лейомиомы матки имеет важное значение как в России, так и в других странах. Агонисты гонадотро-пин-рилизинг гормона, уменьшающие размер и нивелирующие симптомы лейомиомы, могут быть препаратами первой линии рекомендаций. В клинико-экономическом анализе показано, что трипторелин и гозерелин не различались по способности снижать размер миоматозных узлов, но по анализу минимизации затрат приоритетен гозерелин. Инъекционный бусерелин наиболее фармакоэкономически выгоден, интраназальная форма бусерелина имеет наименьшую клинико-экономическую выгоду. Сравнительный анализ схемы норэтистерон+гозерелин с мифепристоном показал почти двукратное преимущество мифепристона. Актуален дальнейший фармакоэкономический анализ инъекционного бусерелина и мифепристона.
Ключевые слова: миома матки, фармакоэкономический анализ, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, мифепристон.
А. А. ZHuYKO1, O. G. KOMPANIETS2 UTERiNE LEiOMYOMA: COST-EFFECTiVENESS OF MEDiCiNES REDUCED LEiOMYOMA SiZE
1Krasnodar municipal hospital № 2, department of gynecology,
Russia, 350012, Krasnodar city, Krasnych partisan str., 6/2;
2Kuban state medical university, department of clinical pharmacology,
Russia, 350063, Krasnodar city, Sedina st., 4. E-mail: [email protected]
Nowadays the problem of uterine leiomyoma has acquired special significance in Russia as well as in many other countries. Medicines with powerful potential to reduce leiomyoma size and stop the symptoms (like gonadotrophin-releasing gormone agonists) should be prescribed at the first stage. Triptorelin and goserelin were not different in decrease leiomyoma size but the cost minimization analysis showed that the regimen including goserelin is better than the one including triptorelin. Triptorelin and goserelin were more effective than nasal and injection buserelin but injection buserelin has a favourable pharmacoeconomic profile. We considered the average cost of treating women according to the proposed standart (norethisterone+goserelin) and with mifepristone (the sum varied in different parts of Krasnodar region). it occured that the second variant was twice times as cheap as the first one (the sum varied in different parts of Krasnodar region). So the cost-effectiveness analyses favours mifepristone and injection buserelin. Further studies are needed to determine its further comparative pharmacoeconomic analysis.
Key words: uterine leiomyoma, pharmacoeconomic analysis, gonadotrophin-releasing gormone agonists, mifepristone.
Лейомиома - наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль половой системы женщины. Пик заболеваемости и выраженности клинических проявлений приходится на период расцвета профессиональной деятельности женщин, когда ограничения трудоспособности особенно дорого обходятся обществу. В репродуктивном возрасте лейомиома матки и последствия ее оперативного лечения играют определенную роль в общем снижении фертильности популяции [10,17]. Осложнения, вызываемые этим заболеванием, и радикальные операции приводят не только к потере репродуктивной и менструальной функции, но и к выраженным вегетососудистым и психоэмоциональным нарушениям [3-5]. До настоящего времени ведущим методом лечения этого заболевания являлся радикальный хирургический. Однако в последнее время органосохраняющее лечение миомы матки становится одним из приоритетных направлений, ключевое значение в его выборе имеет размер миоматозных узлов, возможности медикаментозного уменьшения которых существенно расширились за последнее десятилетие;
эффективность ряда препаратов может обеспечить и предотвращение хирургического вмешательства [14, 15, 22, 23]. В комплексную консервативную терапию миомы матки входит гормональная терапия, и уже на этом этапе существует несколько вариантов лечения. В условиях повышающейся стоимости медикаментозного лечения больному и обществу важно знать, насколько оправданы расходы на лечение теми или иными препаратами [1, 6, 7, 9, 18, 19, 21]. Во всем мире результаты фармакоэкономических исследований широко вошли в практику изучения новых лекарственных средств, а результаты таких исследований являются обязательными для разработки протоколов лечения различных нозологий, федеральных программ, лекарственных формуляров. Согласно Федеральному руководству (формулярная система) выпуска 2009 г. и протоколу «Лейомиома матки», утвержденному заместителем министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации В. И. Стародубовым, шестимесячный курс лечения включает в себя норэ-тистерон и гозерелин; в арсенале врача имеется еще
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010 УДК 618.14-006.36-08
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010
ряд агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), имеющих прямое показание - миома матки [2, 13, 20, 24]. У врача и пациенток имеется выбор формы введения препарата (инъекционное с возможностью выбора кратности введения, интраназальное). Перечисленные препараты существенно различаются по стоимости. При проведении фармакотерапии врачу приходится решать проблему выбора препарата, не только основываясь на данных о его клинической эффективности, но и исходить из его реальной стоимости. Фармакоэко-номический анализ лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных улов, ранее не проводился. Кроме того, на отечественном фармацевтическом рынке появились препараты, широко использующиеся за рубежом с целью уменьшения размеров лейомиомы, в нашей стране более известные по другим показаниям. Целью нашего исследования стали выяснение фар-макоэкономической значимости нескольких лекарственных средств, уменьшающих размер лейомиомы, а также оценка степени осведомленности врачей региональных клиник о современных препаратах, применяемых для лечения миомы матки.
Методы исследования
Проведено открытое рандомизированное, по принципу «случай - контроль» исследование, включающее 262 пациентки в возрасте 28-47 лет, длительность наблюдения 6 месяцев. Диагноз лейомиомы верифицировали согласно общепринятым рекомендациям. В группе 1 (34 пациентки) рекомендован бусерелин 3,75 мг, в/м, однократно, каждые 4 недели. Группа 2 (38 пациенток) принимала бусерелин (бусерелина ацетат, раствор 0,2%) в интраназальной форме, разовая доза препарата при полном нажатии помпы - 150 мкг, суточная - 900 мкг. В группе 3 (36 пациенток) назначен гозерелин (золадекс, AstraZeneca UK Ltd, Великобритания), инъекционно, 3,6 мг, п/к, однократно, каждые 4 недели. В группе 4 (36 пациенток) рекомендован трип-торелин 3,75 (диферелин, Ipsen Pharma Biotech, Франция) внутримышечно, препарат вводился однократно, каждые 4 недели. Для каждой альтернативной схемы лечения рассчитывается соотношение «затраты -эффективность» по формуле: CER = DC + IC / Ef , где CER - соотношение «затраты - эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности); DC - прямые затраты; IC - непрямые затраты; Ef - эффективность лечения (в выбранных единицах). Более приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности. Вмешательство с наименьшим значением CER было оценено как на-
оценки эффективности препарата считалось уменьшение размера миоматозных узлов на 50%. В случае равной терапевтической эффективности сравнивали схемы лечения с помощью анализа «минимизация затрат» (CMA - cost - minimization analysis), расчет проводят по формуле: CMR = (DC1 + IC1) - (DC2 + IC2), где CMR -показатель разницы затрат; DC1 - прямые затраты при применении 1-го метода; iC1 - косвенные затраты при применении 1-го метода; DC2 и iC2 - соответственно прямые и косвенные затраты при использовании 2-го метода.
После анализа данных на основании усредненных розничных цен в аптеках г. Краснодара по состоянию на 20.10.2009 г., прейскурантов на оказываемые медицинские услуги ряда учреждений здравоохранения г. Краснодара рассчитывалась средняя стоимость затрат на терапию миомы матки. Дополнительно оценивались комплаентность, переносимость, количество пациенток с анемией, достигших целевого уровня показателей крови. Полученные результаты статистически обработаны с использованием пакета программы «Excel 2000» и пакета прикладных программ STATiSTiCA, версия 6,0 по общепринятым рекомендациям [12].
Результаты и обсуждение
Клинические группы пациентов не отличались достоверно по возрасту, результатам стандартных клиниколабораторных исследований, размерам миомы, частоты встречаемости и выраженности анемического синдрома.
Сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности агонистов ГнРГ показала, что в каждой группе пациенток достигнут положительный эффект, однако по количеству единиц измерения эффективности (lef=1%) группы оказались неравнозначны по ряду показателей (табл. 1). Кроме традиционного клинического показателя мы анализировали нормализацию картины крови через 2 месяца лечения в подгруппах пациенток с диагностированной анемией легкой степени тяжести (Гр1 - 8 пациенток, Гр2 - 10, Гр3 - 8, Гр4 - 7). По критерию регресса миоматозных узлов наиболее высокую эффективность показали гозерелин и трипторелин без достоверных различий между собой. В наименьшем числе случаев целевой регресс миомы вызвал интраназальный бусерелин, однако стоимость этого препарата существенно ниже других аГнРГ, что позволило предположить наличие у него определенной фармакоэкономической выгоды.
Проведен расчет коэффициента «затраты - эффективность» исходя из прямых затрат, понесенных пациентками на приобретение препаратов и инъекции (табл. 2). Стоимость обследований и консультаций
иболее предпочтительное [8, 11]. Основным критерием перед назначением препарата не учитывалась, т. к.
Таблица 1
Клинико-лабораторная эффективность агонистов ГнРГ
Показатели через 6 мес. лечения (%) 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
Пациенты с высокой комплаентностью 91,2 52,6 91,6 94,4
Регресс миоматозных узлов на 50% 67,6 39,5 77,7 80,5
Пациентки с анемией, достигшие целевого уровня показателей крови 62,5 20 50 57,1
Таблица 2
Расчет итоговой стоимости и коэффициент «затраты - эффективность»
применения агонистов ГнРГ
Показатели Бусерелин -депо лиоф. д/приг. сусп. в/м пролонг. действия 3,7 мг, фл. № 1 Бусерелина ацетата р-р 0,2% спрей наз. фл. 17,5 мл дозированный (2 мг в 1 мл) Золадекс капсула депо продленного действия 3,6 мг шприц-аппликатор № 1 Диферелин 3,75 мг Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия
Средняя розничная цена, руб. 6136,13 2837,94 7990,00 9200,00
Стоимость курса лечения 6 мес.*, руб. 36 816,38 14 189,7 47 940 55 200
Итоговая ** - стоимость курса лечения 6 мес., руб. 37 117,18 14 189,7 48 198 55 459
CER с учетом регресса миоматозных узлов 549 771 620 688
CER с учетом комплаентности 407 676 526 587
CER с учетом нивелирования анемического синдрома 593 709 963 971
Примечание: * - прямые затраты на приобретение препарата, ** - к стоимости каждого препарата была добавлена стоимость инъекционного введения, равная 43,74 руб. Эта стоимость инъекции является дополнительной издержкой назначения инъекции пациенткам, получающим инъекционные лекарственные формы.
в соответствии с инструкцией они не имеют отличных друг от друга противопоказаний, следовательно, требуют идентичного обследования, а выявленные за время наблюдения побочные эффекты не требовали дополнительного обследования и/или консультаций специалистов. У семи пациенток отмечались сухость и боль в носу при интраназальном применении, девять больных обратили внимание на повышение потоотделения, семь - лабильность настроения. Сравнительный анализ фармакоэкономической эффективности терапии показал, что в отношении регресса миоматозных узлов оптимален бусерелин в инъекционной форме. Гозере-лин и трипторелин показывают сходный коэффициент «затраты - эффективность», с некоторым преимуществом гозерелина. Интраназальное введение бусе-релина имеет наивысшее значение CER по регрессу размеров миомы, что коррелирует с низкой комплаен-тностью пациенток к лечению. Этот препарат применяется в дозе 900 мкг/сут., разовая доза при полном нажатии помпы составляет 150 мкг; суточную дозу вводят равными порциями по 1 дозе в каждый носовой ход 3 раза в день через равные промежутки времени (6-8 ч) утром, днем и вечером, что снижает приверженность пациентов к лечению, особенно при длительном курсе лечения. Пациентки не только нередко забывали об инсуфляции препарата, озвучен факт неоднократного сознательного отказа от инсуфляции из-за сложившихся бытовых и профессиональных ситуаций. Анализ помесячной комплаентности показал достаточно высокую ее сохранность на протяжении первых двух месяцев со снижением в последующие. Высокая эффективность в отношении нормализации показателей анемии в первые месяцы приема интраназального бусерелина, с нашей точки зрения, объясняется именно сохранностью в эти сроки комплаентности, а следовательно, дости-
жением терапевтической концентрации в кровотоке с адекватным снижением выраженности меноррагии. CER по этому показателю оказался самый низкий. Для регресса миоматозного узла должна быть сформирована более длительная гипоэстрогения, что в условиях низкой комплаентности в реальной клинической практике существенно снижает фармакоэкономическую эффективность интраназальной формы бусерелина, но не снижает достоинств этой формы в отношении миомзависимой меноррагии.
При анализе литературы мы обратили пристальное внимание на еще один препарат, вызывающий регресс миоматозных узлов, из группы антипрогестинов, информация о котором широко представлена в зарубежных и в последние годы отечественных источниках, -мифепристон [2, 12, 16, 20, 24 ]. Мифепристон более известен среди врачей-гинекологов в качестве средства для медицинского аборта. Британская ассоциация гинекологов рекомендует применение мифепристона в дозе 10 мг/сут. в течение 6 месяцев (эквивалентная курсовая доза - 1800 мг). Несмотря на низкую дозу, достигается уменьшение размеров миомы (от 42 до 52% в различных исследованиях) и собственно матки (на 47%), уменьшение выраженности симптомов миомы, улучшение качества жизни пациенток. Согласно российским рекомендациям, показанием к применению мифепристона (доза 50 мг/сут., курс 3 месяца, эквивалентная курсовая доза - 4500 мг) является лейомиома матки (размером до 12 нед. беременности). Мы провели сравнительную оценку прямых фармакоэкономи-ческих затрат на лечение миомы матки мифепристо-ном, показатель эффективности принят из зарубежных источников. Оценивалась средняя стоимость лечения миомы матки согласно протоколу (норэтистерон и гозерелин) и мифепристоном. Прямые затраты на
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 2 (116) 2010
лечение мифепристоном могут снизить финансовую нагрузку на пациентку более чем в 2 раза. Анкетирование врачей по этому вопросу показало знание этого лекарственного средства (100% врачей) как препарата, рекомендуемого для медикаментозного прерывания беременности. Только 25% опрошенных врачей осведомлены о дополнительном показании - лечении миомы, ни один из анкетируемых в личной практике не применял мифепристон в качестве средства, уменьшающего размер миоматозных узлов, что, вероятно, связано с недавним введением этого показания в аннотацию к мифепристону и отсутствием этого препарата в отечественных стандартах.
Таким образом, нами показано, что в реальной клинической практике по результатам сравнения показателя «затраты - эффективность» доминирующей альтернативой является бусерелин в инъекционной форме, показавший по всем анализируемым в данной работе критериям эффективности наиболее низкий результат CER. Интраназальная форма наиболее фармакоэкономически затратна по показателю регресса миоматозных узлов, что связано прежде всего с низкой комплаентностью. Сравнительный анализ отечественных и зарубежных протоколов лечения миомы, анализ информации о новых лекарственных средствах из группы агонистов ГнРГ и антипрогестинов свидетельствуют о возможности текущего пересмотра стандартов ведения пациенток с миомой матки редакции 2004 г. О появлении новых фармакоэкономических резервов ведения этого заболевания должны быть широко информированы клинические фармакологи, гинекологи, организаторы здравоохранения. Целесообразно проинформировать врачей-гинекологов о показании к применению мифепристона (миома матки с увеличением матки до 12 недель беременности), внедрить применение мифепристона в региональную практику консервативного лечения миомы матки в связи с его клинико-фармакоэкономической эффективностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бащинский С. E. Разработка клинических руководств с позиции доказательной медицины. - М.: Медиа Сфера, 2004. - 135 с.
2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-ги-некологов. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Практическая медицина, 2008. - 169 с.: ил.
3. Васькова Л. Б. Фармакоэкономическая оценка влияния заместительной гормональной терапии на качество жизни больных с климактерическим синдромом / Л. Б. Васькова, Т. Ю. Беркетова, Е. О. Стаценко // Ремедиум. - 2004. - № 10. - С. 52-55.
4. Вихляева Е. М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии при лейомио-ме матки // Вопросы онкологии. - 2001. - Т. 47. № 2. - С. 200-204.
5. Вихляева Е. М. Адъювантная терапия при миоме матки // Вестник РАМН. - 1997. - № 2. - С. 16-20.
6. Габитов С. З. Методика оценки «стоимость - эффективность» лекарственных средств в лечении больных гипертонической болезнью / С. З. Габитов, А. С. Ахмадуллина, Н. К. Туктамышов, Р. В. Юнусов // Казанский медицинский журнал. - 2009. -№ 3. - С. 324-330.
7. Решетников А. В. Здоровье как предмет изучения в социологии медицины: Учебное пособие / А. В. Решетников, О. А. Шаповалова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 64 с.
8. Воробьев П. А. Клинико-экономический анализ / П. А. Воробьев, М. В. Авксентьева, О. В. Борисенко, А. И. Вялков. - М.: Ньюдиамед, 2008. - 778 с.
9. Отемисов Э. З. Фармакоэкономический анализ с использованием моделирующих исследований побочных эффектов заместительной гормональной терапии климактерических расстройств у женщин на примере территориальных образований Ставропольского края / Э. З. Отемисов, С. А. Парфейников, А. Манар // Вестник Воронежского государственного университета. - 2006. -№ 2. - С. 336-337.
10. Пересада О. А. Репродуктивное здоровье женщин: Руководство для врачей. - М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - 680 с.
11. Решетников А. В. Применение клинико-экономического анализа в медицине (определение социально-экономической эффективности): Учебное по-
собие / А. В. Решетников, Н. Г. Шамшурина, В. М. Алексеева, Е. Е. Кобяцкая, Т. Н. Жилина; под ред. А. В. Решетникова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 179 с.
12. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. -3-е изд. - М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.
13. Реестр зарегистрированных ЛС и ТКФС // Обращение лекарственных средств. База данных [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.regmed.ru.
14. Brun J. L. Methods and efficacy of medical and surgical treatment of non functional menorrhagia / J. L. Brun, G. André, E. Descat, H. Creux, J. Vigier, D. Dallay // J. Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). - 2008. - Dec. № 37. - Suppl 8. - Р. 368-383.
15. Cheng M. H. Medical treatment for uterine myomas / M. H. Cheng, H. T. Chao, P. H. Wang // J. Taiwan Obstet Gynecol. -2008. - Mar. № 47 (1). - Р. 18-23.
16. Fiscella K. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial / K. Fiscella, S. H. Eisinger, S. Meldrum [et al] // Obstetrics and Gynecology. - 2006. - Dec. V. 108, № 6. - P. 81-87.
17. Hirst A. A multi-centre retrospective cohort study comparing the efficacy, safety and cost-effectiveness of hysterectomy and uterine artery embolisation for the treatment of symptomatic uterine fibroids. The hopeful study / A. Hirst, S. Dutton, O. Wu [et al.] // Health Technol Assess. - 2008, March. - V. 12. № 5. -P. 241-248.
18. Lafata J. E. Anticoagulation clinics and patient self-testing for patients on chronic warfarin therapy: a cost-effectiveness analysis / J. E. Lafata [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2000. -V. 9. № 51. - P. 13-19.
19. Levy-Piedbois C. Cost-effectiveness of second-line treatment with irinotecan or infusional 5-fluorouracil in metastatic colorectal cancer / C. Levy-Piedbois [et al.] // Annals of Oncology. - 2000. -V. 11. № 2. - P. 157-161.
20. Ouzounian S. Effects of antiprogestins on the uterus /
S. Ouzounian, P. Bouchard, N. Chabbert-Buffet // Women's Health. -2008. - May. V. 4. № 3. - P. 69-80.
21. Scott M. B. Understanding cost increases, cost/ quality issues, will further effectiveness in managing health costs // Employee Benefit Plan Review. - 2002. - V. 56. № 10. - P. 13.
22. Tikhomirov A. L. A differential approach to treatment of patients with uterine myoma / A. L. Tikhomirov, Ch. G. Oleynik // The questions of gynecology, obstetrics and perinatology. - 2008. - V. 7. № 3. -P. 3-9.
23. Zamurovic M. Myomectomy by vaginal route / M. Zamurovic, D. Stanojevic, P. Srbinovic, M. Cerovic, M. Stanojevic // Acta Chir lugosl. - 2006. - № 53 (1). - Р. 83-86.
24. The record of treating leiomyoma dated January, 14, 2005 [Electronic source. - http://www.rspor.ru.
Поступила 23.11.2009
