CC BY
164
о
g
)
УДК 615.35+616-022.7-085 DOI: 10.22141/2224-0551.12.8.2017.119251
Абатуров А.Е.1, Крючко Т.А.2, Леженко Г.А.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина 2ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина 3Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина
Лекарственные средства, основанные на молекулярных структурах антимикробных пептидов, и терапевтические возможности при лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта (часть 1)
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(8):925-938. doi: 10.22141/2224-0551.12.8.2017.119251
Резюме. Актуальной темой для современных исследований, направленных на поиск и разработку новых антимикробных лекарственных средств, является изучение основанных на молекулярных структурах эндолизинов, бактериоцинов, антимикробных пептидов, а также создание препаратов моноклональ-ных антител, направленных против бактериальных факторов вирулентности, пробиотиков и вакцин. Антимикробные пептиды, взаимодействуя с бактериями, приводят к деструкции бактериальной стенки за счет нарушения ее целостности, а именно — образования цилиндрических, тороидальных пор или путем разрыва внутренней мембраны бактериальной стенки. Большинство антимикробных пептидов человека представлено кателицидином и дефензинами. В настоящее время ведутся активные поиски по созданию дериватов или аналогов человеческих дефензинов, которые можно было бы использовать в качестве лекарственных средств для лечения инфекционных заболеваний респираторного тракта. Ключевые слова: антимикробные лекарственные средства; антимикробные пептиды; дефензины
Введение
Бактерии с мультилекарственной резистентностью (multidrug-resistant — MDR), экстенсивной лекарственной резистентностью (extensively drug-resistant — XDR) представляют реальную угрозу человечеству практически во всех странах мира [17, 28]. Ускорение прироста уровня распространенности антибиотикорезистентности клинически значимых бактериальных штаммов привело к интенсификации исследований, направленных на поиск и разработку новых антимикробных лекарственных средств, в том числе основанных на молекулярных структурах эндолизинов, бактериоцинов, анти-
микробных пептидов (АМП); созданию препаратов моноклональных антител, направленных против бактериальных факторов вирулентности, пробиотиков и вакцин [10]. Натуральные АМП впервые были открыты в 1939 году René J. Dubos [12], который экстрагировал из бактерии Bacillus brevi грамицидин, обладающий высокой бактерицидной активностью против широкого спектра грамполо-жительных бактерий. Однако понимание функционирования АМП как универсального оружия иммунной системы против патогенных микроорганизмов привнесли Hans G. Boman и соавторы в 70-х годах прошлого века [47]. Hans G. Boman задал про-
© «Здоровье ребенка», 2017 © «Child's Health», 2017
© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики,8 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
стой вопрос: при помощи каких механизмов защиты мы остаемся здоровыми, если подготовка к продукции специфических антител занимает недели, в то время как микроорганизмы делятся ежечасно? В 1972 году была идентифицирована индуцибельная продукция антимикробного пептида у дрозофилы, который в 1981 году был охарактеризован и получил название хекропина. Несмотря на то, что вначале продукцию АМП считали ответом, специфическим для насекомых, в последующем была показана глобальная роль АПМ в противоинфекционной защите практически всех существующих организмов [14]. Антимикробные пептиды представляют собой древнейший неспецифический механизм защиты организма от разнообразных инфекционных патогенов, в том числе бактерий, вирусов, грибов [37, 46]. С момента открытия первого антимикробного пептида до настоящего времени присутствие АМП обнаружено у всех организмов: гены АМП иден-Таблица 1. Препараты антимикробных пептид<
тифицированы в геномах как у прокариот, так и у млекопитающих [41]. Антимикробные пептиды обладают чрезвычайным структурным и функциональным разнообразием: они проявляют не только антибактерицидное, но и иммуномодулирующее действие, а также оказывают влияние на ангиоге-нез, репарацию тканей, развитие воспалительной реакции и др. [15, 42, 44, 46]. Установлено, что некоторые АМП благодаря быстрой реакции механизмов их синтеза на внедрение патогена и широкому спектру бактерицидности пептидов обладают более высоким уровнем противомикробной активности, чем обычные антибиотики [26]. На основании молекул АМП уже созданы и разрабатываются новые антибактериальные средства, которые вызывают гибель бактерии гораздо эффективнее, чем обычные антибиотики (табл. 1) [27, 30, 43, 56, 57]. Первое терапевтическое использование АМП было проведено в 2009 году [27].
и пептидомиметиков [7, 15, 25, 35, 39, 40, 52]
Иденти-
Амино- фикаторы
кислотная Клиническая Фаза ис- Комментарий клинических
Имя последо- Компания Описание группа и/или следова- испытаний и
ватель- показания ния дополнитель-
ность ная информация
1 2 3 4 5 6 7 8
CZEN (CKPV)2 Zengen Димерный октамер, Вульвова- ИЬ Заявка на
002 полученный из мела-ноцит-стимулирую-щего гормона гинальныи кандидоз, противовоспалительное средство патент США № 09/535066
HB1345 Decanoyl- Helix Синтетический липо- Акне, анти- Доклини- Очень Сайт Helix
KFKWPW BioMedix гексапептид биотик широкого спектра действия ческая маленький липопептид BioMedix (http://www. helixbiomedix. com/)
hLF1-11 GRRRRS-VQWCA AM-Pharma Катионный пептидный фрагмент, содержащий аминокислотные остатки 1-11 N-терминального региона лактоферри-цина человека Бактериемия и грибковые инфекции у иммуно-компрометированных реципиентов I/ II Оказывает скорее иммуномо-дулирую-щий, чем антибактериальный эффект NCT00509938
IMX942 KSRIVPA Inimex Синтетический Нозоко- !э Испытание Веб-сайт Inimex
IPVSLL катионный пептид, полученный из IDR1 и бактеницина миальная инфекция, лихорадочная нейтропения фазы !8 завершено в 2009 году Pharmaceuticals (http:// www.bionity. com/en/com-panies/19069/ inimex-pharma-ceuticals-inc. html)
OP 145 IGKEFKRIV- OctoPlus Синтетический Хроническая II (завер- IS-
ERIKRFL- Лейденский 24-мерный пептид, бактериаль- шено) RCTN84220089
RELVRPLR университет, Нидерланды полученный из LL-37 для связывания с LPS или липотейхое-вой кислотой ная инфекция среднего уха
Продолжение табл. 1
1 2 3 4 5 6 7 8
PAC-113 AKRHHG Pacgen Синтетический Оральный IIb Эффек- NCT00659971
YKRKFH Biopharma-ceuticals 12-мерный пептид, полученный из гиста-тина-3 и гистатина-5 кандидоз тивность составляет 34 %
PMX Структура PolyMedix Амиламидный Острые бакте- II NCT01211470
30063 не раскрыта олигомер миметик дефензина риальные инфекции кожи, вызванные Staphylococcus spp. Веб-сайт PolyMedix (http://bciq. biocentury.com/ companies/ polymedix_inc)
XOMA KLFR-(d- Xoma Дериват протеина, Импетиго I Ia Веб-сайт XOMA
629 naphtho- Ala)-QAK-(d- naphtho-Ala) (Berkley, CA, США) повышающего бактерицидную проницаемость (http://www. xoma.com/)
Арени- GFCWYV Adenium Инфекции, вы- Преклини- Веб-сайт Ad-
цин 3 CYRNGV Biotech званные MDR ческая enium Biotech
(Arenicin) RVCYRRCN Copenhagen грамполо- жительными бактериями Copenhagen (https://adeni- umbiotech.com/)
Брила- C40H50F- Cellceutix Дефензиномиметик Острые бак- II http://www.
цидин 6N14O6 Corporation териальные cellceutix.com/
(Brilaci- инфекции brilacidin-1
din, PMX кожи
30063)
Грелин GSSFLSPE Универси- Эндогенный пептид Воспаление II Пептидный JPRN-UMIN
210 HQRVQQ тет Миядза- дыхатель- гормон, по- 000002599,
(Ghrelin RKESKKPP ки, Япония. ных путей, давляющий JPRN-UMIN
210) AKLQPR Госпиталь Папуорт, Кембридж, Великобритания хроническая респираторная инфекция и муковисци-доз нейтро-фил-доминантное воспаление в дыхательных путях у пациентов с хронической респираторной инфекцией 000001598 и NCT00763477
Делми- RXXX Genzyme Полусинтетический Воспали- II (завер- Пептид, IS-
тид (Del- RXXXGY декапептид d ами- тельное шено) устойчивый RCTN84220089
mitide, (X = нор- нокислоты, получен- заболевание к протеазе, Веб-сайт Gen-
RDP58) лейцин) ный из HLA класса I кишечника d-амино- zyme (https://
211 B2702 кислотой с аналогичной эффективностью по отношению к асаколу. Попытки улучшить деятельность посредством формулирования www.sanofigen-zyme.com/)
Исега- RGGLCY- Ardea Синтетический Оральный III Нет ника- NCT00022373
нан (Is- CRGRF- Biosciences 17-мерный пептид, мукозиту ких пре-
eganan, CVCVGR полученный из про- пациентов, имуществ
IB 367) тегрина-1 проходящих лучевую терапию перед существующими методами лечения
Окончание табл. 1
1 2 3 4 5 6 7 8
Литик- Lytix Пептидомиметик Местное II NCT01223222,
сар Biopharma, лечение NCT01803035,
(Lytixar, Oslo инфекций(в NCT01158235
LTX 109) том числе и Веб-сайт Lytix
хронических Biopharma
ринитов), (http://www.
вызванных lytixbiopharma.
мультирези- com)
стентными
бактериаль-
ными штам-
мами
Неу- XOMA Менингокок- II/III Веб-сайт XOMA
прекс (Berkley, CA, цемия и бо- (http://www.
(Neu- США) лезнь Крона xoma.com/)
prex,
rBPI21)
Оми- ILRWPWW- Migenix/ Синтетический Антисептик III NCT00027248
ганан PWRRK BioWest катионный пептид, для про- и
(Omiga- therapeutics полученный из индо- филактики NCT00231153
nan, MX лицидина катетерных
226/ инфекций
MBI 226)
Оми- ILRWPWW- Cutanea Life Синтетический Угри и роза- II/III Показана NCT00608959
ганан PWRRK Sciences/ катионный пептид, цеа, противо- эффектив-
(Omi- Migenix полученный из индо- воспалитель- ность в
ganan, лицидина ное средство исследова-
CLS001) ниях II фазы
Пекси- GIGKFLK- MacroChem Синтетический Антибиотик III Нет ника- NCT00563433
ганан KAK- аналог магаинина-2, для местного ких пре- и
ацетат KFGKAF полученного из кожи применения, имуществ NCT00563394
(Pexiga- VKILKK африканской когти- инфекции перед суще-
nan, MSI стой лягушки диабетиче- ствующими
78) ской стопы, методами
ожоги и лечения
колонизация
MRSA носо-
вой полости
Плекта- GFGC1NG Novozymes Дефензин гриба Системные Доклини- Отличная Веб-сайт
зин 212 PWDEDD Pseudoplectania инфекции, ческая эффек- Novozymes
(Plecta- MQC2HNH nigrella вызванные тивность, (https://www.
sin 212) C3K- грамполо- продемон- novozymes.
SIKGYK жительными стриро- com/en)
GGYC1AKG бактериями ванная на
GFVC2K- животных
C3Y) моделях
Антимикробные пептиды
Большинство молекул АМП представляют собой относительно короткие, состоящие из 10—50 аминокислотных остатков, амфифильные пептиды с общим положительным зарядом от +2 до +11. В зависимости от особенностей вторичной структуры молекул АМП классифицируются: на а-спирали, в-листы, пептиды со случайной структурой спирали, цистеинстабилизированные а-в мотивы (рис. 1) [29, 32].
Большинство АМП представляют а-спирали, в-листы. Антимикробные пептиды с а-спиральной структурой у человека представлены: LL-37, не-
активным предшественником которого является кателицидин ^САР18), продуцируемый нейтро-филами и эпителиальными клетками [62], и лакто-феррицином, предшественником которого является гликопротеин лактоферрин, присутствующий в экскретах экзокринных желез [63]. Антимикробные пептиды с в-листовой структурой стабилизированы дисульфидными связями и при взаимодействии с мембраной не испытывают резкое конформационное изменение, как а-спиральные пептиды. Наиболее изученными пептидами данного класса АМП являются дефензины, продуцируемые как неактивные предшественники
нейтрофилами, макрофагами и эпителиальными клетками [58].
Общая база данных АМП представляет собой коллекцию 19 062 аминокислотных последовательностей, обладающих бактерицидной активностью против различных микроорганизмов. Электронные адреса баз данных АМП представлены в табл. 2 [33].
Антимикробные пептиды продуцируются при помощи рибосомной трансляции мРНК или нери-босомного пептидного синтеза. Рибосомно-син-тезируемые АМП продуцируются всеми видами организмов, включая бактерии, а нерибосомный синтез АМП преимущественно характерен для бактерий. По сравнению с пептидами нерибосом-
ного происхождения, многие из которых уже продолжительное время используются в клинической практике в качестве антибиотиков (например, полимиксины и грамицидин S), терапевтический потенциал рибосомно-синтезируемых АМП признан только в последнее время. У млекопитающих АМП в основном продуцируются нейтрофилами и эпителиальными клетками слизистых оболочек и кожи. В разных компартментах человеческого организма продуцируется своеобразный спектр АМП (рис. 2) [36].
Характеристика антимикробных пептидов ткани легкого человека представлена в табл. 3.
Гены некоторых АМП в геноме человека располагаются кластерами и коэкспрессируются, что
Таблица 2. Базы данных антимикробных пептидов [33]
База Количество аминокислотных последовательностей Характер АМП Сайт
Общие базы АМП
APD (Antimicrobial Peptide Database) 2619 Зрелые, натуральные (и несколько синтетических) АМП aps.unmc.edu/AP/
CAMP (Collection of Antimicrobial Peptides) 10247 Зрелые, натуральные АМП www.bicnirrh.res.in/ antimicrobial
LAMP (Database Linking Antimicrobial Peptides) 5547 Зрелые, натуральные и синтетические АМП biotechlab.fudan.edu.cn/ database/lamp
DAMPD (Dragon Antimicrobial Peptide Database) 1232 Предшественники, зрелые, натуральные АМП apps.sanbi.ac.za/dampd
DRAMP (Data Repository of Antimicrobial Peptides) 17349 Зрелые, натуральные и синтетические АМП dramp.cpu-bioinfor.org
Специализированные базы АМП
BACTIBASE 177 Бактериоцины bactibase.pfba-lab.org
DADP 2571 АМП бесхвостых split4.pmfst.hr/dadp/
MilkAMP 371 АМП молочных продуктов milkampdb.org/
Penbase 110 АМП креветки пенаидины penbase.immunaqua.com
PhytAMP 271 АМП растений phytamp.pfba-lab-tun.org/ main.php
Базы, организованные на основании таргетных микроорганизмов АМП
AVPdb 2683 Противовирусные пептиды crdd.osdd.net/servers/avpdb
HIPdb 981 Пептиды, ингибирующие вирус иммунодефицита человека crdd.osdd.net/servers/hipdb
YADAMP 2525 Антибактериальные пептиды www.yadamp.unisa.it
Базы, организованные на основании принадлежности к молекулярным семействам АМП
Cybase 427 Циклотиды www.cybase.org.au/
Defensins knowledgebase 363 Дефензины defensins.bii.a-star.edu.sg/
Peptaibols 317 Пептаиболы www.cryst.bbk.ac.uk/peptaibol
Thiobase ~ 100 Тиопептиды db-mml.sjtu.edu.cn/ THIOBASE/
Базы, организованные на основании особенностей продукции или свойств АМП
DBAASP ~ 8000 АПМ www.biomedicine.org.ge/ dbaasp/
Hemolytik ~ 5000 Гемолитические АПМ crdd.osdd.net/raghava/ hemolytik/
RAPD ~ 180 Рекомбинантные АПМ faculty.ist.unomaha.edu/ chen/rapd/index.php
приводит к накоплению разнообразных AMP на территории одного сайта. Большинство АМП продуцируются как неактивные молекулярные предшественники пептида, которые для своей активации требуют протеолитического расщепления. У многоклеточных организмов некоторые AMP конститутивно экс-прессируются в виде неактивных предшественников и сохраняются в гранулах, высвобождаясь исключительно в местах инфицирования; другие же AMP
продуцируются в ответ на стимуляцию цитокинами или сигналами, ассоциированными с образраспоз-нающими рецепторами [36].
Механизм действия антимикробных пептидов
Положительный заряд АМП обеспечивает более высокую вероятность их взаимодействия с отрицательно заряженными клеточными стенками бакте-
Таблица 3. Краткая характеристика антимикробных пептидов ткани легкого человека [31]
АМП Молекулярная масса (кДа) Продуценты Физиологическая концентрация легких Экспрессия Целевые микроорганизмы
Лизоцим 14,3 Нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эпителиальные клетки 20-70 мкмоль Конститутивная Грамположитель-ные, грамотрица-тельные бактерии и грибы
Лактоферрин 78,2 Нейтрофилы, эпителиальные клетки 1-10 мкмоль Конститутивная Грамположитель-ные, грамотрица-тельные бактерии, грибы и вирусы
Элафин 6 Альвеолярные макрофаги, нейтро-филы, клетки Кларка, пневмоциты II типа, клетки бронхиального эпителия 1,5-4,5 мкмоль Индуцибельная (IL-1P, TNF-a, LPS) Грамположитель-ные, грамотрица-тельные бактерии, грибы и вирусы
a-дефензины (HNP 1-3) ~ 3,4 Нейтрофилы ~ 1 мкмоль Конститутивная Грамположитель-ные, грамотрица-тельные бактерии, грибы и вирусы
Ингибитор секреторной лейкоцитарной пептидазы (secretory leukocyte peptidase inhibitor — SLPI) 11,7 Альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, клетки Кларка, бокаловидные клетки ~ 0,5 мкмоль Конститутивная, индуцибельная (HNP, IL-1P, TNF-a, LPS) Грамположитель-ные, грамотрица-тельные бактерии, грибы и вирусы
LL-37 4,5 Нейтрофилы, альвеолярные макрофаги, эпителиальные клетки бронхов и подслизи-стых желез 0,5-10 нмоль Конститутивная, индуцибельная (витамином D, IL-17A, TNF-a, IFN-y) Грамположитель-ные, грамотрица-тельные бактерии, грибы и вирусы
Сурфактантный протеин А (surfactant protein A — SP-A, мономер) 34 Пневмоциты II типа, клетки Кларка 1-5 нмоль Конститутивная, индуцибельная (глюкокортикои-дами, IL-1, IL-4, IFN-y, TNF-a) Грамотрицательные бактерии, грибы
Сурфактантный протеин D (surfactant protein D — SP-D мономер) 43 Эпителиальные клетки бронхов и подслизи-стых желез Грамотрицательные бактерии, грибы
Р-дефензины (HBD 1-3) 3,9-5,2 Эпителиальные клетки бронхов и подслизи-стых желез 0,2-2 нмоль HBD-1: конститутивная, активируемый IFN-y. HBD-2: индуцибельная (IL-1P, IL-17, TNF-a). HBD-3: индуцибельная (IL-1P, IL-6, IFN-y) Грамположитель-ные, грамотрицательные бактерии, грибы и вирусы
рий, чем с нейтральными клеточными мембранами клеток макроорганизма. Важно отметить, что АМП остаются бактерицидно активными по отношению к антибиотикорезистентным микробам [38, 64]. Антимикробные пептиды, взаимодействуя с бактериями, приводят к деструкции бактериальной стенки за счет трех основных способов нарушения целостности: образуя цилиндрические или тороидальные поры или разрывая внутреннюю мембрану бактериальной стенки («ковровая» модель) (рис. 3, табл. 4).
Необходимо отметить, что АМП взаимодействуют с бактериальными мембранами при относительно низких своих концентрациях, в то время как при высокой концентрации они могут взаимодействовать с эритроцитами, гликопротеины мембран которых содержат сиаловую кислоту, и вызывать гемолиз [59].
Антимикробные пептиды человека и их аналоги
Большинство антимикробных пептидов человека представлены двумя классами: кателицидином и дефензинами.
Протеин hCAP18 является единственным кате-лицидином человека, С-терминальный регион молекулы которого, состоящий из 37-аминокислот-ных остатков (LL-37), обладает противомикробной и иммунотропной активностью, модулируя экспрессию сотен генов в моноцитах, эпителиаль-
ных и других клетках. Пептид может индуцировать (табл. 5) и подавлять провоспалительные эффекты, ингибируя активацию MAPK- и Akt-ассоциированных сигнальных путей. Отщепленный регион LL-37 представляет собой линейный, катионный, амфипатический, a-спиральный пептид. Он связывается с отрицательно заряженными клеточными мембранами бактерий. После проникновения в мембрану LL-37 вызывает порообразование, которое приводит к гибели бактерии [13, 24, 48, 60].
Кателицидин и его дериваты
Пептид LL-37 нейтрализует патогенассоцииро-ванные молекулярные паттерны (например, липо-тейхоевые кислоты, пептидогликан), тем самым подавляя провоспалительный ответ [9]. Пептид LL-37 и его производные обладают достаточно выраженным терапевтическим потенциалом, как бактерицидным, так и репарационным. Пептид LL-37 индуцирует пролиферацию эпителиальных и стромальных клеток, способствуя заживлению ран [16]. Показано, что некоторые дериваты LL-37 обладают более выраженной антибактериальной активностью, чем непосредственно пептид LL-37 [19]. Так, Elisabeth M. Haisma и соавт. [18], модифицировав пептид LL-37, получили пептид a-спиральный амфипатический P10 (LAREYKKIVEKLKRWLRQVLRTLR), который обладает более выраженным антимикробным эффектом против грамотрицательных и
Таблица 4. Антимикробные пептиды и их механизмы действия [32]
АМП Аминокислотная последовательность Механизм действия
B2088 (RGRKVVRR)2KK Разрушение стенки бактерии согласно «ковровой» модели
LL-37 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRT ES Образование тороидальной поры
MSI пептид (MSI peptide) GIGKFLHSAKKFGKAFVGEIMNS Разрушение стенки бактерии согласно «ковровой» модели
PL-5 Ac-KWKSFLKTFKS-A-AKTVLHTALKAISS-amide
Аламетицин (Alamethicin) PAAAAQAVAGLAPVAAEQ Образование цилиндрической поры
Ауреин 1,2 (Aurein 1,2) GLFDIIKKIAESF Разрушение стенки бактерии согласно «ковровой» модели
Грамицидин А (Gramicidin A) VGALAVVVWLWLWLW Порообразование
Индолицидин (Indolicidin) ILPWKWPWWPWRR Порообразование
Каерин-1,1 (Caerin 1.1) GLLSVLGSVAKHVLPHVVPVIAEHL Порообразование
Катеслитин (Cateslytin) RSMRLSFRARGYGFR Порообразование
Магаинин H2 (Magainin H2) IIKKFLHSIWKFGKAFVGEIMNI Порообразование
Макулатин 1,1 (Maculatin 1.1) GLFVGVLAKVAAHVVPAIAEHF Порообразование
Мелиттин (Melittin) GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ Образование тороидальной поры
Пардаксин (Pardaxin 1) GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGEQE Образование цилиндрической поры
Протегрин 1 (Protegrin 1) RGGRLCYCRRRFCVCVGR Порообразование
Цитропин 1,1 (Citropin 1.1) GLFDVIKKVASVIGGL Разрушение стенки бактерии согласно «ковровой» модели
Рисунок 1. Варианты вторичной структуры молекул антимикробных пептидов [29]: 1 — в-складчатая структура (HNP-3; PDB 1DFN); 2 — /-спиральный класс (магаинин, PDB 2MAG); 3 — расширенный класс (индолицидин, Ю89); 4 — цистеинстабили-зированный а-в-мотив (протегрин-3, 1PFP)
Рисунок 2. Спектр АМП в разных компартментах человеческого организма [21]
Рисунок 3. Механизм действия антимикробных пептидов [32]
а - К' |''Н 1Ч-1Л
ьета:
ИЕРАЗ 1>ЕРА4
гая=л4
3 - ДсфиИЛ1НЫ
кк'^ырдЕ
ДС1'СН1РДС 1АПЕРКУСТСIУСКЗНЬИАРС
СУСН1РАС 1А0ЕННУОТС I \'ОСВЬИАРСС ЮТ СМ РАС ИИЗНЖУаТС I ГООТЬМАРСС тевПЦЛТТСИИТИЛТСНИ! I ЖУЗРТТССТР.ТО АТСУСКТСКСАТВЕЗ ЬЗСТСЕ ЕЖРЬУНЬССН
тснстг - ЕасуйГЕ1ВУСтст™з1гапгрса.
Г
□
зкаЗСК
ЦЕРВ I (жгътсл^швдштютеядаОсивАСи РГК! осгсикэ ПЕПЦ с мптськвамсирурскимпщ КЗТСОЬРСГКССККР
ОИНПДт-СртееСР.СЯ^бСЪРгаЕОХЕКСЕТР.ОККССГКЛКК ИЕРЕЯ ЕРЕ1ЛК Г ОВУЙТАЕСЕК-КСМОБтаКЖСМ!-ТУАССЦгКИСЕЗШШТКР
Рисунок 4. Аминокислотная последовательность молекул некоторых а- и в-дефензинов [61]
Рисунок 5. Дефензиновые гены и пептиды [20] Примечания: 5'UTR — сайт инициации транскрипции; 3'UTR — сайт терминации транскрипции; справа: трехмерные пространственные структуры а-дефензина RK-1 кролика (вверху), человеческого в-дефензина-1 (внизу)
грамположительных бактерий и грибов (Candida albicans и Aspergillus niger), чем LL-37. Авторами было продемонстрировано, что P10 может эффективно контролировать инфекции, ассоциированные с атопическим дерматитом.
Man Hou и соавт. [23] на экспериментальных животных продемонстрировали, что пептид LL-37 способствует саногенезу пневмонии, вызванной метициллинрезистентными бактериями Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA). В экспериментальной работе Brandon J.H. Banaschewski и соавт. [3] показали возможность использования кателицидиновых пептидов LL-37, CATH-1, CATH-2, CRAMP, обладающих антибактериальной активностью против MRSA и Pseudomonas aeruginosa, при лечении бактериальной пневмонии. Авторы решили вопрос доставки АПМ
в респираторный тракт: они разработали интратра-хеальный метод введения АМП в сочетании с сур-фактантом.
В настоящее время исследуется бактерицидная активность различных дериватов кателицидина и возможность их терапевтического использования (табл. 6) [24, 34, 49, 50].
Согласно результатам исследований Stephanie M. Barksdale [5], самым эффективным бактерицидным действием против MDR Acinetobacter baumanii и Klebsiella pneumoniae и минимальным токсическим влиянием обладает AM-CATH36 дериват кателици-дина американского аллигатора.
Дефензины и их дериваты
Дефензиновые пептиды образуют три семейства a-, ß- и 0-дефензинов.
Таблица 5. Спектр LL-37-зависимой продукции интерлейкинов [4]
Клетки-продуценты Секретируемые факторы
Эпителиальные клетки IL-6
Гингивальные фибробласты человека IL-6
Кератиноциты IL-1ß, IL-6
Макрофагальноподобные клетки TNF-a
Тучные клетки Гистамин, IL-2, IL-4, IL-6
Мезенхимальные стромальные стволовые клетки CCL5, IL-6, IL-10, IL-12, MMP-2, TNF-a, VEGF
Моноциты/макрофаги CCL3, IL-1ß, IL-10, IL-18
МН 3Т3 фибробластные клетки IL-1ß
Микроглии и астроциты CCL-2, IL-1ß, IL-6, IL-8
Таблица 6. Аминокислотная последовательность кателицидиновых пептидов [27]
Пептид Аминокислотная последовательность
LL-38 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTESS
LL-37 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
LL-36 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTE
LL-35 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRT
LL-34 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPR
LL-33 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVP
LL-32 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLV
LL-31 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNL
LL-30 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRN
LL-29 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLR
LL-28 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFL
LL-27 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDF
LL-26 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKD
LL-25 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIK
LL-24 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRI
LL-23 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQR
LL-22 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQ
LL-21 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIV
LL-20 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRI
Таблица 7. Ретроциклины человека [27, 30]
Ретроциклины Аминокислотная последовательность
RC1 GICRCICGRGICRCICGR
RC2 GICRCICGRRICRCI CGR
RC3 RICRCICGRRICRCI CGR
Впервые дефензины млекопитающих были описаны в 1956 году Robert C. Skarnes и Dennis W. Watson [53] как лейкины и James G. Hirsch [22] — как фагоцитины полиморфноядерных лейкоцитов кролика. В серии работ H.I. Zeya и John K. Spitznagel [65] показали, что данные протеины относятся к одному молекулярному семейству, которое они определили как семейство катионных антимикробных протеинов, и только в 1985 году Michael E. Selsted и соавт. [51] дали им современное название — дефензины.
Человеческие дефензины представляют собой семейство амфифильных, катионных, богатых ци-стеиновыми остатками пептидов с молекулярной массой 3—4 kDa, молекула которых состоит из 29— 47 аминокислотных остатков [2].
Молекулы дефензинов отличаются высоким содержанием положительно заряженных аргини-новых, лизиновых остатков, аминокислот с гидрофобными боковыми группами и обязательным наличием шести цистеиновых остатков, образующих три внутримолекулярных дисульфидных мостика, которые функционально стабилизируют молекулу от деградации протеазами. В настоящее время идентифицировано три типа дефензинов: а-дефензины, ß-дефензины и 0-дефензины. У человека обнаружены а-дефензины и ß-дефензины. Циклические 0-дефензины обнаружены только у макаки-резус (Macaca mulatta). Из-за короткой аминокислотной последовательности (18 аминокислотных остатков) 0-дефензины получили альтернативное название — мини-дефензины. Показано, что у человека экспрессируются мРНК 0-дефензинов, но так как человеческие гены (DEFT) 0-дефензинов содержат в сигнальном регионе гена стоп-кодон, который прерывает трансляцию, соответствующие пептиды в человеческом организме не синтезируются [1].
Молекулы различных классов дефензинов отличаются длиной аминокислотных последовательностей и аранжировкой дисульфидных связей. Аминокислотная последовательность молекул дефензинов характеризуется двумя формулами, характерными для а- и ß-дефензинов. Молекулы а-дефензинов характеризуются последовательностью xxCxCxxxxxCxxxxxxxGxCxx xxxxxxxCCxx, где х представляет разные аминокислотные остатки, а C — цистеиновые остатки, которые в данной аминокислотной последовательности связаны в позициях Cys'-Cys6, Cys2-Cys4, Cys3-Cys5; молекулы ß-дефензинов — CxxxxxxCxxxxCPxxxxxxxxCxxxxx^CCxx, у ко-
торой цистеиновые остатки связаны в позициях Cys'-Cys5, Cys2-Cys4, Cys3-Cys6 (рис. 4) [1].
Согласно данным рентгеновской кристаллографии, несмотря на разницу в аминокислотной последовательности, вторичная структура различных дефензинов удивительно похожа. Она представляет антипараллельный ß-складчатый лист, который стабилизирован тремя внутримолекулярными ди-сульфидными связями (рис. 5) [2].
В 1980 году a-дефензины впервые были выделены в отдельную структурно-функциональную группу, которая в настоящее время представлена нейтрофильными или миелоидными (human neutrophils peptides — HNP) a-дефензинами (HNP-1, HNP-2, HNP-3, HNP-4) и кишечными a-дефензинами клеток Панета (HD5, HD6). Нейтрофильные a-дефензины участвуют в антибактериальной защите, а a-дефензины, секре-тируемые клетками Панета, преимущественно управляют жизнедеятельностью микрофлоры кишечника [1].
В 1991 году Gill Diamond и соавт. [11] в ткани языка коровы идентифицировали первый представитель ß-дефензинов млекопитающих, который получил название трахеального антимикробного пептида TAP (tracheal antimicrobial peptide). В 1995 году Klaus W. Bensch и соавт. [6] из диализата гемофильтрата выделили первый человеческий ß-дефензин (HBD-1), молекула которого состояла из 36 аминокислотных остатков. В настоящее время субкласс ß-дефензинов объединяет более 40 пептидов, которые являются ключевыми компонентами системы неспецифической противоин-фекционной защиты слизистых оболочек респираторного, пищеварительного, урогенитального трактов и кожных покровов. Наиболее изучены 4 представителя ß-дефензинов — HBD-1, HBD-2, HBD-3, HBD-4. Пептидные представители субкласса ß-дефензинов отличаются по молекулярному строению и уровню положительного заряда. Так, пептид HBD-1 состоит из 36 аминокислотных остатков и характеризуется уровнем заряда +5, HBD-2 состоит из 41 аминокислотного остатка и поддерживает уровень заряда +7, HBD-3 содержит 45 аминокислотных остатков, поддерживает уровень заряда +11. Представляет интерес, что высокие уровни экспрессии мРНК HBD-3 регистрируются, как правило, в здоровых тканях макроорганизма [1].
Дефензины, как и LL-37, обладают выраженным иммуномодулирующим действием [66].
ß-дефензины
Новые АМП, полученные из C-терминального региона молекулы человеческого бета-1-дефензина (HBD-1), октапептид (RGKAKCCK) и АТСС НТВ-37 обладают более выраженной бактерицидной активностью и не токсичны по отношению к Caco-клеточной линии человека 2 даже при высоких концентрациях (до 60 мкг/мл) [54].
Q-дефензины
Синтетические 0-дефензины представлены ре-троциклинами 1, 2 и 3 (табл. 7) [8, 55].
Ретроциклины 1 и 2 обладают выраженной активностью против ВИЧ-1 [45].
В настоящее время еще не созданы дериваты или аналоги человеческих дефензинов, которые можно было бы использовать в качестве лекарственных средств при лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Abaturov AE, Gerasimenko ON, Vysochina IL, Zavgorodni-aia NIu. Defensins and defensin-dependent diseases. Odessa: VMV, 2011. 265p. (in Russian).
2. Budikhina AS, Pinegin BV. в'-Defensins: properties and functions. Russian Allergology Journal. 2008;3(15-21). (in Russian).
3. Banaschewski BJ, Veldhuizen EJ, Keating E, et al. Antimicrobial and biophysical properties of surfactant supplemented with an antimicrobial peptide for treatment of bacterial pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3075-83. doi: 10.1128/AAC.04937-14.
4. Bandurska K, Berdowska A, Barczynska-FelusiakR, Krupa P. Unique features of human cathelicidin LL-37. Biofactors. 2015 Sep-0ct;41(5):289-300. doi: 10.1002/biof.1225.
5. Barksdale SM, Hrifko EJ, van Hoek ML. Cathelicidin antimicrobial peptide from Alligator mississippiensis has antibacterial activity against multi-drug resistant Acinetobacter baumanii and Klebsiella pneumoniae. Dev Comp Immunol. 2017May;70:135-44. doi: 10.1016/j.dci.2017.01.011.
6. Bensch KW, Raida M, Magert HJ, Schulz-Knappe P, Forss-mann WG. hBD-1: a novel beta-defensin from human plasma. FEBS Lett. 1995Jul 17;368(2):331-5. PMID: 7628632.
7. Brinch KS, Sandberg A, Baudoux P, et al. Plectasin shows intracellular activity against Staphylococcus aureus in human THP-1 monocytes and in a mouse peritonitis model. Antimicrob Agents Chemother. 2009Nov; 53(11): 4801-8. doi: 10.1128/AAC.00685-09.
8. Conibear AC, Craik DJ. The chemistry and biology of theta defensins. Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Sep 26;53(40):10612-23. doi: 10.1002/anie.201402167.
9. Coorens M, Scheenstra MR, Veldhuizen EJA, et al. Interspecies cathelicidin comparison reveals divergence in antimicrobial activity, TLR modulation, chemokine induction and regulation of phagocytosis. Sci Rep. 2017;7:40874. doi: 10.1038/srep40874.
10. Czaplewski L, Bax R, Clokie M, et al. Alternatives to antibiot-ics-a pipeline portfolio review. Lancet Infect Dis. 2016 Feb;16(2):239-51. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00466-1.
11. Diamond G, Zasloff M, Eck H, Brasseur M, Maloy WL, Bevins CL. Tracheal antimicrobial peptide, a cysteine-rich peptide from mammalian tracheal mucosa: peptide isolation and cloning of a cDNA. Proc Natl Acad Sci US A. 1991 May 1;88(9):3952-6. PM-CID: PMC51571.
12. Dubos RJ. Studies on a bactericidal agent extractedfrom a soil bacillus: I.Preparation of the agent. Its activity in vitro. J Exp Med. 1939 Jun 30;70(1):1-10. PMCID: PMC2133784.
13. Fabisiak A, Murawska N, Fichna J. LL-37: Cathelicidin-related antimicrobial peptide with pleiotropic activity. Pharmacol Rep. 2016Aug;68(4):802-8. doi: 10.1016/j.pharep.2016.03.015.
14. Faye I, Lindberg BG. Towards a paradigm shift in innate immunity-seminal work by Hans G. Boman and co-workers. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016May 26;371(1695). pii: 20150303. doi: 10.1098/rstb.2015.0303.
15. Fjell CD, Hiss JA, Hancock RE, Schneider G. Designing antimicrobial peptides: form follows function.// C.D. Fjell, J.A Hiss.,
R.E. Hancock, G. Schneider// Nat Rev Drug Discov. 2011 Dec 16;11(1):37-51. doi: 10.1038/nrd3591.
16. GrönbergA, Mahlapuu M, Stähle M, Whately-Smith C, Roll-man O. Treatment with LL-37is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014 Sep-Oct;22(5):613-21. doi: 10.1111/wrr.12211.
17. Gupta R, Malik A, Rizvi M, Ahmed M, Singh A. Epidemiology of multidrug-resistant Gram-negative pathogens isolatedfrom ventilator-associated pneumonia in ICUpatients. J Glob Antimicrob Resist. 2017Jun;9:47-50. doi: 101016/j.jgar.201612.016.
18. Haisma EM, Göblyös A, Ravensbergen B, et al. Antimicrobial Peptide P60.4Ac-Containing Creams and Gel for Eradication of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus from Cultured Skin and Airway Epithelial Surfaces. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Jun 20;60(7):4063-72. doi: 10.1128/AAC.03001-15.
19. Haisma EM, de Breij A, Chan H, et al. LL-37-derived peptides eradicate multidrug-resistant Staphylococcus aureus from thermally wounded human skin equivalents. Antimicrob Agents Chemother. 2014Aug;58(8):4411-9. doi: 10.1128/AAC.02554-14.
20. Hazlett L, Wu M. Defensins in innate immunity. Cell Tissue Res. 2011 Jan;343(1):175-88. doi: 10.1007/s00441-010-1022-4.
21. Heimlich DR, Harrison A, Mason KM. Host Antimicrobial Peptides in Bacterial Homeostasis and Pathogenesis of Disease. Antibiotics (Basel). 2014 Dec 1;3(4):645-76. doi: 10.3390/antibiot-ics3040645.
22. Hirsch JG. Phagocytin: a bactericidal substance from polymorphonuclear leucocytes. J Exp Med. 1956 May 1;103(5):589-611. PMID: 13319580.
23. Hou M, Zhang N, Yang J, et al. Antimicrobial peptide LL-37 and IDR-1 ameliorate MRSA pneumonia in vivo. Cell Physiol Bio-chem. 2013;32(3):614-23. doi: 10.1159/000354465.
24. Iacob SA, Iacob DG. Antibacterial function of the human cat-helicidin-18 peptide (LL-37) between theory and practice. Protein Pept Lett. 2014;21(12):1247-56. PMID: 25101632.
25. Isaksson J, Brandsdal BO, Engqvist M, et al. A synthetic antimicrobial peptidomimetic (LTX109): stereochemical impact on membrane disruption. J Med Chem. 2011 Aug 25;54(16):5786-95. doi: 10.1021/jm200450h.
26. Jorge P, Lourengo A, Pereira MO. New trends in peptide-based anti-biofilm strategies: a review of recent achievements and bioinformatic approaches. Biofouling. 2012;28(10):1033-61. doi: 10.1080/08927014.2012.728210.
27. Kang HK, Kim C, Seo CH, Park Y. The therapeutic applications of antimicrobial peptides (AMPs): a patent review. J Microbiol. 2017Jan;55(1):1-12. doi: 10.1007/s12275-017-6452-1.
28. Karaiskos I, Giamarellou H. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jul 3; 15(10): 1351-70. doi: 10.1517/14656566.2014.914172.
29. Kindrachuk J, Napper S. Structure-activity relationships of multifunctional host defence peptides. Mini Rev Med Chem. 2010 Jun;10(7):596-614. doi: 10.2174/138955710791383983.
30. Kosikowska P, Lesner A. Antimicrobial peptides (AMPs) as drug candidates: a patent review (2003-2015). Expert Opin Ther Pat. 2016Jun;26(6):689-702. doi: 10.1080/13543776.2016.1176149.
31. Lecaille F, Lalmanach G, Andrault PM. Antimicrobial proteins and peptides in human lung diseases: A friend andfoe partnership with host proteases. Biochimie. 2016 Mar;122:151-68. doi: 10.1016/j. biochi.2015.08.014.
32. Li J, Koh JJ, Liu S, Lakshminarayanan R, Verma CS, Beuerman RW. Membrane Active Antimicrobial Peptides: Translating Mechanistic Insights to Design. Front Neurosci. 2017Feb 14;11:73. doi: 10.3389/fnins.2017.00073.
33. Liu S, Fan L, Sun J, Lao X, Zheng H. Computational resources and tools for antimicrobial peptides. J Pept Sci. 2017 Jan;23(1):4-12. doi: 10.1002/psc.2947.
34. Luo Y, McLean DT, Linden GJ, McAuley DF, McMullan R, Lundy FT. The Naturally Occurring Host Defense Peptide, LL-37, and Its Truncated Mimetics KE-18 and KR-12 Have Selected Bio-
cidal and Antibiofilm Activities Against Candida albicans, Staphylococcus aureus, and Escherichia coli In vitro. Front Microbiol. 2017 Mar31;8:544. doi: 10.3389/fmicb.2017.00544.
35. Mackin W.M. Neuprex XOMA Corp. Drugs. 1998 Oct;1(6):715-23. PMID: 18465627.
36. Mahlapuu M, Häkansson J, Ringstad L, Björn C. Antimicrobial Peptides: An Emerging Category of Therapeutic Agents. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6:194. doi: 10.3389/fcimb.2016.00194.
37. Malanovic N, Lohner K. Antimicrobial Peptides Targeting Gram-Positive Bacteria. Pharmaceuticals (Basel). 2016 Sep 20;9(3):59. doi: 10.3390/ph9030059.
38. Mangoni ML, McDermott AM, ZasloffM. Antimicrobial peptides and wound healing: biological and therapeutic considerations. Exp Dermatol. 2016Mar;25(3):167-73. doi: 10.1111/exd.12929.
39. Morici P, Fais R, Rizzato C, Tavanti A, Lupetti A. Inhibition of Candida albicans Biofilm Formation by the Synthetic Lactoferricin Derived Peptide hLF1-11. PLoS One. 2016Nov 30;11(11):e0167470. doi: 10.1371/journal.pone.0167470.
40. Morrisey I, Dallow J, Siegwart E, Smith A, Scott R, Korczak B. The activity of PMX-30063 against staphylococci and streptococci. In: 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID). 2012; London. P1458.
41. Mylonakis E, Podsiadlowski L, Muhammed M, Vilcins-kas A. Diversity, evolution and medical applications of insect antimicrobial peptides. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016 May 26;371(1695). pii: 20150290. doi: 10.1098/rstb.2015.0290.
42. Niyonsaba F, Nagaoka I, Ogawa H, Okumura K. Multifunctional antimicrobial proteins and peptides: natural activators of immune systems. Curr Pharm Des. 2009;15(21):2393-413. doi: 10.2174/138161209788682271.
43. Ong ZY, Wiradharma N, Yang YY. Strategies employed in the design and optimization of synthetic antimicrobial peptide amphiphiles with enhanced therapeutic potentials. Adv Drug Deliv Rev. 2014 Nov 30;78:28-45. doi: 10.1016/j.addr.2014.10.013.
44. Pasupuleti M, Schmidtchen A, Malmsten M. jAntimicrobial peptides: key components of the innate immune system. Crit Rev Biotech-nol. 2012 Jun;32(2):143-71. doi: 10.3109/07388551.2011.594423.
45. Penberthy WT, Chari S, Cole AL, Cole AM. Retrocyclins and their activity against HIV-1. Cell Mol Life Sci. 2011 Jul;68(13):2231-42. doi: 10.1007/s00018-011-0715-5.
46. Phoenix DA, Dennison SR, Harris F. Antibacterial Peptides. Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 2013. 231 p. doi: 10.1002/9783527652853.
47. Pütsep K, Faye I. Hans G Boman (1924-2008): pioneer in peptide-mediated innate immune defence. Scand J Immunol. 2009 Sep;70(3):317-9. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02293.x.
48. Ruan Y, Shen T, Wang Y, Hou M, Li J, Sun T. Antimicrobial peptide LL-37 attenuates LTA induced inflammatory effect in macrophages. Int Immunopharmacol. 2013 Mar;15(3):575-80. doi: 10.1016/j.intimp.2013.01.012.
49. Sahoo BR, Maruyama K, Edula JR, et al. Mechanistic and structural basis of bioengineered bovine Cathelicidin-5 with optimized therapeutic activity. Sci Rep. 2017;7:44781. doi: 10.1038/srep44781.
50. Sahoo B.R., Fujiwara T. Membrane Mediated Antimicrobial and Antitumor Activity of Cathelicidin 6: Structural Insights from Mo-
lecular Dynamics Simulation on Multi-Microsecond Scale. PLoS One. 2016 Jul 8;11(7):e0158702. doi: 101371/joumaLpone.0158702.
51. Selsted ME, Harwig SS, Ganz T, Schilling JW, Lehrer SI. Primary structures of three human neutrophil defensins. J Clin Invest. 1985 Oct;76(4):1436-9. doi: 10.1172/JCI112121.
52. Simonetti O, Silvestri C, Arzeni D, et al. In vitro activity of the protegrin IB-367 alone and in combination compared with conventional antifungal agents against dermatophytes.Mycoses. 2014 Apr;57(4):233-9.. doi: 10.1111/myc.12148.
53. Skarnes SC, Watson DW. Characterization of leukin: an antibacterial factor from leucocytes active against gram-positive pathogens. J Exp Med. 1956Dec 1;104(6):829-45. PMID: 13376807.
54. Stange E, Schroeder B, Wehkamp J. Antim icrobial peptides. US Patent, Application number 14/383,549, Publication number W02013132005A1. 2015.
55. Strzelecka P, Czaplinska D, Sadej S, Wardowska A, Pikula M, Lesner A. Simplified, serine-rich theta-defensin analogues as an-titumour peptides. Chem Biol Drug Des. 2017 Jul;90(1):52-63. doi: 10.1111/cbdd.12927.
56. Teng P, Huo D, Nimmagadda A, et al. Small Antimicrobial Agents Based on Acylated Seduced Amide Scaffold. J Med Chem. 2016Sep 8;59(17):7877-87. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00640.
57. Tonk M, Vilcinskas A. The Medical Potential of Antimicrobial Peptides from Insects. Curr Top Med Chem. 2017;17(5):554-75. doi: 10.2174/1568026616666160713123654.
58. Torres AM, Kuchel PW. The beta-defensin-fold family of polypeptides. Toxicon. 2004 Nov;44(6):581-8. doi: 10.1016/j.toxi-con.2004.07.011.
59. Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide. Cell Immunol. 2012 Nov;280(1):22-35. doi: 10.1016/j.cel-limm.2012.11.009.
60. Verjans ET, Zels S, Luyten W, Landuyt B, Schoofs L. Molecular mechanisms of LL-37-induced receptor activation: An overview. Peptides. 2016Nov;85:16-26. doi: 10.1016/j.peptides.2016.09.002.
61. Wiesner J, Vilcinskas A. Antimicrobial peptides: the ancient arm of the human immune system. Virulence. 2010 Sep-0ct;1(5):440-64. doi: 10.4161/viru.1.5.12983.
62. Xhindoli D, Pacor S, Benincasa M, Scocchi M, Gennaro S, Tossi A. The human cathelicidin LL-37--A pore-forming antibacterial peptide and host-cell modulator. Biochim Biophys Acta. 2016 Mar;1858(3):546-66. doi: 10.1016/j.bbamem.2015.11.003.
63. Yin C, Wong JH, Ng TB. Secent studies on the antimicrobial peptides lactoferricin and lactoferrampin. Curr Mol Med. 2014;14(9):1139-54. PMID: 25324002.
64. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature. 2002 Jan 24;415(6870):389-95. doi: 10.1038/415389a.
65. Zeya HI, Spitznagel JK. Characterization of cationicprotein-bearing granules of polymorphonuclear leukocytes. Lab Invest. 1971 Mar;24(3):229-36. PMID: 4251552.
66. Zhao L, Lu W. Defensins in innate immunity. Curr Opin Hema-tol. 2014 Jan;21(1):37-42. doi: 10.1097/M0H.0000000000000005.
Получено 01.11.2017 ■
Абатуров O.G.1, Крючко Т.О.2, Леженко Г.О.3
1ДЗ «Днпропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. Днпро, Укра'на
2ВДНЗУ«Укранська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава, Укра'на
3Запорiзький державний медичний у^верситет, м. Запоржжя, Укра'на
Лкарсью засоби, основою яких с молекулярн структури антимкробних nenrnAiB, та терапевтичн можливост в лкуванн Ыфекцшних захворювань рестраторного тракту
(частина 1)
Резюме. Актуальною темою сучасних дослщжень, спрямо- кробних пептид1в, яы базуються на молекулярних структу-ваних на пошук i розробку нових антимшробних лшарських рах, а також створення препарат моноклональних антитт, засоб1в, е вивчення ендолiзинiв, бактерюцишв, антимь спрямованих проти баю^альних фактс^в вiрулентностi,
пробiотикiв та вакцин. Антимшробш пептиди, взаeмодiючи з бактершми, призводять до деструкцП бактерiальноï стш-ки за рахунок порушення ïï цiлiсностi, а саме — утворення цилiндричних, торощальних пор або шляхом розриву вну-трiшньоï мембрани бактерiальноï стiнки. Бiльшiсть анти-мiкробних пептвддв людини представленi кател1цидином i
дефензинами. На даний час ведуться активш пошуки щодо створення дериватiв або аналопв людських дефензинiв, яы можна було б використовувати як лшарсьы засоби при лшу-ваннi шфекцшних захворювань респiраторного тракту. Ключовi слова: антимшробш лiкарськi засоби; антимь кробш пептиди; дефензини
А.Е. Abaturov1, ТА. Kryuchko2, Lezhenko G.O.3
1SI "Dnipropetrovsk Medical academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2HSEIU "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava, Ukraine
3Zaporizhzhia State Medical University, Zaporizhzhia, Ukraine
The drugs based on molecular structures of antimicrobial peptides and their therapeutic potential in the treatment of infectious diseases of the respiratory tract (part 1)
Abstract. The actual trend of recent researches focused on finding and developing new antimicrobial drugs is a study of molecular structures of endolysins, bacteriocins, antimicrobial peptides, and also the creation of preparations with monoclonal antibodies targeted to bacterial virulence factors, probiotics and vaccines. The antimicrobial peptides interacting with bacteria lead to the destruction of the bacterial wall due to a violation of its integrity, namely the formation of cylindrical, toroidal
pores or by rupturing the internal membrane of the bacterial wall. The majority of human antimicrobial peptides are represented by cathelicidin and defensins. Currently, active scientific researches are under way to create derivatives or analogues of human defensins, which could be used as medicines in the treatment of infectious diseases of the respiratory tract. Keywords: antimicrobial drugs; antimicrobial peptides; defen-sins
