CC BY
0
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ El
Лекарственные средства как причина развития внутриутробных нефропатий
Басалай О.Н., Бушма М.И., Борисенок О.А.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Basalai O.N., Bushma M.I., Borisenok О.Д.
Grodno State Medical University, Belarus
Drugs as a cause of intrauterine nephropathies
Резюме. Проблема пренатальной фармакотерапии является одной из важнейших в защите материнства и детства. До 80% женщин принимают во время беременности хотя бы одно лекарственное средство. Значительная группа лекарств (категория D) приводит к различным аномалиям развития плода.. К лекарственным средствам, которые могутпривести к врожденным порокам развития мочевыделительной системы у будущего ребенка, относятся: антигипертензивные средства (ингибиторы! ангиотензинпревращающего фермента, блокаторырецепторов ангиотензина), антимикробные лекарственные средства и анальгетики. Патогенез нефропатий связан с нарушением гемодинамики в клубочках, токсическим влиянием на эпителий канальцев, воспалением; нефропатией, обусловленной выпадением кристаллов, и тромботической микроангиопатией. В связи с этим большое значение должно придаваться аргументированному подходу в терапии беременных. Ключевые слова: внутриутробные нефропатии, лекарственные средства.
Медицинские новости. — 2023. — №11. — С. 68-72. Summary. The problem of prenatal pharmacotherapy is one of the most important in the protection of motherhood and childhood. Up to 80% of women take at least one drug during pregnancy. A significant group of drugs (category D) leads to various abnormalities in fetal development. Drugs that can lead to congenital malformations of the urinary system in the unborn child include: antihypertensive drugs (angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers), antimicrobial drugs and analgesics. The pathogenesis of nephropathies is associated with impaired hemodynamics in the giomeruii, toxic effect on the tubular epithelium, inflammation; nephropathy due to crystal loss and thrombotic microangiopathy. In this regard, great importance should be attached to a reasoned approach in the treatment of pregnant women. Keywords: intrauterine nephropathies, drugs.
Meditsinskie novosti. - 2023. - N11. - P. 68-72.
В настоящее время прилагаются значительные усилия для защиты материнства и детства. Формирование здоровья будущего ребенка начинается с пренатального периода. Оно зависит от множества факторов: окружающая среда, физическое, психическое здоровье и питание матери (недостаточное или избыточное), вредные привычки, а также применение лекарственных средств до и во время беременности [13].
Воздействие всех перечисленных факторов в течение беременности может привести к морфологическим и функциональным изменениям в органах и системах эмбриона. Это проявляется нарушением процессов деления, дифференцировки и миграции клеток, остановки или торможении внутриутробного развития [7].
Тератоген не вредит матери, он вызывает аномалии развития плода. По данным ВОЗ, среди причин тератогенеза значительная роль отводится лекарственным средствам. Рост медикаментозной нагрузки на беременных женщин обусловлен повышением среднего возраста материнства, ухудшением здоровья населения в целом, увеличением частоты патологических состояний, обусловленных самой беременностью (артериальная гипертензия, нефропатии и др.) [21]. Результаты исследований показывают, что до 80% женщин принимают во время беременности хотя бы одно лекарственное средство [15]. Примерно треть врожденных
патологий у детей связана с приемом лекарственных средств матерью.
Применяемые при беременности лекарственные средства могут вызвать:
- эмбриотоксическое действие (отрицательное влияние вещества на зиготу и бластоцисту, находящихся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки, приводящее к рождению ребенка с множественными пороками развития);
- эмбриолетальное действие (повреждение не имплантированной бласто-цисты, приводящее к гибели эмбриона);
- тератогенное действие (структурно-функциональные и биохимические изменения, проявляющиеся аномалиями развития плода) (табл. 1);
- фетотоксическое действие (токсическое действие лекарственных средств на плод, проявляющееся, например, в закрытии естественных отверстий, гидроцефалии, ототоксичности).
Выделяют три критических периода эмбриогенеза, во время которых воздействие неблагоприятных факторов, в том числе прием лекарственных средств, наиболее опасен.
Первый критический период (первые 3 недели беременности) - действует закон «все или ничего». Применение лекарственных средств в этот период может приводить либо к гибели зародыша и прерыванию беременности, либо, благодаря высокой регенеративной способности, эмбрион может продолжать развиваться. Число но-
ворожденных с врожденными дефектами, приобретенными в этот период, минимально (2-3%). Это обусловлено тем, что они часто приводят к спонтанному аборту [6].
Второй (с 3-й по 16-й неделю беременности) - наиболее опасный период, так как происходит дифференцировка тканей эмбриона. Прием лекарственных средств с высоким тератогенным потенциалом приводит к формированию наибольшего количества врожденных пороков развития (структурные и метаболические нарушения).
Третий (18-я и 22-я недели беременности) - период окончательного формирования плаценты, когда применение лекарственных средств может приводить к повреждению органов и поведенческим расстройствам [20].
Предрасполагающими факторами к развитию тератогенного действия лекарственных средств являются особенности их фармакокинетики [22]. Важнейшие из них:
- гипоальбуминемия, сопровождающаяся повышением свободной фракции лекарственных средств в крови, что создает предпосылки к увеличению их концентрации в тканях плода;
- возрастание почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, что приводит к уменьшению периода полувыведения лекарственных средств и увеличению рН мочи (>7,0);
- изменение метаболизма лекарственных средств в зависимости от срока
Опыт клинического использования | фармацевтических препаратов
беременности (изменяется уровень стероидных гормонов (6-Ь-гидрокортизола), влияющих на активность ферментов печени);
- изменения в сердечно-сосудистой системе (расширяются артериолы, появляется дополнительный «плацентарный круг кровообращения», увеличивается объем циркулирующей крови, повышается ЧСС, увеличивается сердечный выброс), которые сопровождаются увеличением объема распределения лекарственных средств.
Кроме этого, степень и характер повреждающего влияния лекарственных средств на плод определяются не только гено- и фенотипическими особенностями организма беременной, но и физико-химическими характеристиками лекарственного средства, его дозой и
длительностью применения, степенью трансплацентарного прохождения [20].
Тератогенное действие лекарственных средств может быть замедленным или отсроченным. Также возможно наличие латентного периода, длящегося годы: от воздействия вещества на плод до обнаружения его тератогенного эффекта.
Внутриутробные нефропатии чаще вызывают: антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента, блокаторы рецепторов ан-гиотензина II), антимикробные средства и анальгетики.
Патогенез внутриутробных нефропатий
Повреждение почек плода возникает в результате прямого токсического
действия лекарственного средства и/ или его метаболитов. Оно может быть и вторичным - развиваться вследствие иммунологических процессов по типу гиперчувствительности замедленного типа [3].
Основными механизмами развития внутриутробных нефропатий являются нарушение гемодинамики в клубочках, токсическое влияние на эпителий канальцев, воспаление; нефропатия, обусловленная кристаллурией, и тромботическая микроангиопатия (табл. 2).
Нарушение гемодинамики в клубочках
Для нормального протекания процесса фильтрации мочи почки регулируют внутриклубочковое давление посредством изменений тонуса афферентных
Ц Лекарственные средства, оказывающие тератогенное действие (категория D)
1руппы лекарственных средств Лекарственные средства Тератогенные эффекты
Антибиотики Тетрациклин, доксициклин Гипоплазия и окрашивание зубной эмали в коричневый цвет, деформация конечностей, снижение массы тела, гидронефроз, гибель плода
Стрептомицин, канамицин Ототоксичность, нефротоксичность
Антидепрессанты Имипрамин, амитриптилин Нарушения органов дыхания, дефекты конечностей, задержка мочеотделения, неонатальный дистресс-синдром
Нортриптилин Задержка мочеотделения, неонатальный дистресс-синдром
Литий Врожденные заболевания сердца, зоб, гипотония, неонатальный цианоз
Анальгетики Кислота ацетилсалициловая Неонатальное кровотечение, легочная гипертензия
Индометацин Легочная гипертензия, нарушение сердечно-легочной адаптации, смерть плода
Колхицин Спонтанные аборты, трисомия 21
Антикоагулянты Варфарин Задержка развития, атрофия зрительного нерва, кровотечение
Противосудорож-ные Фенобарбитал Снижение слуха, угнетение ЦНС, синдром отмены, гипертензия
Фенитоин Аномалии конечностей и мозгового отдела черепа, врожденные заболевания сердца
Вальпроат натрия Расщепление позвоночника
Этосуксимид Монголоидная внешность, короткая шея, задержка развития, дермоидная фистула
Гипотензивные Гидрохлортиазид Холестаз, гипербилирубинемия, панкреатит
Резерпин Летаргия, депрессия, гипотермия, брадикардия
Противоопухолевые Азатиоприн Стеноз легких, полидактилия, лицевой дисморфогенез
5-фторурацил, меркаптопурин Дефект черепно-лицевого отдела
Метотрексат Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, задержка послеродового развития
Винкристин Маленький плод, неправильное положение плода
Антитиреоидные Метимазол Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы, кретинизм
Гипогликемические Хлорпропамид, толбутамид Микрофтальм, анофтальмия, катаракта, анэнцефалия, гипогликемия
Анксиолитики Хлордиазепоксид Полусознательное состояние или гипервозбудимость, синдром абстиненции
Диазепам Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей, расщепление твердого неба, верхней губы, нарушение нервного развития
Витамины Витамин А (свыше 10 000 МЕ/ сутки) Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных раковин
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов [
2 Механизмы внутриутробных нефропатий
Механизмы поражения почек Лекарственные средства
Нарушение гемодинамики в клубочках Нестероидные противовоспалительные средства Циклоспорин Такролимус Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II
Тромботическая микроангио-патия Циклоспорин Клопидогрель, тиклопидин Хинин
Гломерулонефрит Нестероидные противовоспалительные средства Литий Ампициллин, пенициллин Интерферон альфа Препараты золота Памидронат
Некроз эпителия канальцев Аминогликозиды Амфотерицин В Фоскарнет Пентамидин Адефовир, цидофовир, тенофовир Цисплатин Рентгеноконтрастные средства
Острый интерстициальный нефрит Нестероидные противовоспалительные средства Ацикловир Ампициллин, пенициллины Цефалоспорины Ципрофлоксацин Рифампицин Индинавир Петлевые диуретики, тиазиды Лансопразол, омепразол, пантопразол Аллопуринол Фенитоин Ранитидин
Хронический интерстициальный нефрит Парацетамол Нестероидные противовоспалительные средства Литий Циклоспорин Цисплатин
Кристаллическая нефропатия Ацикловир Фоскарнет Ганцикловир Ципрофлоксацин Индинавир Метотрексат Триамтерен
Рабдомиолиз Амитриптилин, флуоксетин Литий Дифенгидрамин, доксиламин Бензодиазепины Статины Кетамин, метадон, метамфетамин Галоперидол
и эфферентных артериол. С одной с другой - ангиотензин II вызывает вазо-
стороны, простагландины способствуют вазодилатации афферентных артериол и активации кровообращения в клубочках,
констрикцию эфферентных артериол.
Лекарственные средства, угнетающие синтез простагландинов (например,
нестероидные противовоспалительные средства) или подавляющие активность ан-гиотензина II (например, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), могут оказывать отрицательное влияние на способность почек к ауторегуляции клубоч-кового давления и приводить к снижению скорости клубочковой фильтрации. Тромботическая микроангиопатия При тромботической микроангио-патии поражение почек происходит вследствие формирования тромбов в микроциркуляторном русле из-за иммунной реакции и прямого токсического воздействия на эндотелий. Ее чаще всего вызывают клопидогрел, тиклопидин, циклоспорин и хинидин.
Токсическое влияние на эпителий канальцев
Эпителиоциты проксимальных извитых канальцев особенно чувствительны к воздействию лекарственных средств, поскольку именно они задействованы в процессах реабсорбции и концентрации мочи. Данные структуры контактируют с циркулирующими токсинами в высоких концентрациях.
Токсические эффекты лекарственных средств на эпителий канальцев обусловлены нарушением функции митохондрий, транспортных процессов через стенку канальцев, активацией окислительных стрессов и образованием свободных радикалов. Такой механизм характерен для аминогликозидов, амфотерицина В, антиретровирусных препаратов (адено-вир, цидифовир, тенофовир), цисплатина. Воспаление
Лекарственные средства, вызывающие воспалительные изменения в клубочках, эпителии канальцев почек и окружающей интерстициальной ткани, приводят к процессам фиброза и снижению функции почек. Интерсти-циальный нефрит может быть вызван антибиотиками (р-лактамы, хинолоны, сульфаниламиды), противовирусными лекарственными средствами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными средствами, антацидами. Кристаллическая нефропатия Некоторые лекарственные средства или их метаболиты образуют кристаллы, нерастворимые в моче. Данные образования выпадают в осадок, как правило, в просвете дистальных извитых канальцев, вызывая обтурацию их просвета и воспаление интерстиция. Формирование кристаллов возможно при лечении антибиотиками (ампициллин, ципрофлоксацин, сульфанила-
Опыт клинического использования I фармацевтических препаратов
миды), противовирусными средствами (ацикловир, фоскарнет, ганцикловир), метотрексатом и триамтереном. Вероятность выпадения кристаллов в осадок зависит от концентрации лекарственного средства в моче и ее pH.
Ниже более детально рассмотрены механизмы внутриутробных нефропатий, вызванных лекарственными средствами с высокой частотой их проявления.
Нефротоксическое действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II широко применяются в комплексной терапии различных сердечно-сосудистых заболеваний. Они не только оказывают протекторное действие (кардио-, васкуло-, нефропротек-торное), но и снижают частоту развития осложнений, улучшают качество жизни пациентов. Беременные, например, с артериальной гипертензией, не являются исключением. Известно, что данные лекарственные средства хорошо проникают через плаценту и могут оказать нежелательный эффект на плод.
Их применение не рекомендуется в I триместре беременности и противопоказано во II и III. Это обусловлено ингибирующим действием лекарственных средств на ренин-ангиотензин-альдосте-роновую систему, которая присутствует в тканях эмбриона уже с первых недель жизни. Все компоненты ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (включая ренин и его мРНК, ангиотензиноген и его мРНК, ангиотензинпревращающий фермент, оба подтипа рецепторов (тип 1 и 2) к ангиотензину I и II в сосудах почек) существуют в развивающейся почке. На ранних стадиях эмбриогенеза 2-й тип рецепторов к ангиотензину II преобладает над рецепторами 1-го типа, особенно в развивающейся мезенхиме. После рождения нефрон созревает, экспрессия рецепторов 1-го типа повышается, по мере снижения экспрессии рецепторов 2-го типа [19].
Прием иАПФ в I триместре приводит к нарушению оссификации костей черепа и незакрытию артериального протока. Эти эффекты некоторые авторы описывают как вторичные, развивающиеся в результате токсического воздействия на фетальную почку (приводят к анурии). Во II и III триместре данные препараты противопоказаны, так как они обусловливают развитие ренальной тубулярной дисплазии, фетально-не-онатальной почечной недостаточности,
внутриутробную задержку развития, а также пренатальную смерть [5].
Существует определенная взаимосвязь между полиморфизмом генов, кодирующих синтез белков ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы, и безопасностью иАПФ, а также блокаторов рецепторов ангиотензина II. Различные аллельные вариации в гене CYP2C9, участвующем в метаболизме этих лекарственных средств, могут приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что становится причиной изменения скорости метаболизма последних (замедление или ускорение). Например, блокаторы рецепторов ан-гиотензина II 1-го типа ирбесартан и лозартан метаболизируются ферментом CYP2C9. Этим можно объяснить тот факт, что риск развития тератогенеза будет выше у тех детей, чьи матери являются носителями низкой активности CYP2C9 в печени [18].
Нефротоксическое действие антимикробных лекарственных средств
По некоторым данным, частота применения антибиотиков у беременных и новорожденных за последние 10 лет повысилась в 8 раз [4]. Назначение антимикробных препаратов во время беременности связано с потенциальным риском неблагоприятного воздействия на плод (эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие). Предрасполагающими факторами являются изменения почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, объема циркулирующей крови и концентрации альбумина в крови матери.
Несмотря на все это, необходимость назначения антимикробных препаратов возникает даже в случае бессимптомного протекания заболевания у матери, но наличия такового у плода. Определен круг инфекций плода, при которых оправданно назначение антибиотиков (табл. 3) [14].
Как известно, лидером среди антибиотиков, применяемых при беременности и приводящих к возникновению различных пороков развития у плода, являются аминогликозиды и гликопепти-ды [2]. Однако, ряд ученых утверждают, что нефротоксическое действие данных препаратов на плод не столь значительно из-за: высокого индекса «почечного объема к объему тела» у новорожденных, незрелости проксимальных извитых канальцев и низкого уровня захвата антибиотика, незрелости почек в общем и меньшей чувствительности к лекарственным средствам.
Потенциальная возможность антибиотиков вызывать нефропатии у плода убывает в следующей последовательности: карбапенемы > цефалоспорины > пенициллины > монобактамы.
Наиболее частым механизмом развития нефротоксичности является прямое повреждающее действие на почки плода. Характерен некроз эпителиоцитов проксимальных извитых канальцев, со слабо выраженными клиническими симптомами на начальных этапах. В тяжелых случаях развивается острый тубулярный некроз. Данный механизм дозозависим.
Второй механизм нефротоксическо-го действия антимикробных лекарственных средств - иммуноопосредованный. Он дозонезависим и развивается остро. Гистологически характеризуется наличием инфильтратов, состоящих из мононуклеарных и плазматических клеток, иммуноглобулина Е. Клиника соответствует таковой при остром тубулоинтерстициальном нефрите или фокальном гломерулонефрите. Нефротоксичность карбапенемов Наибольший риск развития нефропа-тии у плода характерен для имипенема. Он гидролизуется в почках дегидропеп-тидазой I (фермент щеточной каемки проксимальных извитых канальцев) с образованием менее активных, но более токсичных метаболитов. Риск развития нефропатии выше при наличии дисфункции почек. Для профилактики нефропатий рекомендуют применять имипенем в комбинации с циластатином в соотношении 1:1. Последний ингибирует дегидропептидазу I [12].
Нефротоксичность цефалоспоринов Цефалоспорины достаточно часто применяются в неонатологии. Они являются хорошей альтернативой амино-гликозидам при тяжелых инфекционных заболеваниях (неонатальный сепсис, менингит). По риску развития нефроток-сичности они располагаются в следующем убывающем ряду: цефалоглицин > цефалоридин > цефаклор > цефазо-лин > цефалексин > цефтазидим. Их токсическое влияние связано с прямым повреждающим действием на почечную паренхиму. Характеризуется повышением уровня креатинина в крови [11]. Нефротоксичность пенициллинов Пенициллины широко применяются в неонатологии при гонококковых инфекциях и конгенитальном сифилисе. Для пенициллинов преимущественно характерен иммуноопосредованный механизм развития нефропатий. По-
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов [
ЦабЛИЦаЗ Состояния, при которых антибиотикотерапия направлена на лечение инфекционных заболеваний у плода
Инфекционные заболевания у плода Лекарственные средства
Инфекционные заболевания, вызванные стрептококками группы В Пенициллин
Сифилис Пенициллин
Листериоз Ампициллин
следний проявляется клиническими симптомами интерстициального нефрита (метициллининдуцированный острый интерстициальный нефрит): лихорадка, сыпь, артралгия, эозинофилия, эозино-филурия, протеинурия и гематурия.
Прямое нефротоксическое действие пенициллинов обусловлено подавлением митохондриального дыхания. Частота и тяжесть нефротоксичности усиливается при сопутствующей ишемии почек и эндотоксемии. С особой осторожностью следует применять у новорожденных с заболеваниями почек и сердца карбе-нициллин и тикарциллин, так как они экс-кретируются почками и накапливаются в моче в высокой концентрации [9].
Нефротоксичность монобактамов
В 5 международных исследованиях было продемонстрировано нефротокси-ческое действия азтреонама у новорожденных. Оно сопровождалось повышением уровня креатинина в плазме крови [16].
Нефротоксическое действие нестероидных противовоспалительных средств
Частота встречаемости анальгетической нефропатии напрямую связана с популярностью анальгетиков. По данным некоторых ученых, она колеблется во всем мире от 0,1 до 4% [8, 17]. Пациенты с данной патологией в Европе составляют 3,1% от всех больных, находящихся на лечении гемодиализом или перенесших трансплантацию почки.
Нестероидные противовоспалительные средства широко применяются с анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей целью. Одним из тяжелых побочных эффектов при длительном и/или бесконтрольном их применении является, наряду с поражением желудочно-кишечного тракта, повреждение почек. Наиболее остро стоит вопрос развития нефропатий при назначении лекарственных препаратов данной группы в неонатальном периоде.
В основе нефротоксического действия анальгетиков лежат два механизма. Первый связан с прямым повреждающим действием на почки как самих нестероидных противовоспалительных средств, так и их метаболитов (нарушение процессов окисления в эпите-
лиоцитах почечных канальцев). Второй обусловлен снижением образования в почках простагландина Е2 и простаци-клина из-за блокады циклооксигеназы 1. Это, в свою очередь, приводит к сужению почечных сосудов и развитию ишемии тубулоинтерстициальной ткани. Длительно существующий процесс ишемии и воспаления в тубулоинтерстициальной системе приводит к развитию фиброза, гиалиноза клубочков, кальцификации и некроза почечных сосочков и, как следствие, снижению скорости клубочковой фильтрации, задержке воды, натрия, калия, повышению уровня креатинина в крови и необратимому нарушению почечной функции. Интерстициальная ткань становится отечной и рыхлой. В сосудах сосочков и подслизистой оболочки мо-чевыводящих путей появляются признаки анальгетической микроангиопатии. Отмечается их гиалинизация [10]. На этом фоне происходит уменьшение почек в размерах. Оба механизма лежат в основе развития лекарственного тубулоинтерстициального нефрита (анальгетическая нефропатия) [1].
В настоящее время в качестве анальгетиков-антипиретиков в неонатологии ВОЗ рекомендует только два лекарственных средства - парацетамол и низкие дозы ибупрофена как наименее опасные.
Заключение
Изучение проблемы тератогенного воздействия лекарственных средств и их безопасности для будущего ребенка чрезвычайно важно в свете решения демографической проблемы, приоритетным направлением которой является забота о здоровье будущих матерей и новорожденных. До 80% женщин принимают во время беременности хотя бы одно лекарственное средство. Значительная группа лекарств (входящих в категорию D) приводит к различным аномалиям развития плода. К наиболее часто применяемым лекарственным средствам, которые могут привести к врожденным порокам развития мочевыделительной системы у будущего ребенка, относятся антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина),
антимикробные лекарственные средства и анальгетики. Патогенез нефропатий связан с нарушением гемодинамики в клубочках, токсическим влиянием на эпителий канальцев, воспалением; не-фропатией, обусловленной выпадением кристаллов, и тромботической микро-ангиопатией. В связи с этим большое значение должно придаваться профилактической работе, основанной на знаниях процессов эмбриогенеза, критических периодов внутриутробного развития, токсичности лекарственных средств и альтернативном выборе лечения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Балкаров, И.М. Клиника. Диагностика и лечение хронического тубулоинтерстициального нефрита / И.М. Балкаров [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. -
2000. - Т.9, №5. - С.81-85.
2. Басалай, О.Н. Токсические нефропатии: патогенез, лечение, профилактика / О.Н. Басалай, М.И. Бушма // Медицинские новости. - 2017. - №8. - С.7-10.
3. Клинико-лабораторные признаки и факторы риска нефротоксичности антиангиогенных противоопухолевых препаратов / К.С. Гречухина [и др.] // Терапевтический архив. - 2021. - Т.93, №6. - С.661-666.
4. Лукьянова, Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных / Е.М. Лукьянова // Педиатрическая фармакология. - 2003. - Т.1, №4. - С.33-41.
5. Решетько, О.В. Фармакологическая безопасность при беременности: принципы тератогенеза и тератогенность лекарственных средств / О.В. Решетько, К.А. Луцевич, Н.И. Клименченко // Педиатрическая фармакология. -2016. - Т.13, №2. - С.105-115.
6. Учение о критических периодах развития человека. Аномалии развития. // Общая и медицинская эмбриология / Р.К. Данилов, Т.Г. Боровая - СПб, 2003. - С.170-179.
7. Шер, С.А. Тератогенное воздействие лекарственных средств на организм будущего ребенка на этапе внутриутробного развития / С.А. Шер // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т.8, №6. - С.57-60.
8. Шилов, Е.М. Нефрология: Руководство / Е.М. Шилов. -М., 2007. - 450 с.
9. A populationbased study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark / P. Jepsen [et al.] // Br J Clin Pharmacol. - 2003. - Vol.55. - P.21621.
10. Blatt, A.E. Drug induced acute kidney injury / A.E. Blatt, S.E. Liebman // Hosp. Med. Clin. - 2013. - Vol.2. - P.525-541.
11. Czeizel, A.E. Use of cephalosporins during pregnancy and in the presence of congenital abnormalities: a populationbased, casecon trol study / A.E. Czeizel, M. Rockenbauer HT Sorensen // Am J Obstet Gynecol. -
2001. - Vol.184. - P.128-136.
12. Heikkila, A. Pharmacokinetics and transplacental passage of imipenem during pregnancy / A. Heikkila, O.V. Renkonen, R. Erkkola // Antimicrob Agents Chemother. - 1992. -Vol.36. - P.26525.
13. Holmes, L.B. Principles of teratology. In the postgraduated course book. Human teratogens. Environmental factors which cause birth defects / L.B. Holmes // Boston. - 2009. - P.1-17.
14. Koren, G. Fetal pharmacotherapy / G. Koren, G. Klinger A. Ohlsson // Drugs. - 2002. - Vol.62. - P.75773.
15. Matsui, D. Drugs and chemicals most commonly used by pregnant women. In the book: Medication safety in pregnancy and breast feeding / D. Matsui, D. Knoppert // Ed. G. Koren. - 2007. - P.75-84.
16. Niebyl, J.R. Antibiotics and Other Antiinfective Agents in Pregnancy and Lactation / J.R. Niebyl // Am J Perinatol. -2003. - Vol.20. - P.405-414.
17. Nonsteroidal anti-infl ammatory drug use among persons with chronic kidney disease in the United States / L. Plantinga // Ann. Fam. Med. - 2011. - Vol.9. - P.423-430.
18. Pharmacogenetics of druginduced birth defects: what is known so far? / B. Wilffert [et al.] // Pharmacogenomics. -2011. - Vol.12. - P.547-558.
19. Quan, A. Fetopathy associated with exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists / A. Quan // Early Human Development. - 2006 - Vol.82. - P.23-28.
20. Sadler, TW. Birth defects and prenatal diagnosis / TW. Sadler // Langman's medical emb^ology - 2006. - P.111-122.
21. Shaeffer, C. Drugs during Pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment / C. Shaeffer P. Peters, R.K. Miller - UK-USA, 2007. - Р.875.
22. Weiss, S.R. Prescription Medication Use in Pregnancy / S.R. Weiss // Medscape Pharmacotherapy - 2000. - Vol.2. - Р.18-26.
Поступила 16.05.2023 г.
