CC BY
4Лекции и обзоры
Лекарственные поражения печени: современный взгляд на проблему (часть 1)
И.Л. Кляритская. Е.В. Максимова, Е.И. Стилиди, Ю.А. Мошко, Е.И. Григоренко
Drug-induced liver damage: a modern view of the problem (part 1)
I.L. Kliaritskaia, E.V. Maksimova, E.I. Stilidi, Y.A. Moshko, E.I. Grigorenko
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатотоксичность, лекарственный препарат, причинно-следственные связи, шкала RUCAM
Резюме
Лекарственные поражения печени: современный взгляд на проблему (часть 1)
И.Л. Кляритская. Е.В. Максимова, Е.И. Стилиди, Ю.А. Мошко, Е.И. Григоренко
Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций, обусловленных применением фармакологических препаратов. Их высокая распространенность, широкий спектр клинических проявлений, отсутствие однозначных методов диагностики, нередко плохой прогноз делают ЛПП одной из самых сложных проблем в клинической практике. Основными причинами увеличения частоты встречаемости ЛПП в настоящее время являются широкий доступ населения к медицинской информации и массовое распространение самолечения, увеличение количества лекарств в безрецептурной продаже, агрессивная реклама в средствах массовой информации биологически активных добавок, бурное развитие фармацевтической промышленности. Вероятность развития ЛПП рассматривается с учетом взаимодействия нескольких факторов: гепатотоксического потенциала ЛС, генетической предрасположенности индивидуума, преморбидного фона и факторов внешней среды. На данный момент разработан ряд методов оценки причинно-следственной связи, специфичных для ЛПП: шкала RUCAM; шкала Maria & Victorino; шкала, предложенная на японской гастроэнтерологической неделе Digestive Disease Week (DDW-J, 2004), или TKK-шкала (по имени авторов Takikawa—Takamori—Kumagi); метод группы DILIN. Статья посвящена вопросам эпидемиологии ЛПП, современной классификации ЛПП, факторам риска, шкалам для оценки причинно-следственных связей приема ЛП и развития
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected]
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук [email protected], ORClD: https://orcid.org/0000-0001-8195-2457
Григоренко Елена Ивановна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, e-maiI: [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
ЛПП.
Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатотоксичность, лекарственный препарат, причинно-следственные связи, шкала RUCAM
Abstract
Drug-induced liver damage: a modern view of the problem (part 1)
I.L. Kliaritskaia, E.V. Maksimova, E.I. Stilidi, Y.A. Moshko, E.I. Grigorenko
Drug-induced liver injury accounts for about 10% of all adverse reactions caused by the use of pharmacological drugs. Their high prevalence, wide range of clinical manifestations, lack of unambiguous diagnostic methods, and often poor prognosis make DILI one of the most complex problems in clinical practice. The main reasons for the increasing incidence of DILI at present are the widespread access of the population to medical information and the widespread use of self-medication, an increase in the number of drugs sold over the counter, aggressive advertising of dietary supplements in the media, and the rapid development of the pharmaceutical industry. The likelihood of developing DILI is considered taking into account the interaction of several factors: the hepatotoxic potential of drugs, the genetic predisposition of the individual, the premorbid background, and environmental factors. At present, a number of methods for assessing the causal relationship specific to DILI have been developed: the RUCAM scale; the Maria & Victorino scale; the scale proposed at the Japanese gastroenterological week Digestive Disease Week (DDW-J, 2004), or TKK scale (named after the authors Takikawa—Takamori—Kumagi); the DILIN group method. The article is devoted to the issues of DILI epidemiology, modern classification of DILI, risk factors, scales for assessing the causal relationships between drug intake and the development of DILI. Key words: drug-induced liver injury, hepatotoxicity, drug, cause-and-effect relationships, RUCAM scale
Еще великие врачи древности Гиппократ и Га-лен призывали к осторожности при использовании лекарственных препаратов (ЛП), так как многие из них, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать нежелательные реакции, в некоторых случаях приводящие к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу.
Побочные реакции возникают при приеме любых фармакологических средств [1]. Частота их при амбулаторном лечении достигает 10-20%, а в госпитализации для лечения осложнений, вызванных приемом лекарственных средств, нуждаются 0,5-5% больных [2]. В экономически развитых странах ЛПП занимают существенное место в структуре заболеваемости и смертности населения. Ежегодно более 1 млн. человек страдает от побочных эффектов фармакотерапии и около 180 тыс. - умирают от них.
Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10% от всех побочных реакций, обусловленных применением фармакологических препаратов [3]. Их высокая распространенность, широкий спектр клинических проявлений, отсутствие однозначных методов диагностики, нередко плохой прогноз делают ЛПП одной из самых сложных проблем в клинической практике. Следует сразу отметить, что поражения печени могут вызываться не только ЛС, но и биологически активными добавками (БАД), а также средствами растительного происхождения. Для удобства все они объединены термином ЛПП.
Основными причинами увеличения частоты встречаемости ЛПП в настоящее время являются широкий доступ населения к медицинской информации и массовое распространение самолечения [4], увеличение количества лекарств в безрецептурной
продаже, агрессивная реклама в средствах массовой информации биологически активных добавок, бурное развитие фармацевтической промышленности (так, например, только в России ежегодно регистрируется около 1500 новых лекарственных препаратов), увеличение доли нелицензионных генериков на фармацевтическом рынке, позднее установление гепатотоксических эффектов у новых лекарств в разных возрастных и национальных группах населения, постарение населения, полипрагмазия, рост числа больных с вирусными и алкогольными поражениями печени, ухудшение экологической обстановки [5-7].
В Российской Федерации (РФ) острые ЛПП регистрируются у 2,7% госпитализированных больных. Как правило, они связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, цитостатических, гипотензивных и антиаритмических средств [8].
Анализ базы данных ВОЗ, регистрирующей побочные реакции лекарственных средств с 1968 г. (http://who-umc.org), позволил выявить существенный рост количества ЛПП, начиная с 1990-х годов [9]. Среди них наиболее частыми причинами летальных исходов у пациентов с ЛПП были прием парацетамола, лекарственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции, противоэпилеп-тических препаратов (вальпроевая кислота), анальгетиков, антибактериальных препаратов системного действия и противоопухолевых препаратов.
В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений, вызванная постоянным расширением фармацевтического рынка [10]. Так, в Японии за 30-летний период кон-
статирован 11-кратный рост лекарственной гепато-токсичности. В европейских странах и США острые гепатотоксические реакции на фармацевтические средства являются основной причиной трансплантации печени [11].
Глобальная база данных VigiBase о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2016 г. содержит 13 208 000 отчетов. Только в течение 2015-2016 гг. она увеличилась на 18% (1,984 млн/ новых случаев) [12].
Анализ базы данных ВОЗ, регистрирующей побочные реакции лекарственных средств с 1968 г. (http://who-umc.org), позволил выявить существенный рост количества ЛПП, начиная с 1990-х годов [13]. Среди них наиболее частыми причинами летальных исходов у пациентов с ЛПП были прием парацетамола, лекарственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции, противоэпилеп-тических препаратов (вальпроевая кислота), анальгетиков, антибактериальных препаратов системного действия и противоопухолевых препаратов.
Эти данные согласуются с результатами исследований, проведенных в странах Европы. Так, например, в Испании за последнее десятилетие наиболее частые причины зарегистрированных случаев ЛПП (n = 461) были связаны с приемом амоксициллина+клавулановая кислота, аторваста-тина и каптоприла.
В последнее время во всем мире отмечается рост ЛПП, вызванный приемом травяных и диетических добавок. Последние десятилетия продемонстрировали, что растительные лекарственные средства могут вызывать широкий спектр повреждений печени, затрагивая все клеточные структуры печени и желчевыводящих путей, и варьируются от легкого бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до острого гепатита, хронического гепатита, цирроза печени, острого и хронического холангита, макро- и микровезикулярного стеатоза и сосудистых поражений [14].
По данным V Navarro и соавт., количество случаев ЛПП вследствие приема БАД возросло на 20% за последние 10 лет. Особого внимания заслуживает существенный за последнее десятилетие рост, преимущественно в странах Азии, количества случаев ЛПП в результате приема средств для похудения и применяющихся в нетрадиционной медицине.
Среди повреждений печени, связанных с потреблением БАД, самая высокая распространенность наблюдается в азиатских странах, где широко распространено их использование (73% в Корее, 71% в Сингапуре и 40% в Китае) [15]. Чаще всего повреждения печени связаны с приемом следующих БАД: экстракт зеленого чая, витамин A, продукты Гербалайф, анаболические андрогенные стероиды, линолевая кислота, эфедра и гарциния камбоджа, используемые для снижения массы тела [16].
Эпидемиологические исследования ЛПП, ассоциированных с приемом БАД, все еще ограничены.
В 2005 году испанский реестр ЛПП показал, что БАД занимали 9-е место по частоте развития лекарственных поражений печени, на том же уровне, что и изониазид. По оценкам Американского Сообщества по вопросам лекарственного поражения печени (DILIN), на БАДЫ приходится 16% случаев ЛПП в целом, с увеличением доли от 7% в 20042005 гг. до 20% в 2013-2014 гг., что аналогично 16% частоте встречаемости гепатотоксичности, связанной с БАДами, и обнаруженной в перспективном исследовании из Исландии [17].
Так, проведенное в 2013 году в Исландии проспективное исследование показало, что на долю травяных и диетических добавок приходится 16% всех случаев ЛПП, в то время как этот показатель в Соединенных Штатах Америки (США) составил более 20%. Для обозначения широкого спектра поливитаминов, трав, пищевых добавок, препаратов для бодибилдинга и добавок для снижения веса Hillman L et al., 2015 г. был предложен термин «дополнительные и нетрадиционные лекарственные средства» (ДНЛС) [18].
Сложность ЛПП заключается в отсутствии методов легкой, объективной и специфической диагностики, а также этиопатогенетических методов лечения. Для облегчения диагностики ЛПП создано несколько регистров, содержащих информацию о документально подтвержденной гепатотоксично-сти лекарственных средств.
Одним из них является DILIN (Drug - Induced Liver Injury Network), созданный в 2003 году в Соединенных Штатах Америки (США). На основе регистров созданы веб - сайты LiverTox (http://www. livertox.nih.gov) и HepaTox (http://www.hepatox.org) [19], содержащих информацию о ЛПП, вызванных приемом почти 700 лекарственных препаратов. Эта информация дает возможность клиническим врачам перед назначением препарата оценить риски и пользу назначения потенциально гепатотокси-ческих препаратов. Риск развития ЛПП для определенного ЛС оценивается в зависимости от количества официальных сообщений о гепатотоксичности, наибольший риск характерен для препаратов категории А (более 50 сообщений), наименьший для категории Е, для которых отсутствуют сообщения о гепатотоксичности.
В зависимости от известного риска развития ЛПП, определенного на основании количества официальных сообщений о гепатотоксичности, группой экспертов DILIN (http://www.dilin.org) предложено разделить все ЛС на следующие категории:
• категория А — более 50 сообщений;
• категория В — 12-50 сообщений;
• категория C — 4-11 сообщений;
• категория D — 1-3 сообщения;
• категория Е — сообщения о гепатотоксичности отсутствуют [20].
Кроме того, выделяется категория Х, когда гепа-тотоксичность ЛС не может быть адекватно оценена (новое или редко используемое лекарство).
Табл. 1.
ЛС, наиболее часто вызывающие ЛПП (относящиеся к категориям А и В)
Категория А Категория В
более 50 сообщений 12-50 сообщений
аллопуринол
амиодарон
амоксициллин- ибупрофен
клавуланат инфликсимаб
анаболические интерферон а / пегинтерферон а
стероиды интерферон бета
аторвастатин изониазид
азатиоприн / кетоконазол азитромицин
6-меркаптопурин бусульфан метотрексат хлорзоксазон
метилдопа ципротерон
карбамазепин
миноциклин гепарин
хлорпромазин невирапин иматиниб
контрацептивы нимесулид иринотекан
дантролен нитрофурантоин левофлоксацин
диклофенак фенитоин офлоксацин
диданозин пропилтиоурацил оксациллин
дисульфирам пиразинамид фенобарбитал
эфавиренз рифампицин ставудин
эритромицин симвастатин тамоксифен
флоксуридин сульфометоксазол/ триметоприм тербинафин
флуклоксациллин сульфасалазин
флутамид сульфаниламиды
соли золота сулиндак
галотан телитромицин
гидралазин тиогуанин
тиклопидин
вальпроат
Некоторые авторы предлагают ввести в эту классификацию еще и категорию Т, в которую должны быть включены препараты, проявляющие свою ге-патотоксичность лишь при использовании в дозах, превышающих терапевтические.
В таблице 1 приведены ЛС, относящиеся к категориям А и В, которые наиболее часто назначаются практикующими врачами различных специальностей.
В 2014 году в Китае был также создан веб-сайт НераТох (http://www.hepatox.org), где представлено уже более 400 видов обычных лекарств, способных приводить к ЛПП [1, 10].
Факторы риска лекарственных поражений печени
Под действием одних и тех же доз одного и того же препарата ЛПП могут развиться у одного человека и не возникнуть у другого. Поэтому при назначении ЛП следует учитывать факторы, усиливающие риск лекарственного поражения печени. Так, ЛПП зависят от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. За последнее десятилетие выделены многие факторы риска (ФР) ЛПП.
Вероятность развития ЛПП рассматривается с учетом взаимодействия нескольких факторов: ге-патотоксического потенциала ЛС, генетической предрасположенности индивидуума, преморбидно-
го фона и факторов внешней среды [21].
В таблице 2 представлены основные факторы риска развития ЛПП.
Классификация лекарственных поражений печени
При ЛПП клетками-мишенями являются, главным образом, гепатоциты, эпителиальные клетки желчных протоков и сосудистые эндотелиальные клетки печеночных синусоидов и внутрипеченоч-ная венозная система. Гистологические изменения при ЛПП могут имитировать почти все изменения, наблюдаемые при других заболеваниях печени, поэтому их следует оценивать в сочетании с клиническими проявлениями и фактом приема лекарственного средства [3].
В зависимости от клинико-морфологической картины и препарата, вызвавшего ЛПП, выделяют несколько фенотипов ЛПП (Табл. 3) [5].
В зависимости от степени повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фос-фатазы (ЩФ) выделяют три типа ЛПП [7] (таблица
4).
В случае гепатоцеллюлярного, или цитолитиче-ского типа поражения отмена препарата приводит к улучшению биохимических показателей в течение 2 недель [22]. Данную форму ЛПП отличает более тяжелая степень поражения печени по сравнению с холестатической и смешанной формами. Типично
Табл. 2.
Факторы риска развития ЛПП
•HLAаллели
Генетические •полиморфизм генов •митохондриальные дисфункции
•липофильность
•доза
Особенности (свойства) лекарственных препаратов •длительность применения •способ введения •химическая структура •молекулярный вес •взаимодействие одновременно применяемых лекарств
•раса/этнос
•возраст, пол
•беременность
•образжизни
•коморбидный фон
•предшествующие заболевания печени
•состояние микробиома
•коинфекция вирусами гепатита В, С, иммунодефицитачеловека
Факторы хозяина •синтез реактивных метаболитов •повреждение путей транспорта и выведения лекарственного средства •нарушения детоксикации •истощение системы глутатиона •предшествующая лекарственная терапия •употребление алкоголя •курение •трофологический статус •фоновое системное заболевание
Табл. 3
Клинико-морфологические формы (фенотипы) лекарственного поражения печени (по A. Ortega - Alonso с со-авт. 2016)
Фенотипы ЛПП Лекарственные препараты
Острое гепатоцеллюлярное повреждение Изониазид, ацитилсалициловая кислота, сульфаниламиды
Аутоиммуноподобный гепатит Нитрофурантоин, миноциклин, ипилимумаб
«Чистый» холестаз Анаболические стероиды, эстрогены
Холестатический гепатит Фенитоин, амоксициллин - клавулонат, фторхинолоны, макролиды, азитромицин
Гранулематозный гепатит Изониазид, интерферон, фенитоин, аллопуринол
Хронический гепатит Диклофенак, метилдопа, бентазипам
Макровезикулярный стеатоз Тетрациклины, стероиды, препараты золота, 5 - флюроурацил, метотрексат, тамоксифен
Микровезикулярный стеатоз Вальпроевая кислота, тетрациклин, зидовудин
Неалкогольный жировой гепатоз Тамоксифен, амиодарон
Синдром исчезающих желчных протоков Амоксициллин клавуланат, сульфаниламиды
Фиброз/цирроз Изониазид, метотрексат, метилдофа, папаверин
острое течение, а сочетание гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гипербилирубинемией обусловливает тяжелое повреждение печени и высокую смертность (0,7-1,3 случая на 100 тыс. пациентов).
При холестатическом или смешанном типе пора-
жения положительная динамика может отсутствовать в течение 4 недель. Биохимические сдвиги, существующие более длительное время, позволяют предположить наличие сопутствующего заболевания печени или иную этиологию имеющихся нару-
шений (вирусный, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз и т.д.) [2].
Степени тяжести ЛПП представлены в таблице 5 (исследование DILIN - Drug-Induced Liver Injury Network) [23].
Клинические проявления лекарственных поражений печени
Диапазон клинических проявлений ЛПП разнообразен: от небольшого повышения уровня амино-трансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных гепатитов и развития циррозов. Изменения показателей ферментов могут свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении печени при повышении уровня ами-нотрансфераз в качестве преобладающего симптома или о холестатическом повреждении при повышении уровня ЩФ с гипербилирубинемией или без нее.
Клинические проявления ЛПП, как правило, неспецифичны. Длительность латентного периода острого ЛПП может варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого, с развитием печеночной недостаточности. У большинства пациентов с острым ЛПП нет значимых клинических симптомов, но повышены уровни биохимических показателей, включая сывороточный уровень АЛТ, АСТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы и гамма - глютамилтранспептидазы и др.
К общим симптомам относятся: тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт, к печеночным симптомам — желтуха, кожный зуд, печеночные знаки, кровоточивость. Иммуноаллергические реакции включают миалгии, артралгии, конъюнктивит, ринит, кожную сыпь, лимфаденопатию, лейкоцитоз, лейкопению, эозинофилию [24].
У некоторых пациентов могут наблюдаться такие симптомы, как слабость, снижение аппетита, отвращение к жирной пище, дискомфорт и боль в эпи-гастрии и правом подреберье. При развитии значительного холестаза может присутствовать желтуха, обесцвеченный кал и кожный зуд.
Критерии диагностики лекарственных поражений печени
Диагностика ЛПП в большинстве случаев затруднительна, особенно у пациентов, которые имеют диффузные заболевания печени [25]. Наличие этого факта требует от врача необходимости тщательного сбора анамнеза пациента, хорошей ориентации в клинических и морфологических проявлениях ЛПП. При постановке диагноза ЛПП необходимо учитывать основные этапы:
• тщательный сбор анамнеза заболевания пациента: выяснение принимаемых им ЛП, их химического строения, фармакокинетики; оценивается длительность и доза принимаемых ЛП; выясняется
возможность их приема пациентом в прошлом;
• оценка временной связи выявленных клини-ко-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с приемом лекарственного препарата;
• оценка динамики выявленных клинико-лабо-раторных синдромов, характеризующих ЛПП, с отменой лекарственного препарата;
• исключение других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы);
• тщательная оценка состояния больного после повторного (случайного) приема препарата;
• оценка морфологического исследования печеночного биоптата имеет ограниченное значение в дифференциальной диагностике ЛПП, так как имеется широкий спектр гистологических изменений, возникающих под влиянием лекарств, схожих с повреждением печени другой этиологии [26].
В настоящее время диагноз ЛПП является диагнозом исключения, требующим, во-первых, подтверждения наличия повреждения печени; во-вторых, исключения другой этиологии повреждения печени, и, наконец, установления причинно-следственной связи между приемом препарата и возникновением ЛПП.
Диагностика ЛПП включает следующие позиции:
• оценка интервала между началом приема ЛС и развитием поражения печени;
• клинические симптомы;
• длительность и течение периода восстановления;
• оценка конкретных факторов риска;
• исключение других причин поражения печени;
• учет предшествующих данных о гепатоток-сичности ЛС.
Факты, которые следует выяснить при сборе анамнеза и физикальном обследовании, суммированы в таблице 6.
Лабораторные данные. Диагностика ЛПП базируется в первую очередь на лабораторных исследованиях.
Методы визуализации при ЛПП в основном направлены на дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, в первую очередь — механической желтухой и инфильтративны-ми процессами при холестатическом типе ЛПП. Соответственно, ультразвуковое исследование брюшной полости является процедурой 1-й линии [27].
Не существует однозначных тестов, позволяющих подтвердить лекарственный генез поражения, поэтому крайне важна оценка причинно-следственных связей между ЛС и фактом повреждения печени. Осведомленность о гепатотоксическом действии ЛС и связанном с ним фенотипическом образце полезна при постановке диагноза ЛПП. База LiverTox1 дает всестороннюю характеристику из-
Табл. 4
Типы лекарственных поражений печени
Синдром АЛТ ЩФ АЛТ/ЩФ
Гепатоцеллюлярный тип поражения > 2 Норма > 5
Холестатический тип поражения Норма > 2 < 2
Смешанный тип поражения > 2 > 2 2-5
Табл. 5.
Степени тяжестиЛПП
Степень Критерии диагностики
Легкая Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина <42 мкмоль/л и МНО <1,5
Умеренная Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина >42 мкмоль/л и МНО >1,5
Умеренно тяжелая Повышение активности АЛТ, ЩФ, уровня общего билирубина или МНО, госпитализация в связи с ЛИП (продление существовавшей госпитализации из-за ЛИП)
Тяжелая Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, уровень общего билирубина >42 мкмоль/л и есть одно из следующего: •печеночная недостаточность (МНО >1,5, асцит или энцефалопатия); •отказ другого органа вследствие ЛПП (почек или легких)
Фатальная или трансплантация Смерть или трансплантация печени
Табл. 6
Разделы истории болезни пациентов с предполагаемым диагнозом ЛПП
Анамнестические данные Возраст, пол, этническая принадлежность Подробное течение заболевания Прием ЛС (БАД, лекарственных трав), длительность, дозы, даты начала и окончания приема; прием данных Лс ранее; наличие ранее побочных реакций / толерантности к ЛС Предшествующие медицинские манипуляции (переливание крови, инъекции и инфузии) Наследственность Аллергологический анамнез Наличие и течение других заболеваний печени Сопутствующие заболевания и состояния (хронические и острые заболевания, беременность) Употребление алкоголя, других потенциально вредных веществ (частота, длительность, дозы)
Жалобы Утомляемость и слабость, повышение температуры тела, отсутствие аппетита, потеря массы тела, тошнота, рвота, абдоминальная боль, зуд, кожная сыпь, желтуха (изменения цвета кожи и слизистых, кала, мочи), кровотечения
Объективные данные Общее состояние, уровень сознания, лихорадка, изменения кожных покровов и слизистых (сыпь, расчесы, желтуха), размеры печени и селезенки (спленомегалия не характерна для ЛПП), болезненность при пальпации живота, асцит, отеки, геморрагии, симптомы хронических заболеваний печени (телеангиоэктазии, ксантелазмы и др.), симптомы заболеваний других органов
вестных лекарств и БАД, описывая типичные схемы их применения и побочные действия. Дляэтихце-лейприменяются: Шкала RUCAM (1989-1993, 2016); шкала Мария и Викторино (Maria & Victorino, M&V, 1997); шкала, предложенная на японской гастроэнтерологической неделе Digestive Disease Week (DDW-J, 2004), или TKK-шкала (по имени авторов Takikawa—Takamori—Kumagi); метод группы DILIN [3-6].
На данный момент разработан ряд методов оценки причинно-следственной связи, специфичных для ЛПП (общие шкалы, алгоритмы и мнения экспертов). Оценка, в первую очередь, зависит от уровня значимости каждого критерия. Валидность метода
может варьироваться в результате различий приоритетов параметров. В табл. 7 описаны три основные, использующиеся в настоящее время шкалы.
Для определения причинно-следственной связи между приемом лекарственного препарата и возникновением ЛПП Американским колледжем гастроэнтерологии была предложена шкала RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). Данная шкала была названа в честь французской фармацевтической компании, организовавшей ее разработку. Шкала хорошо зарекомендовала себя в качестве количественного метода оценки причинно-следственной связи приема лекарственного препарата с развитием ЛПП. Хотя впоследствии
Табл. 7.
Шкалы оценки причинно-следственной связи для ЛПП
Шкала Описание Комментарии
CIOMS-RUCAM (CIOMS Council for the International Organization of Medical Sciences -Совет Международной организации медицинских наук) Создана в 1989 г., RUCAM опубликован в 1993 г Баллы присваиваются каждой ключевой функции, которые включают хронологию, факторы риска, сопутствующее употребление лекарств, другую этиологию, гепатотоксический потенциал препарата и реакцию на повторное введение. Общий балл отражает вероятность причинно-следственной связи. Выделяет 5 степеней вероятности: определенную, весьма вероятную, вероятную, возможную, маловероятную Чувствительность - 86%, специфичность - 89%. Низкая достоверность; внутриэкспертная и межэкспертная достоверность - 0,54 и 0,45, соответственно.
M&V (Maria & Victorino System of Causality Assessment in Drug Induced Liver Injury -система оценки причинно-следственных связей Марии и Викторино при медикаментозном повреждении печени) Разработана в 1997 г. Упоминается как шкала CDS (клинико-диагностическая шкала) или M&V. Актуальность подтверждена с использованием реальных и имитированных случаев и сопоставлена с классификацией трех внешних экспертов. Выделяет 5 степеней вероятности: определенную, весьма вероятную, вероятную, возможную, маловероятную Совпадение между шкалой и мнением экспертов - 84%. Оценка присваивается только при «положительном повторном вызове». Лекарствам, присутствующим на рынке более 5 лет и не имеющим документально подтвержденного потенциала гепатотоксич-ности, присваиваются более низкие баллы. Плохая эффективность для препарата с длительным латентным периодом
JDDW (Japan Digestive Disease Week -неделя заболеваний пищеварительной системы в Японии) Предложена в Японии. Выведена по шкале CIOMS. Оценивает модификации хронологических критериев, сопутствующее употребление лекарств и внепеченочные проявления. Использует тест стимуляции лимфоцитов лекарственными препаратами in vitro. Выделяет 3 степени вероятности: определенную, вероятную и маловероятную Ограниченный доступ и отсутствие стандартизации ограничивают использование. Превосходит CIOMS и М&У
было предложено несколько других методов оценки. Однако, практика доказала, что RUCAM остается наиболее рациональным, всеобъемлющим и удобным методом с относительно высокой точностью диагностики ЛПП [http://livertox.nlm.nih.gov/rucam. html]. RUCAM постоянно дорабатывается, и отдельные ее элементы неоднократно пересматривались. Последнее обновление было произведено в 2016 г.
RUCAM присваивает баллы клиническим, биохимическим, серологическим и рентгенологическим признакам поражения печени, которые дают общую оценку вероятности того, что повреждение печени вызвано конкретным ЛС. Однако, по мнению экспертов, в настоящее время системы оценки, включающие RUCAM, не должны использоваться в качестве единственного изолированного диагностического инструмента. Причиной является их недостаточная надежность при экспертном тестировании и отсутствие надежной валидации, но клиницисты могут их использовать в качестве диагностической основы для исключения конкурирующих этиологий при оценке состояния пациента с подозрением на ЛПП.
Шкала RUCAM имеет следующие преимущества:
• на нее не влияет возраст, пол или раса пациента;
• выбранные параметры являются всеобъемлющими, относительно рациональными и объективными, а система полуколичественного анализа основана на конкретных вопросах и может быть применена не только врачами-гепатологами;
• метод подходит для оценки различных типов ЛПП.
Для подсчета шкалы RUCAM необходимы следующие данные:
• история приема лекарственного средства, в особенности, интервал с момента начала приема лекарственного препарата до появления ЛПП;
• длительность и динамика биохимических показателей ЛПП;
• факторы риска ЛПП;
• прием сопутствующих лекарственных препаратов;
• другие этиологические причины поражения печени: алкогольная, неалкогольная, аутоиммунная, вирусная и др.;
• гепатотоксичный потенциал подозреваемого лекарственного препарата;
• реакция на повторный прием подозреваемого препарата.
Особо подчеркивается, что предполагаемое повторное применение должно быть запрещено, при наличии высокого риска развития тяжелого повреждения печени.
Таким образом, согласно шкалы RUCAM, причинно-следственная связь между лекарственным препаратом и повреждением печени оценивается по результатам суммации баллов, оценивающих каждый признак оценки, классифицируется на пять классов:
• более 9 баллов - высокая вероятность ЛПП;
• 6-8 баллов - вероятное ЛПП;
• 3-5 баллов - возможное ЛПП;
• 1-2 балла - маловероятное ЛПП;
• 0 балла - ЛПП исключено.
Шкала RUCAM рекомендуется Международной рабочей группой экспертов по ЛПП (2011) для применения в клинической практике. При этом отмечается, что если в поражении печени подозреваются несколько препаратов, то шкалу RUCAM необходимо применять к каждому препарату отдель-но.Если это невозможно (например, при назначении комбинации противотуберкулезных средств или при проведении полихимиотерапии все препараты могут быть причастны к развитию ЛПП), следует прибегать к мнению специалистов и ранжировать вероятность различных ЛС как причины ЛПП на основании фенотипа поражения и сопоставления с данными литературы [23].
Полезным ресурсом, подробно описывающим гепатотоксичность отдельных ЛС, также является сайт LiverTox® (https://livertox.nih.gov). Существуют и другие диагностические шкалы, такие как NADRPS (Naranjo Adverse Drug Reactions Probability Scale) и M&V (Maria and Victorino), однако по своей чувствительности и специфичности они уступают шкале CIOMS/RUCAM.
Некоторые авторы для ранней диагностики рекомендуют применять следующие критерии, указывающие на лекарственный характер повреждения печени:
1) начало приема нового препарата за 3 мес. до появления признаков поражения печени;
2) кожные высыпания и/или эозинофилия;
3) смешанный тип повреждения печени (гепато-целлюлярный + холестатический);
4) холестаз в отсутствие изменений билиарного дерева по данным методов визуализации;
5) острый или хронический гепатит в отсутствие спектра аутоантител и гипергаммаглобулинемии.
Поскольку, период возникновения ЛПП сильно варьирует, а также отсутствуют специфические биомаркеры ЛПП, очень важен тщательный сбор анамнеза заболевания и выявление других причин повреждения печени. При существовании нескольких возможных этиологических факторов повреждения печени, важно, но порой очень трудно определить точную причину повреждения печени.
Заключение
Современная клиническая практика основана на сочетании тщательного изучения анамнеза факторов риска, времени приема лекарственных препаратов и биологически активных добавок, на анализе лабораторно-инструментальных исследований. Это подтверждается международными критериями метода оценки причинно-следственных связей при ЛПП - Rousell Uclaf Causality Assessment Method (шкала RUCAM), который считается одним из основных диагностических алгоритмов при ЛПП.
Литература
1. Шелихова Е.О., Кляритская ИЛ., Максимова Е.В. Лекарственно-индуцированное поражение печени: новые возможности диагностики //
Крымский терапевтический журнал. 2020. № 2. С. 63-68.
2. Маев И.В., Полунина Т.Е. Лекарственные повреждения печени: диагноз исключения. Терапевтический архив. 2023; 95(8): 611-620. DOI: 10.26442/00403660.2023.08.202329
3. Буеверов, А.О. Лекарственные поражения печени: проблема, не теряющая актуальности // Доктор.Ру. — 2016. — № 2(119). — С. 57-64.
4. Noureddin N, Kaplowitz N. Overview of mechanisms of drug-induced liver injury (DILI) and key challenges in DILI research. In: WilY, Chen M, editors. Drug-induced liver toxicity. methods in pharmacology and toxicology. Humana Press; 2018. p. 3-18
5. Dara L, Liu Z-X, Kaplowitz N. Pathogenesis of idiosyncratic drug induced liver injury. In: Muriel P, editor. Liver pathophysiology. Elsevier; 2017. p. 87-100
6. Кляритская ИЛ, Максимова Е.В., Шелихова Е.О. и соавт. Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени: клинические рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологов Кръгмский терапевтический журнал. 2016. № 1 (28). С. 5-11.
7. Fontana RJ, Bjornsson ES, Reddy R, Andrade RJ. The Evolving Profile of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023;21(8):2088-99. D0I:10.1016/j.cgh.2022.12.040
8. Ekor M. The growing use of herbal medicines: issues relating to adverse reactions and challenges in monitoring safety. Front Pharmacol 2014;4:177
9. Кляритская И.Л., Максимова Е.В. современный взгляд на проблему лекарственных поражений печени // Новости медицины и фармации. 2011. № 4 (382). С. 30-35.
10. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury Journal of Hepatology 2019 vol. 70 j 1222-1261
11. Chalasani NP, Maddur H, Russo MW, et al. ACG clinical guideline: diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gas-troenterol. 2021;T16(5):878-98. D0I:10.T4309/ajg.0000000000001259
12. Sandhu N, Navarro V. Drug-Induced Liver Injury in GI Practice. Hepatol Commun. 2020;4(5):631-45. D0I:10.1002/hep4.1503
13. Drug-induced liver injury (DILI): Current status and future directions for drug development and the post-market setting. A consensus by a CIOMS
Working Group. Geneva, 2020. D0I:10.56759/ojsg8296
14. Ивашкин В.Т., БарановскийА.Ю., Райхельсон КЛ. и соавт. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. 2019; 29 (Г): 101-131. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131
15. European Association for the Study of the Liver; Clinical Practice Guideline Panel: Chair; Panel members; EASL Governing Boardrepresentative. EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019; 70 (6): 1222-61. D0t10.1016/j.jhp>.2019.02.014.
16. Полунина Т.Е. Лекарственные повреждения печени. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 7 (1): 7-12.
17. Hosack T, Damry D, Biswas S. Drug-induced liver injury: a comprehensive review. Therap Adv Gastroenterol. 2023;16:1-13. doi:10.1177/17562848231163410.
18. Andrade R, Medina-Caliz I, Gonzalez-Jimenez A, Garcia-Cortes M,Lucena MI. Hepatic damage by natural remedies. Semin Liver Dis 2018;38:021-40
19. Hoofnagle JH, Bjornsson E. Drug-induced liver injury — Types and phenotypes. N Engl J Med. 2019; 381 (3): 264-73. D0I:10.J056/NE-JMra1816149.
20. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana RJ, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: the DILIN prospective study. Gastroenterology 2015; 148: 1340-1352.
21. 0rtega-Alonso A., Stephens C., Lucena M.I., Andrade R.J. Case char-acter-ization, clinical features and risk factors in drug-induced liver injury. Int Mol Sci. 2016; 17 (5): 714
22. Cornberg M, Tacke F, Karlsen THEuropean Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines of the European Association for the study of the Liver — advancing methodology butpreservingpracticability. J Hepatol 2018; 70:5-7
23. Yue-cheng, Yu. CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. / Yue-cheng Yu // Hepatol Int. — 2017. — Vol. 11. —P. 221-241.
24. Alempijevic, T. Drug-induced liver injury: Do we know everything? / T. Alempijevic, S. Zec // World J Hepatol. - 2017. - Vol. 9 (10). - P. 491502.
25. Danan G., Teschke R RUCAM in drug and herb inducedliver injury: the update. Int J Mol Sci. 2016; 17 (1):14.
26. Yang H, Guo D, Xu Y, et al. Comparison of different liver test thresholds for drug-induced liver injury: up dated RUCAM versus other methods. Front Pharmacol. 2019; 10: 816. D0I:10.3389/fphar.2019.00816
27. Hayashi PH, Lucena MI, Fontana RJ, et al. A Revised Electronic Version of RUCAM for the Diagnosis of DILI. Hepatology. 2022; 76(1):18-31. D0I:10.1002/hep.32327
