CC BY
216
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Легочная гипертензия*
А.С. Галявич
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ALK1 - ген, эндоглин (с или без наследственной геморрагической телеангиоэктазии) BMPR2 - ген первичной легочной гипертензии АД - артериальное давление АК - антикоагулянты БА - бронхиальная астма ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВПС - врожденный порок сердца ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ДД - диастолическая дисфункция
ИЛАГ - идиопатическая легочная артериальная гипертензия
ЛА - легочная артерия
ЛГ - легочная гипертензия
ЛЖ - левый желудочек
ЛП - левое предсердие
МНУП - мозговой натриуритический пептид
МРТ - магнитно-резонансная томография
МСКТ - мультиспектральная компьютерная томография
ПЖ - правый желудочек
ПП - правое предсердие САД - систолическое артериальное давление СВ - сердечный выброс СН - сердечная недостаточность ТК - трехстворчатый клапан ТП - трепетание предсердий ТПГД - транспульмональный градиент давления ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии ФК - функциональный класс ФН - физическая нагрузка ФП - фибрилляция предсердий ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ХСН - хроническая сердечная недостаточность ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
ЧП ЭхоКГ - чреспищеводная эхокардиография ЩЖ - щитовидная железа ЭКГ - электрокардиограмма/электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография, эхокардиограмма
Определение
ЛГ - гемодинамическое и патофизиологическое состояние, при котором среднее давление в ЛА, измеренное во время катетеризации правых камер сердца в покое, составляет >25 мм рт.ст.
Классификация
Классификация клинических групп легочной гипертензии (Dana Point, 2008)
■ Легочная АГ.
- Идиопатическая легочная АГ.
- Наследственная.
■ Мутация гена рецептора типа 2 к протеину костного морфогенеза.
■ Мутация гена активинподобной киназы-1 (с и без наследственной геморрагической теле-ангиэктазии).
■ Неизвестные мутации.
- Вызванная медикаментозными и токсическими воздействиями.
- ЛГ, ассоциированная с:
■ заболеваниями соединительной ткани;
■ ВИЧ-инфекцией;
■ портальной гипертензией;
■ ВПС;
■ шистосоматозом;
■ хронической гемолитической анемией.
- Персистирующая ЛГ новорожденных.
■ Веноокклюзионная болезнь легких и/или легочный капиллярный гемангиоматоз.
ЛГ, обусловленная поражением левых камер сердца.
- Систолическая дисфункция ЛЖ.
- ДД ЛЖ.
- Поражение клапанного аппарата.
- ЛГ, обусловленная патологией дыхательной системы и/или гипоксемией.
- ХОБЛ.
- Интерстициальные заболевания легких.
- Другие заболевания легких со смешанными ре-стриктивным и обструктивным компонентами.
- Нарушения дыхания во время сна.
- Альвеолярная гиповентиляция.
- Высокогорная ЛГ.
- Пороки развития дыхательной системы. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ.
ЛГ, обусловленная неясными многофакторными механизмами.
* Кардиология: Клинические рекомендации / Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. -С. 654-660.
- Заболевания крови: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия.
- Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, нейрофи-броматоз, васкулиты.
- Обменные заболевания: болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания ЩЖ.
- Другие заболевания: опухолевая обструкция, фи-брозирующий медиастинит, ХПН у больных, находящихся на гемодиализе. Гемодинамические типы ЛГ представлены в табл. 1.
Таблица 1. Гемодинамические типы легочной гипертензии
Определение Характеристики Клинические группы
ЛГ Среднее давление в ЛА >25 рт.ст. мм рт.ст. Все
Прекапилляр- Среднее давление ная ЛГ в ЛА >25 мм рт.ст. ИЛАГ
Давление заклинивания <15 мм рт.ст. ЛГ из-за ХОБЛ
СВ в норме или снижен Хроническая тромбо-эмболическая ЛГ
ЛГ вследствие неясных и/или многофакторных механизмов
Посткапил- Среднее давление ЛГ из-за болезней ле-
лярная ЛГ в ЛА >25 мм рт.ст. вых отделов сердца
Давление заклинивания >15 мм рт.ст.
СВ в норме или снижен
Пассивная ТПГД <12 мм рт.ст.
Реактивная ТПГД >12 мм рт.ст. -
Примечание. ТПГД - транспульмональный градиент давления = среднее давление в ЛА - среднее давление заклинивания.
Идиопатическая легочная артериальная гипертензия
Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) - клиническое состояние, характеризующееся наличием прекапиллярной ЛГ при отсутствии других причин прекапиллярной ЛГ, таких как ХОБЛ, хроническая тромбо-эмболическая ЛГ и др.
Агенты, индуцирующие ИЛАГ
■ Определенные:
- аминорекс;
- фенфлурамин;
- дексфенфлурамин;
- рапсовое масло;
- бенфлуорекс.
■ Возможные:
- кокаин;
- фенилпропаноламин;
- зверобой;
- химиотерапевтические средства;
- селективные ингибиторы обратного захвата серо-тонина;
- перголид.
■ Вероятные:
- амфетамины;
- L-триптофан;
- метамфетамины.
■ Маловероятные:
- оральные контрацептивы;
- эстрогены;
- курение сигарет.
Эпидемиология
Точных данных по распространенности ЛГ нет. Показатели заболеваемости ИЛАГ колеблются в пределах 2,4-5,9 случая на 1 млн взрослого населения в год. Имеется выраженное гендерное различие в заболеваемости ИЛАГ - соотношение женщин и мужчин составляет 1,7:1.
Генетика
При наличии семейных случаев ЛГ мутация гена рецептора типа 2 к белку костного морфогенеза выявляется в 70% случаев. Мутации этого гена также могут встречаться в 11-40% спорадических случаев ЛГ.
Патологическая анатомия и патогенез
Упрощенно основные механизмы при ЛГ можно представить в виде активации трех крупных патологических процессов:
■ вазоконстрикция, в которой принимают участие эндо-телин-1, простациклин, оксид азота, натрийуретиче-ский пептид, вазоактивный кишечный пептид, адрено-медуллин;
■ ремоделирование сосудов, в котором участвуют воспалительные клетки, белки костного морфогенеза, сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, Rho-киназа, остеопротегерин и др.;
■ тромбоз, в котором участвуют эндотелин-1, простациклин, тромбоксан.
Постепенная облитерация сосудистого артериального русла приводит к:
■ ухудшению газообмена в легких (клинические проявления - одышка, цианоз);
■ увеличению нагрузки на ПЖ, вызывая его гипертрофию, ишемию и в последующем декомпенсацию деятельности [клинические проявления - боли, пра-вожелудочковая сердечная недостаточность (СН)].
Прогрессирование ИЛАГ можно представить следующим образом (рис. 1).
Диагностика
Жалобы больных ИЛАГ неспецифичны. Они могут включать одышку, слабость, утомляемость, синкопы, боли за грудиной.
В зависимости от выраженности симптомов выделяют 4 класса ЛГ (табл. 2).
Аускультативные признаки ИЛАГ являются поздними и могут включать акцент II тона над ЛА, систолический шум над трехстворчатым клапаном из-за трикуспидаль-ной регургитации, диастолический шум в результате недостаточности клапана ЛА, правожелудочковый III тон.
Рис. 1. Механизм прогрессирования идиопатической легочной артериальной гипертензии
Таблица 2. Функциональная классификация легочной гипертензии (ВОЗ, 1998)
Класс ЛГ Характеристика
II Больные ЛГ без ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает появления одышки, слабости, боли в грудной клетке головокружения
III Больные ЛГ, приводящей к некоторому снижению физической активности. В покое больные ощущают себя комфортно, однако обычная физическая активность сопровождается появлением одышки, слабости, боли в грудной клетке головокружения
IIII Больные ЛГ, приводящей к выраженному ограничению физической активности. Небольшая физическая активность вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения
IIV Больные ЛГ, неспособные выполнять любую ФН без перечисленных клинических симптомов. Одышка или слабость могут присутствовать даже в покое, дискомфорт возрастает при минимальной нагрузке
При возникновении ХСН определяются расширение югулярных вен, увеличение печени, периферические отеки, асцит.
Изменения на ЭКГ возникают при значительной перегрузке ПЖ и ПП. Отмечаются отклонение ЭОС вправо, перегрузка ПП, признаки ГЛЖ. Могут регистрироваться нарушения ритма сердца - наджелудочковая экстрасисто-лия, ФП, ТП.
При рентгенографии органов грудной клетки определяются изменения в выраженной стадии болезни. Они могут выражаться в расширении крупных артерий с уменьшением сосудистого рисунка на периферии, выбухании ствола ЛА.
ЭхоКГ, помимо исключения структурных поражений сердца (врожденные или приобретенные пороки сердца), позволяет предположить наличие ИЛАГ.
САД в ЛА вычисляют по трикуспидальной регургита-ции.
ДАД в ЛА можно также определить с помощью ЭхоКГ. Для этого используют определение градиента давления между ЛП и выносящим трактом ПЖ.
Среднее давление в ЛА вычисляют по формулам: 0,67 х диастолическое легочное АД + 0,33 х систолическое легочное АД;
0,61 х систолическое легочное АД + 2 мм рт.ст.
О дисфункции ПЖ может свидетельствовать показатель TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion -систолическое движение ТК). Величина <1,8 см характерна для дисфункции ПЖ.
Другой показатель дилатации и дисфункции ПЖ - отношение размеров ПЖ ЛЖ>1,0 в апикальной 4-камерной позиции в диастолу.
Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких позволяет провести дифференциальную диагностику между хронической рецидивирующей ТЭЛА и ИЛАГ.
Из других методов визуализации можно использовать МСКТ или МРТ легких, однако МСКТ не является чувствительным методом для верификации ИЛАГ и используется в основном для дифференциального диагноза с ЛГ на фоне хронической рецидивирующей ТЭЛА. МРТ легких для оценки ЛГ не стандартизирована.
Всем пациентам с подозрением на ЛГ необходимо исследовать функции ЩЖ (поскольку при ЛГ часто имеется ее поражение).
Катетеризация правых отделов сердца - золотой стандарт в диагностике ИЛАГ. При катетеризации правых отделов сердца определяют следующие параметры:
■ давление в ЛА - систолическое, диастолическое среднее;
■ давление в ПП;
■ давление в ПЖ;
■ давление заклинивания.
В центрах с большим опытом проведения катетеризации правых отделов сердца осложнения возникают в среднем в 1,1%, а летальность составляет 0,05%.
Тест 6-минутной ходьбы используют для:
■ определения толерантности к ФН;
■ оценки эффективности лечения.
Следует учитывать, что здоровый человек среднего возраста за 6 мин может пройти не менее 500 м.
Алгоритм диагностики ИЛАГ представлен на рис. 2.
В большинстве случаев диагноз ИЛАГ устанавливают поздно. Это связано с рядом объективных и субъективных факторов:
■ неспецифичность проявлений - одышка, слабость, головокружение, боли в груди;
■ необходимость исключения других заболеваний -ХОБЛ, анемии, СН, БА;
■ отсутствие у врачей достаточных знаний об ИЛАГ.
Лечение
Лечение ИЛАГ включает:
■ общие мероприятия (табл. 3);
■ поддерживающее медикаментозное лечение;
■ патогенетическое медикаментозное лечение;
■ хирургическое лечение.
Рис. 2. Алгоритм диагностики идиопатической легочной артериальной гипертензии
Таблица 3. Рекомендации по общим мероприятиям больным легочной гипертензией
Рекомендация Класс рекомендации Уровень доказательности
Избегать беременности I С
Иммунизация против гриппа и пневмококковой инфекции I В
Нетренированным пациентам следует рассмотреть применение физической реабилитации под наблюдением специалиста 11а С
Применение психосоциальной поддержки 11а С
При авиаперелетах пациентам с ФК ИЫУ и Р02<60 мм рт.ст. следует использовать кислород 11а С
При хирургических операциях по возможности следует применять эпидуральную анестезию вместо общего обезболивания 11а С
Не рекомендована избыточная ФН, которая приводит к ухудшению симптомов III С
Таблица 4. Поддерживающее медикаментозное лечение
„ Класс рекомен-Рекомендация дации Уровень доказательности
При правожелудочковой недостаточности и задержке жидкости показаны диуретики I С
При Р02<60 мм рт.ст. показано постоянное применение кислорода I С
Применение оральных антикоагулянтов На С
При предсердной тахиаритмии для замедления ритма сердца может быть назначен дигоксин МЬ С
Поддерживающее медикаментозное лечение включает применение антикоагулянтов, диуретиков, антагонистов кальция, препаратов железа, кислорода (табл. 4).
Антагонисты кальция могут эффективно снижать давление в ЛА. Лечение АК проводят с постепенной титра-цией доз до максимальных (нифедипин до 240 мг/сут или дилтиазем до 900 мг/сут). При отсутствии эффекта через 1 мес или недостижении 1-11 ФК через 3 мес АК следует отменить.
При отсутствии эффекта через 1 мес или недостижении 1-11 ФК через 3 мес АК следует отменить.
Препараты железа. У больных ЛГ возникает вторичный эритроцитоз в ответ на гипоксию. У таких пациентов следует определить необходимость применения
препаратов железа внутрь. Патогенетическое медикаментозное лечение состоит в назначении ингибиторов фосфодиэстеразы-5, антагонистов эндотелина, проста-ноидов по отдельности или в виде комбинированной терапии.
■ Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил). Механизм действия ЛС заключается в вазодилатации в легких. Применяется внутрь в дозе 20 мг 3 раза в день (до 80 мг 3 раза в день). Лечение силденафилом улучшает симптомы, повышает толерантность к ФН, повышает выживаемость до 95% в течение 1 года. Побочные эффекты сил-денафила - постуральная гипотензия; желудочно-кишечные нарушения.
Избегать избыточных ФН (Ш-С) Реабилитация под наблюдением (Ма-В) Избегать беременности (!-С) Психосоциальная поддержка (Ма-С) Иммунизация против вируса гриппа и пневмококка (!-С)
Общие мероприятия и поддерживающая терапия
Направление в специализированный центр
Антикоагулянты (IIa-C) Диуретики (I-C) Кислород (I-C) Дигоксин (IIb-C)
Острый вазореактивный тест (I-C для ИЛАГ)
1
ВАЗОРЕАКТИВНЫЙ НЕВАЗОРЕАКТИВНЫЙ
ФК I-III Антагонисты кальция (I-C)
1
Устойчивый ответ (ФКЫО
/ \
ДА НЕТ
1
Продолжение
терапии антагонистами кальция
НАЧАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
ФК II ФК III ФК IV
I-A Амбризентан Бозентан Силденафил Амбризентан Бозентан Силденафил Эпопростенол Илопрост Эпопростенол
I-B Тадалафил Тадалафил Трепростинил Амбризентан Бозентан Силденафил Тадалафил Илопрост Трепростинил Исходная комбинированная терапия
IIa-C - Илопрост Трепростинил -
IIb-B - Берапрост -
Неадекватный клинический ответ
Неадекватный клинический ответ ■<-
Баллонная предсердная септостомия (I-C) и/или трансплантация легких (I-C)
Последовательная комбинированная терапия (Ма-В) Ингибиторы фосфодиэстеразы Антагонисты эндотелина Простаноиды
Рис. 3. Алгоритм лечения идиопатической легочной артериальной гипертензии
■ Антагонисты эндотелина (бозентан, амбризен-тан). Механизм действия бозентана заключается в уменьшении вазоконстрикции. Амбризентан -специфический ингибитор А-рецепторов эндотелина. Оба препарата улучшают переносимость ФН и легочную гемодинамику. Побочные эффекты -нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз), головная боль, периферические отеки.
■ Простаноиды (илопрост, трепростинил, эпопросте-нол) - аналоги простациклина (продукт каскада арахидоновой кислоты), способствующие вазоди-латации и ингибированию пролиферации сосудов и агрегации тромбоцитов. Трепростинил вводят подкожно, эпопростенол - внутривенно, илопрост применяют в виде ингаляций через небулайзер. Побочные эффекты - головные боли, боли в животе, тошнота, рвота, покраснение лица, боли в конечностях.
■ Комбинированная терапия патогенетическим ЛС заключается в применении одновременно двух (силденафил + бозентан) или трех (силденафил + бозентан + илопрост) препаратов. Следует помнить о том, что комбинированное лечение бозентаном и силденафилом приводит к увеличению концентрации первого ЛС на 50% и снижению концентрации второго ЛС на 50%.
Хирургическое лечение ИЛАГ заключается в проведении предсердной септостомии, пересадке легкого (или обоих легких), пересадке комплекса «сердце-легкие».
Предсердная септостомия - создание сброса крови из ПП в ЛП, что приводит к снижению давления в правых отделах сердца, увеличению преднагрузки на ЛЖ, повышению СВ. Это улучшает обеспечение организма кислородом. Показана пациентам с IV ФК и рефрактерностью к медикаментозному лечению или с выраженными синко-пальными явлениями.
Выживаемость больных с пересадкой легких, комплекса «сердце-легкие» достигает 86% в первый год, 75% - за 5 лет.
Алгоритм лечения ИЛАГ приведен на рис. 3.
Ведение больного с ИЛАГ и последующий контроль состояния представлены в табл. 5.
Прогноз
При поздно выявленном заболевании в далеко зашедшей стадии вероятность быстрого наступления летального исхода очень высока.
Неблагоприятный прогноз у больных ИЛАГ ассоциируется со следующими характеристиками:
■ низкая толерантность к ФН (тест 6-минутной ходьбы >380 м);
■ сохранение Ш-^ ФК;
■ повышенное давление в ПП;
■ низкий сердечный индекс;
■ низкая венозная сатурация кислорода;
■ повышенный уровень ^терминального промозго-вого натрийуретического пептида;
■ наличие гидроперикарда.
Легочная гипертензия, обусловленная патологией левых камер сердца
Данная патология (ЛГ, группа 2) рассмотрена в разделах, посвященных ХСН.
Легочная гипертензия при болезнях легких
Диагностика и лечение ЛГ при ХОБЛ (ЛГ, группа 3) представлена в соответствующих руководствах.
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭ ЛГ) (ЛГ, группа 4) - результат обструкции легочных сосудов из-за нерастворившихся в них тромбов. Сосуды легких могут быть окклюзированы полностью или стенозированы частично. При отсутствии лечения исход ХТЭ ЛГ неблагоприятен.
Точных данных по эпидемиологии ХТЭ ЛГ нет. Можно предположить, что ХТЭ Л Г встречается с частотой 8-40 случаев на 1 млн населения в год. К факторам риска ХТЭ ЛГ относят:
■ тромбоз вен в анамнезе;
■ спленэктомию;
■ тромбофилию;
Таблица 5. Рекомендации по наблюдению за пациентами с идиопатической легочной артериальной гипертензией
Мероприятия До лечения Каждые 3-6 мес* Через 3-4 мес после начала лечения или изменения терапии
Клиническая оценка. Функциональный класс. ЭКГ + + +
Тест 6-минутной ходьбы** + + +
Кардиопульмональная нагрузочная проба** + +
МНУП/^проМНУП + + +
ЭхоКГ + +
Катетеризация правых отделов сердца +*** +****
Примечание. * - интервалы следует подбирать индивидуально для пациента; ** - обычно выполняют один из двух тестов; *** - если рекомендуется; **** - следует выполнить.
Рис. 4. Алгоритм диагностики хронической
тромбоэмболической легочной гипертензии
Для выявления сосудистых дефектов кровенаполнения легких
применяют вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию
легких, КТ, МРТ. «Золотой стандарт» диагностики ХТЭ
ЛГ - пульмоангиография.
■ антифосфолипидные антитела;
■ желудочно-предсердный шунт;
■ длительное применение центрального катетера;
■ воспалительные заболевания кишечника;
ЛИТЕРАТУРА
1. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) // Eur. Heart J. -2009. - Vol. 30. - P. 2493-2537.
2. Gabbay E., Yeow W., Playford D. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an uncommon cause of pulmonary hypertension (PH) in an unselected population: the Armadale echocardiography study // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2007. - Vol. 175. - P. A713.
3. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173. -P. 1023-1030.
4. Peacock A., Murphy N., McMurray J. et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 30. - P. 104-109.
5. Machado R., Aldred M., James V. et al. Mutations of the TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension // Hum. Mutat. - 2006. - Vol. 27. - P. 121132.
6. Machado R., Eickelberg O., Elliott C. et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension // JACC. -2009. - Vol. 54. - P. 32-42.
■ остеомиелит;
■ злокачественные новообразования;
■ заместительную терапию ЩЖ. В патогенезе ХТЭ ЛГ могут принимать участие факторы VIII (избыток) и V (Лейден), белки С и S, фибриноген.
Диагностика
ХТЭ ЛГ следует предположить у пациентов с необъяснимой ЛГ, а также при наличии одышки после эпизода венозной тромбоэмболии. Для этих случаев предложен следующий алгоритм диагностики (рис. 4).
Лечение
При обнаружении тромба в ЛА всегда следует рассмотреть возможность хирургического лечения (тромбэкто-мии). Тромбы, расположенные в ветвях ЛА проксимально, удобны для их извлечения. После удаления тромба из ЛА возможно значительное уменьшение степени ЛГ. Опытными в данном виде оперативного вмешательства считают центры с проведением подобных операций не менее 20 в год с показателем летальности не более 10%.
Медикаментозное лечение ХТЭ ЛГ заключается в применении анти коагулянтов (пожизненно) под контролем МНО в диапазоне 2-3.
Имеется небольшой положительный опыт по применению при ХТЭ ЛГ бозентана и силденафила.
Выживаемость пациентов с ХТЭ ЛГ зависит от ряда факторов - степени выраженности ЛГ, давности заболевания, применяемого лечения.
7. Sztrymf B., CouLet F., Girerd B. et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in carriers of BMPR2 mutation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. -Vol. 177. - P. 1377-1383.
8. Pulmonary Arterial Hypertension.- Oxford University Press, 2012.
9. Barst R., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension// JACC. - 2004. - Vol. 43. - P. 40-47.
10. Fisher M., Forfia P., Chamera E. et al. Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 179. - P. 615-621.
11. Chu J., Kao P., Faul J., Doyle R. High prevalence of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial hypertension // Chest. - 2002. - Vol. 122. - P. 1668-1673.
12. Hoeper M., Lee S., Voswinckel R. et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers // JACC. -2006. - Vol. 48. - P. 2546-2552.
13. Piazza G., Goldhaber S. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 364. - P. 351-360.
14. Hoeper M., Barbera J., Channick R. et al. Diagnosis, assessment, and treatment of non-pulmonary arterial hypertension // JACC. - 2009. - Vol. 51. - P. 85-96.
