CC BY
50
% JL
Cff
л [,
. ■ ЧР
н
Острый угол
!
к -■■- -V- - \
IT
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Лечение"трудной" бронхиальной астмы: новые возможности с тиотропием
Н.М. Ненашева
Д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии РМАПО, Москва
Как свидетельствуют результаты международных исследований, за последние 15 лет на порядок возросла доля пациентов с контролируемым течением бронхиальной астмы (БА): с 5% в 1999 г. до 55% в 2014 г. [1, 2]. Значительный рост доли больных с контролируемой БА отмечается и в нашей стране. Результаты исследования, включившего 1000 взрослых больных БА из 12 городов РФ, показали, что 58% пациентов имеют контролируемую или частично контролируемую БА по критериям Глобальной инициативы по лечению и профилактике БА ^ША) [3]. Эта положительная тенденция прежде всего связана с развитием фармакотерапии БА и увеличением числа больных, получающих базисную терапию препаратами ингаляционных глюкокор-тикостероидов (ИГКС), антагонистами лейкотриеновых рецепторов и комбинацией ИГКС с длитель-нодействующими Р2-агонистами (ДДБА). Вместе с тем по-прежнему существенна пропорция больных, которые не достигают контроля БА даже в условиях контролируемых клинических исследований, а стало быть имеют высокий риск развития обострений, госпитализаций и низкое качество жизни.
Пациенты с тяжелой БА составляют хотя и не очень большую (5—10%), но сложную группу больных, зачастую рефрактерных к традиционной терапии, с высокой частотой обострений, госпитализаций, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью. Именно "трудная", тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом.
Определение тяжелой БА
Термины "трудная" для лечения и "тяжелая" БА часто используются как синонимы, однако не все пациенты с БА, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую БА. В случае неконтролируемых симптомов, частых обострений БА, персистирующей фиксированной обструкции, несмотря на максимальную стандартную терапию, необходимо ответить на следующие вопросы.
Определение тяжелой БА для пациентов >6 лет (по [4])
Тяжелая БА — это та БА, которая требует лечения, соответствующего ступеням 4—5 терапии по GINA (высокие дозы ИГКС совместно с ДДБА или антилейкотриеновыми препаратами/теофиллином), в предыдущий год или применения СГКС >50% предыдущего года для достижения и сохранения контроля или которая остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию
Неконтролируемая БА определяется наличием по крайней мере одного из следующих признаков:
1) плохой контроль симптомов: ACQ >1,5; ACT <20 (или отсутствие контроля по критериям GINA);
2) частые тяжелые обострения БА: >2 курсов СГКС (продолжительностью >3 дней каждый) в предыдущий год;
3) серьезные обострения: по крайней мере одна госпитализация, пребывание в отделении интенсивной терапии или механическая вентиляция
в предыдущий год;
4) ограничение бронхиальной проходимости: ОФВ1 <80% должного (при ОФВ1/ФЖЕЛ меньше нижней границы нормальных значений) при соблюдении соответствующего отмывочного периода после приема бронходилататоров
Контролируемая БА, которая ухудшается при уменьшении высоких доз ИГКС или СГКС (или биологических препаратов)
Обозначения: СГКС - системные глюкокортикостероиды, ACQ - вопросник по контролю БА; АСТ - тест по контролю БА; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.
.- toi*"«*4
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
СТУПЕНЬ 5
СТУПЕНЬ 4 Направить на консультацию по дополнительной терапии, например антителами к ^Е
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ СТУПЕНЬ 1 СТУПЕНЬ 2 ИГКС в низкой дозе СТУПЕНЬ 3 ИГКС/ДДБА в низкой дозе** ИГКС/ДДБА в средней/высокой дозе
Другие препараты для контроля заболевания Рассмотреть ИГКС в низкой дозе АЛТР в низкой дозе * ИГКС ИГКС в низкой дозе + АЛТР (или + теофиллин*) Добавить тиотропий *** ИГКС в высокой дозе + АЛТР (или + теофиллин*) Добавить Добавить ПГКС в низкой дозе
ПРЕПАРАТ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ КДБА по потребности КДБА по потребности или ИГКС/формотерол в низкой дозе**
Рис. 1. Ступенчатая терапия БА по ОША 2015 [3]. * Для детей в возрасте 6—11 лет применение теофиллина не рекомендуется, а предпочтительной терапией на ступени 3является ИГКС в средней дозе. ** ИГКС/формотерол в низкой дозе представляет собой препарат неотложной помощи для пациентов, которым назначена терапия для контроля заболевания и неотложной помощи в форме будесонида/формотерола или беклометазона/формотерола в низких дозах. *** Тиотропий в виде ингалятора Респимат — это дополнительная терапия для пациентов с обострениями в анамнезе; она не показана пациентам моложе 18лет. АЛТР — анти-лейкотриеновые препараты, КДБА — короткодействующие в-агонисты, ПГКС — пероральные глюкокортикостероиды.
• Действительно ли пациент имеет БА?
• Устранены ли (или минимизированы) все возможные триггеры?
• Учтены ли все коморбидные состояния?
• Привержен ли пациент назначенному лечению и правильная ли у него техника ингаляции?
И только при утвердительном ответе на все вышеозначенные вопросы можно думать о тяжелой БА у пациента, ибо систематизированная оценка больных с
"трудной" БА зачастую выявляет альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, плохую приверженность лечению и неадекватную терапию.
В опубликованных в прошлом году международных рекомендациях по диагностике и лечению тяжелой БА, созданных совместно экспертами ERS (Европейского респираторного общества) и ATS (Американского торакального общества), дано определение тяжелой БА (таблица) [4].
Таким образом, тяжелая БА — это та БА, контроль которой может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, т.е. лечении, соответствующем ступени 4 или 5 терапии БА по GINA [3] (рис. 1), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии. При этом экспертами подчеркивается, что важным
условием верификации тяжелой БА является исключение альтернативных диагнозов, низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.
В GINA 2015 на ступенях 4 и 5 впервые в качестве дополнительной терапии предлагается тиотро-пий, одобренный для лечения БА в прошлом году в устройстве Респимат [5].
Существует целый ряд факторов, в силу которых контроль над БА остается недостижимым для значительного количества пациентов, особенно с тяжелой формой заболевания. К числу этих факторов относятся: гетерогенность БА и распространенность фенотипов БА, при которых отмечается относительная резистентность к действию ИГКС (например, БА курильщика, БА у пациентов с ожирением); низкий комплайнс при при-
Не все пациенты с бронхиальной астмой, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую бронхиальную астму. У многих из них выявляют альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, неадекватную технику ингаляции и низкий комплайнс.
% -V ff
л r*Ji J
Острый угол
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
менении ИГКС; гиперинфляция и повышенный парасимпатический тонус, которые участвуют в формировании бронхообструкции у ряда больных, например при тяжелом течении заболевания и у больных с сочетанием БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), наконец, критические ошибки в технике ингаляции (это касается как дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), так и, в меньшей степени, порошковых ингаляторов).
Таким образом, для значимого процента больных имелась потребность в новой стратегии фармакотерапии БА, позволяющей в существенной мере устранить влияние этих факторов. Такой стратегией явилось применение тиотропия (Спирива Респимат), показанного больным БА, у которых контроль не был достигнут на фоне приема ИГКС, в том числе в комбинации с ДДБА.
В РФ тиотропий Респимат был одобрен для терапии БА у взрослых пациентов в 2014 г.
Тиотропий в терапии БА
Дисфункция холинергической нервной системы, проявляющаяся в избыточных холинергических стимулах, принимает значимое участие в формировании патофизиологии БА. А стало быть вполне закономерны положительные эффекты от антихолинергических препаратов для лечения БА.
Тиотропий представляет собой второе поколение антихо-линергических препаратов и обладает высокой селективностью и сродством к мускариновым рецепторам. Препарат обеспечивает
бронходилатацию и протективный эффект против холинергических стимулов, вызывающих бронхо-спазм, на протяжении 24 ч, что делает возможным его применение один раз в сутки. После ингаляции однократной дозы среднее время наступления бронхолитического эффекта составляет 30 мин, среднее время достижения максимального эффекта - 3 ч, пик терапевтической эффективности достигается через 1 нед терапии.
Следует отметить, что в исследованиях in vitro и на животных был продемонстрирован не только бронхолитический, но и противовоспалительный эффект тиотро-пия, причем последний как в отношении эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления. Было показано, что селективная блокада мускариновых М3-рецепторов тиотропием во время провокации аллергеном предотвращает последующую гиперреактивность дыхательных путей, опосредованную блуждающим нервом. Тиотропий уменьшал ремоделирование бронхиальной стенки, включая утолщение стенки, гипертрофию слизистых желез и гиперреактивность гладких мышц. Он также редуцировал продукцию ТИ2-цитокинов и легочную эозинофилию, вызванные провокацией аллергеном [6].
За последние несколько лет было проведено много рандомизированных клинических исследований, в которых убедительно показана эффективность тиотропия при БА у подростков и взрослых. В исследовании PrimoTinA, состоявшем из двух "зеркальных" рандомизированных плацебоконтролируемых исследований и включавшем 912 па-
циентов, H.A. Kerstjens et al. изучали эффективность тиотропия 5 мкг, доставляемого через Респимат, в качестве дополнительной терапии у больных тяжелой БА, уже получающих ИГКС и ДДБА, но не имеющих контроля заболевания. Основными критериями эффективности являлись функциональные параметры легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)) и частота обострений БА (время до первого тяжелого обострения БА). Среднее значение ОФВ1 у больных на момент включения в исследование составило 62% от должного, все пациенты имели в анамнезе по крайней мере одно тяжелое обострение БА за предшествующий год и получали поддерживающую терапию ИГКС (>800 мкг будесони-да или эквивалентную дозу другого ИГКС) + ДДБА. Исследования продолжались на протяжении 48 нед [7].
Через 24 нед лечения в обоих исследованиях было отмечено увеличение пикового ОФВ1 в течение 3 ч после применения препаратов у больных, получавших тиотропий, по сравнению с базальным уровнем (рис. 2). Разница в приросте пикового ОФВ1 между тиотропием и плацебо в первом исследовании составила 86 ± 34 мл (р = 0,01), а во втором - 154 ± 32 мл (р < 0,001) (рис. 2).
У больных, получавших тиотропий, был отмечен и прирост минимального ОФВ1, измеряемого до применения препаратов, по сравнению с базальным уровнем и плацебо. И хотя улучшение ОФВ1 у больных было довольно скромным (<10%), следует отметить, что эти пациенты уже находились на
' V 4
т
Острый угол
* !
Ч, I
Ж, *
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
(а)
а
Я нн
в Б
и 3
В -
э 3
Я <и
а к
" В
О и
в £
та
А Й
О |
(б)
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50
500 г
0,5 1,0 2,0
Время после приема препарата, ч
3,0
0,5 1,0 2,0 3,0
Время после приема препарата, ч
-■- Тиотропий 5 мкг -■- Плацебо
Рис. 2. Изменение ОФВ1 у больных БА, получавших лечение ИГКС + ДДБА, после добавления к терапии тиотропия 5 мкг через Респимат и плацебо (по [7]). а — первое исследование, б — второе исследование. * р < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001.
терапии ДДБА совместно с ИГКС и имели фиксированную обструкцию бронхов, поэтому достигнутая положительная динамика ОФВ1 является существенным достижением тиотропия. Помимо влияния на функцию легких, лечение тиотро-пием привело к снижению общего числа тяжелых обострений БА на 21% и увеличению времени до первого тяжелого обострения БА (282 уз 226 дней) (рис. 3).
Частота нежелательных явлений оказалась одинаковой в группах больных, получавших тиотропий и плацебо. Нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, встречались у 5,7% больных в группе тиотропия и у 4,6% в группе плацебо. Сухость во рту была отмечена у 11 пациентов: 8 больных (1,8%) из группы тиотропия и 3 пациентов (0,7%) из группы плацебо. Нежелательные явления, прояв-
лявшиеся кардиальными нарушениями, были отмечены у 2 пациентов, получавших тиотропий, и у 1 пациента, получавшего плацебо.
Таким образом, результаты исследования РпшоТтА свидетельствуют, что добавление тио-тропия к терапии, включающей ИГКС + ДДБА у пациентов с пер-систирующей неконтролируемой БА является эффективной и безопасной стратегией, которая улучшает функцию легких и снижает риск тяжелых обострений.
Для лечения БА тиотропий применяется через устройство Респи-мат, обладающее целым рядом важных преимуществ, существенно облегчающих выполнение ингаляции пациентами, и оптимизирующее доставку препарата в легкие. Респимат называют мини-небулай-зером, ибо препарат высвобождается из Респимата в виде медленного аэрозольного облачка со скоростью около 1 м/с, которая в несколько раз меньше, чем скорость аэрозоля, высвобождаемого из ДАИ. Двигаясь медленно, частицы аэрозоля из Респимата избегают столкновения с задней стенкой глотки, что снижает депозицию препарата в полости рта и существенно увеличивает доставку тиотропия в нижние дыхательные пути. Важным преимуществом Респимата является отсутствие про-пеллентов, что особенно значимо для пациентов с БА, а также оптимальный аэродинамический размер до 55% частиц препарата. Всё это позволило снизить дозу тиотропия при использовании ингалятора Респимат до 5 мкг (две ингаляции по 2,5 мкг) один раз в день.
В заключение надо признать, что значение парасимпатических влия-
% -V ff
л r*Ji J
Острый угол
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Относительный риск 0,79; снижение риска на 21% (р = 0,03)
50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 Время, дни
-Тиотропий 5 мкг -Плацебо
Рис. 3. Снижение числа тяжелых обострений БАу больных, получавших ИГКС + ДДБА, при добавлении к лечению тиотропия 5мкг через Респимат (из [7]).
ний в патогенезе БА долгое время недооценивалось. Если у больных с хорошим ответом на ИГКС хо-линергические механизмы не играют столь значительной роли, то у пациентов, не отвечающих на назначение ИГКС, в частности у больных с нейтрофильным фенотипом
БА, при сочетании БА с ХОБЛ и у курящих больных БА, дисфункция парасимпатической нервной системы может оказывать существенное влияние на ограничение воздушного потока. Кроме этого холино-литики могут играть важную роль у более пожилых пациентов, так как
с возрастом выраженность парасимпатического тонуса возрастает, равно как и у пациентов с ночными симптомами БА.
Эксперты Российского респираторного общества (А.Г. Чучалин и соавт.) разработали практические рекомендации по применению Спиривы Респимат у больных БА, которые приведены ниже [8].
Список литературы
1. Архипов В.В. и др. // Пульмонология.
2011. № 6. С. 87.
2. Buels K.S. et al. // Br. J. Pharmacol.
2012. V. 165. № 5. Р. 1501.
3. Global Initiative for Asthma. Update
2015. www.ginasthma.org
4. Chung K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2014.
V. 43. P. 343.
5. Price D. et al. // NPJ Prim. Care Respir.
Med. 2014. V. 12. № 24. Р. 14009.
6. Rabe K.F. et al. // Eur. Respir. J. 2000.
V. 16. P. 802.
7. Kerstjens H.A. et al. // N. Engl. J. Med.
2012. V. 367. Р. 1198.
8. Чучалин А.Г. и др. // Практ. пульмо-
нол. 2015. № 1. С. 56.
Заключение экспертного совета Российского респираторного общества
1. Добавление тиотропия Респимат к терапии рекомендуется пациентам с тяжелой и среднетяжелой БА, у которых не достигается полный контроль заболевания при терапии ступеней 3-5 (ИГКС + ДДБА, в том числе в сочетании с системными ГКС и другими базисными препаратами, или монотерапия ИГКС в высоких дозах). О недостаточном контроле свидетельствует наличие хотя бы одного признака:
• сохраняющиеся симптомы;
• частые (>2 в год) и/или тяжелые обострения БА (хотя бы 1 обострение в течение года, потребовавшее назначения системных ГКС или госпитализации);
• фиксированная бронхиальная обструкция (ОФВ^ФЖЕЛ <70%) и/или признаки гиперинфляции легких (увеличение остаточного объема или функциональной остаточной емкости).
2. Добавление тиотропия Респимат к терапии рекомендуется пациентам с сочетанием БА и ХОБЛ.
3. Добавление тиотропия Респимат к терапии БА, включающей ИГКС, рекомендуется в качестве альтернативы ДДБА, когда имеются противопоказания к назначению, нежелательные эффекты или индивидуальная непереносимость ДДБА.
4. В качестве дополнительных показаний к назначению тиотропия Респимат пациентам с БА можно рассматривать:
• курение (в том числе в анамнезе);
• положительный бронходилатационный тест с Р2-агонистом короткого действия;
• преобладание ночных симптомов.
