CC BY
173
КЛИНИЦИСТ № 32008 -
ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ
А.В. Зилов
Кафедра эндокринологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава Контакты: Алексей Вадимович Зилов [email protected]
В работе представлен алгоритм ведения больного сахарным диабетом 2-го типа на основании современных рекомендаций. Рассмотрены принципы назначения метформина, его механизмы действия и преимущества
при лечении сахарного диабета 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет, метформин, тактика ведения
CONTEMPORARY METHODS OF TYPE 2 DIABETES THERAPY
A.V. Zilov
Department of endocrinology, State Educational Institution of High Professional Education of I.M.Sechenov
Moscow Medical Academy of Russian Public Health
Contacts: Aleksey Vadimovich Zilov [email protected]
Algorithm of management of patient with type 2 diabetes according to state-of-art recommendations is given in the paper. Principles of metmorphin administration, mechanisms of its action and advantages provided are analyzed.
Key words: diabetes mellitus, metmorphin, management tactics
Введение
Сахарный диабет (СД) 2-го типа — хроническое заболевание, характеризующееся как нарушением чувствительности тканей к инсулину, так и нарушением его секреции. Среди всех причин гипергликемии СД 2-го типа занимает ведущие позиции, заболеваемость именно СД 2-го типа катастрофически растет во всех без исключения странах мира и каждые 15—20 лет общее число больных СД удваивается. Хроническая гипергликемия является не единственной составляющей СД 2-го типа. Повышению глюкозы сопутствуют висцеральное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), повышение липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности. У большинства больных также отмечают нарушения фибринолитических свойств крови, повышение уровня мочевой кислоты, наличие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В связи с этим, определяя тактику лечения СД 2-го типа, следует учитывать сопутствующие гипергликемии нарушения или их клинические исходы. Существующие алгоритмы лечения достаточно полно отражают вышеуказанные подходы к терапии СД 2-го типа (рис. 1). Согласно этим рекомендациям, на всех этапах фармакотерапии неосложненного СД 2-го типа препаратом 1-й линии является метформин (глюкофаж) [1].
Патогенетические предпосылки использования метформина в качестве первой линии фармакотерапии СД 2-го типа
В сложившейся клинической практике метфор-мин представляет собой первую линию в лечении СД 2-го типа. Показана прямая целесообразность назначения препарата совместно с немедикаментозными методами лечения прямо с момента постановки клинического диагноза СД 2-го типа.
Такое влияние метформина в лечении СД 2-го типа можно объяснить его патогенетическим действием и прежде всего — снижением лежащей в основе развития СД инсулинорезистентности, причины нарушений углеводного обмена, дислипидемии, АГ, НАЖБП и сосудистых осложнений заболевания. В отношении данного препарата имеются неоспоримые экспериментальные и клинические результаты по доказанному кардиопротективному и васкулопроте-ктивному действию. Так, в проводимых еще с 60-х годов ХХ в. работах, направленных на изучение эффектов метформина в отношении экспериментального атеросклероза, выявлено, что введение мет-формина лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД [2]. Наряду с этим отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при
Рис. 1. Алгоритм ведения больного СД 2-го типа (консенсус АДА/ЕASD, 2006) [1]: а — проверка НЪАъ каждые 3мес до НЬА1с <7%, затем каждые 6мес
добавлении препарата мышам с инсулинорезистент-ностью или нарушением толерантности к углеводам. Исследования по модулированию острой ишемии у животных с наличием и без нарушения углеводного обмена также выявили антиишемические эффекты метформина [2, 3]. В дополнение к вышеуказанным эффектам показано, что метформин у лабораторных животных усиливает вазодилатацию, потенцируя эффекты веществ, действующих через оксид азота (N0) [4]. Влияя на инсулинорезистентность и снижая уровни атерогенных липидов, метформин ослабляет включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток. Назначение метформина улучшает фибринолиз за счет уменьшения объема висцерального жира, инсули-норезистентности, снижая активность и выработку ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Выявлено также, что метформин тормозит активность фактора свертывания XIII, ослабляя формирование тромбов [5, 6]. В исследованиях Шегшре^ег и Е. Вошкек [7] выявлена способность метформина улучшать состояние микроциркуляторного русла, нормализовать адгезивные процессы, проницаемость сосудистой стенки (рис. 2) [8—12]. Клиническая значимость метформина
Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе развития СД 2-го типа инсулинорезистентность — мощнейшие и независимые факторы, приво-
дящие к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. В результате этого снижается продолжительность жизни и уменьшается период трудоспособности у лиц с СД.
Большинство больных СД 2-го типа погибают от сердечно-сосудистой патологии. На протяжении многих десятилетий лечение СД фокусировалось на нормализации гликемии. Достижение эффективного гликемического контроля: снижение гликированно-го гемоглобина (НЪА^), показателей гликемии натощак или после еды — безусловно, является важным в профилактике развития осложнений СД. Вместе с тем накоплено достаточно данных, показывающих необходимость агрессивного влияния на АГ, липиды крови при СД или начальных нарушениях углеводного обмена. Это связано с тем, что СД 2-го типа, являясь компонентом метаболического синдрома, требует не только нормализации гликемии, но и устранения факторов, влияющих на формирование или прогресс атеросклероза. В исследовании UKPDS [13] метформин существенно лучше влиял на снижение смертности или частоты сосудистых осложнений по сравнению с инсулином или производными сульфо-нилмочевины (ПСМ) при сходных значениях НЪА^. Кардиопротективное действие метформина сегодня можно объяснить наличием множества дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного
■е ■е
Усиление фибринолиза
Улучшение капиллярного кровотока
Улучшение реологии крови
Снижение проницаемости сосуда
Уменьшение гликирования белков
Снижение окислительного стресса
Метформин
Уменьшение неоваскуляризации
Снижение гликемии
Уменьшение инсулинорезистентности
Улучшение исхода ишемии, снижение частоты и скорости сосудистых осложнений СД
Снижение гиперинсулинемии
Рис. 2. Прямые и непрямые эффекты метформина
кровотока и т.п. (см. рис. 2). Эффективность метформина в плане снижения смертности, частоты сосудистых катастроф, реваскуляризационных мероприятий аналогична или превосходит эффективность классов препаратов, применяемых в лечении АГ, ишемической болезни сердца, метаболического синдрома и СД в различных сочетаниях (см. таблицу). Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве терапии 1-й линии как в лечении гипергликемии, так и в улучшении прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений.
В настоящее время в основных клинических рекомендациях (IDF, 2005 [14], консенсус по лечению СД 2-го типа ADA/EASD, 2006 и т.п.) метформин является первой ступенью в фармакотерапии СД 2-го типа у лиц с избыточной массой тела и ожирением с дебюта заболевания. Фармакотерапия СД 2-го типа должна начинаться с метформина 500 мг, титрование дозы (обычно увеличение на 500—850 мг) для уменьшения желудочно-кишечных расстройств проводится еженедельно, основным параметром контроля безопасности служит скорость клубочко-вой фильтрации (с осторожностью при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1,72 м2). При неэффективности монотерапии метформином, наиболее прием-
лемой комбинацией считается метформин с ПСМ или метформин с глитазонами. Однако следует отметить, что глитазоны усиливают риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), имеются противоречивые данные об увеличении смертности при их использовании.
Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина.
Современный алгоритм ведения больного СД 2-го типа можно представить в виде последовательных ступеней.
I ступень (инициация терапии) — изменения образа жизни и диеты с нормализацией массы тела. Для эффективного поддержания нормогликемии и с учетом положительного влияния на снижение массы тела метформин используется в качестве первой линии фармакотерапии СД 2-го типа. Особенностями метформина являются его низкая стоимость, отсутствие риска гипогликемий, безопасность.
IIступень (дополнительная терапия) — при неэффективности терапии метформином к лечению целесообразно добавить «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но тре-
Снижение риска развития сердечн патологии при СД с помощью осно лекарственных препаратов
Группы Название Проведенные Снижение
препаратов препарата исследования риска, %
Липидснижающие Симвастатин 4S 42
Правастатин CARE 27
Гемфиброзил VAHIT 24
Фенофибрат Diabetes atherosclerosis 23
Intervention Study
Антигипертензивные Фелодипин HOT 51
Рамиприл Heart Outcome Prevention 25
Evaluation study
Лозартан LIFE 24
ß-Блокаторы BIP 42
Сахароснижающие Метформин UKPDS 39
ПСМ/инсулин UKPDS 16
■
■
бует самоконтроля и вызывает гипогликемию), ПСМ (дешевы, но способствуют увеличению массы тела и вызывают гипогликемию) или глитазоны (дороги, имеются серьезные ограничения из-за высокого риска развития ХСН, способствуют увеличению массы тела, но не вызывают гипогликемию). При недостижении целевых параметров гликемии целесообразно усиление фармакотерапии (см. рис. 1) для поддержания нормальных параметров углеводного обмена.
Исходя из принципов безопасности, эффективности, простоты и стоимости лечения, одной из наиболее целесообразных комбинаций на данном этапе представляется сочетание с метформином группы ПСМ.
ПСМ — класс пероральных сахароснижающих препаратов, оказывающих прямое стимулирующее действие на р-клетки поджелудочной железы (ПЖ). Повышение концентрации инсулина, уменьшение глюкозотоксичности приводят к усилению утилизации глюкозы тканями и снижению глюконеогенеза. К 2007 г. в РиЪМеё зарегистрировано более 8000 работ по использованию ПСМ, в том числе более 5500 у больных СД 2-го типа. Среди всех ПСМ наиболее активным в отношении р-клеток ПЖ является гли-бенкламид. Данное лекарственное вещество, назначается в дозе 2,5—5,0 мг 2 раза в сутки обычно за 30—40 мин до еды. Появление в 90-х годах прошлого века микронизированных форм привело к более безопасному (меньшее число гипогликемий), удобному (прием за 10—15 мин до еды), эффективному (высвобождение препарата через 5 мин после растворения) использованию их при СД 2-го типа. Таким образом, восстанавливая секрецию инсулина, применение ПСМ, в частности микронизированного гли-бенкламида, приводит к улучшению показателей постпрандиальной гликемии [15, 16]. Сохранение эффективности комбинации можно упростить посредством выпуска готовых лекарственных форм.
о-сосудистой В связи с этим вызывает интерес
вных новая лекарственная форма, за-
регистрированная в РФ чуть более года назад. Это фиксированная комбинация микронизиро-ванного глибенкламида в дозе 2,5 и 5,0 мг с метформином 500 мг, представленная под коммерческим названием глюко-ванс [17—22]. Ниже приведены основные особенности данной лекарственной формы:
1) биодоступность каждого компонента препарата идентична свободной комбинации метформина и глибенкламида;
2) более быстрое достижение максимальной концентрации глибенкламида в сыворотке крови в составе глюкованса;
3) сохранная фармакокинетика метформина и ускоренное действие микронизированных форм глибенкламида позволяют принимать препарат перед едой за счет более быстрого наступления пика активности глибенкламида.
Вышеуказанные эффекты глюкованса позволяют не только достигать лучших значений гликемии при СД 2-го типа, но и улучшать качество жизни больных, упрощая схему приема сахароснижающих препаратов. Применение глюкованса способствует достижению лучших значений гликемии при использовании эквивалентных доз раздельного лечения СД 2-го типа метформином и глибенкламидом. Анализируя наш собственный клинический опыт по применению готовых комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов, в частности глюкованса, следует отметить высокую эффективность, лучшую комплаент-ность лечения, хорошую переносимость и высокую безопасность данных лекарственных форм. Заключение
С учетом особенностей фармакодинамики, влияния на снижение гликемии (в среднем на 1,5%), отсутствия риска развития гипогликемии при монотерапии, дополнительных эффектов по снижению сосудистых катастроф и смертности у лиц с СД 2-го типа метформин рекомендован к применению как препарат первой линии во всем мире. Стартовая доза препарата 500—850 мг, прием во время или после еды (лучше в вечернее время) с постепенной титра-цией на 500—850 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза может составлять 2000—2500 мг, увеличение дозы более 3000 мг/сут нецелесообразно. Первой «контрольной» точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак, позволяющая уменьшить подъемы постпрандиальной гликемии. Вместе с тем метформин может оказывать благоприятное действие в течение целых суток, так
как помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину на протяжении суток.
Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактат-ацидоза составляет менее 1 случая на 100 000 больных.
При неэффективности монотерапии метформи-ном простым и результативным может быть сочетание его с ПСМ, причем появление готовых форм данной комбинации повышает приверженность больных лечению, улучшает компенсацию углеводного обмена, воздействуя на основные звенья патогенеза СД 2-го типа.
1. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2006;49:1711-21.
2. Daugherty A. Mouse models of atherosclerosis. Am J Med Sci 2002;323:3-10.
3. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab 2003;29(6):71-6.
4. Hanssson G.K. Inflammation and immune response to atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 1999;1:150-5.
5. Beekhuizen H., van Furth R. Monocyte adherence to human vascular endotheli-um. J Leukoc Biol 1993;54:363-78.
6. Kiesewetter H., Jung F., Gerhards M., Roggenkamp H.G. Rheological effect of metformin on the blood of patients with dietetically controlled type 2 diabetes mel-litus. Clin Hemorheol 1987;7:781-91.
7. Wiernsperger N.F., Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication. Diabetes Metab 2003;29(6):77-87.
8. Esposito K., Nappo F., Giugliano F. et al. Cytokine milieu tends toward inflammation in type 2 diabetes. Diabetes care 2003;26:1647.
9. Valensi P., Behar A., Andre P. et al. The effects of metformin on the capillary permeability to albumin in women patients
ЛИТЕРАТУРА
with cyclic aedema. Angiology 1995;46:401-8.
10. Jansson P.A., Gudbjornsdottir H.S., Andersson O.K., Lonnroth P.N.
The effect of metformin on adipose tissue metabolism and periferal blood flow in subjects with NIDDM. Diabetes care 1996;19:160-4.
11. Kelly J.J., Pham H., Martin A., Whitworth J.A. Metabolic and haemody-namic effects of short term metformin administration in normoternsive men. Am J Hypertens 1995;8(4 Pt 2):134.
12. Sirtory C.R., Franceschini G., Gianfranceschi G. et al. Metformin improves peripheral vascular flow in nonhy-perlipidaemic patients with arterial disease. J Cardiovasc Pharmacol 1984;6:914-23.
13. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
14. Global guideline for type 2 diabetes. International Diabetes Federation Available from: http://www.idf.org/webda-ta/img/pdf.gif
15. Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S. Williams textbook of Endocrinology. 10-th edition. Philadelphia, Saunders press; 2003.
16. Raptis S.A., Hatziagelaki E., Dimitriadis G. et al. Comparative effects
of glimepiride and glibenclamide on blood glucose, C-peptide and insulin concentration in the fasting and postprandialstate in normal mean. Exp Clin Endocrinol Diabetes1999;107(6):350—55.
17. Allavoine TH, Marre M. Efficacy of fixed combination metformine/gliben-clamide in metformin failure type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2000;50 (Suppl I):368.
18. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 281-303.
19. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulpho-nylurea dosages or adding metformin. Diabet Med 1999;16(12): 1016-24.
20. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of met-formin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasmino-gen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993;16 (4):621-29.
21. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M., Anello M. et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2001; 49(5):735-40.
22. Klip A., Leiter L.A. Cellular mechanism of action of metformin. Diabetes Care 1990;13(6): 696-704.
W
S
