CC BY
126
сч cv
ев
cv сч
Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина
Е.А. Барях1, 2
1ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения города Москвы; Россия, 123182 Москва, ул. Пехотная, 3; 2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
Контакты: Елена Александровна Барях [email protected]
Благодаря стремительным успехам в развитии онкогематологии за полвека лимфома Ходжкина (ЛХ) превратилась из фатального в наиболее курабельное лимфопролиферативное заболевание. Несмотря на достигнутые успехи, 5—10 % больных ЛХ первично рефрактерны и 10—30 % рецидивируют после инициальной терапии. Проведение терапии 2-й линии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток является стандартом лечения и позволяет достичь длительных ремиссий у 50 % больных. Появление брентуксимаба ведотина, представляющего конъюгат цитостатика и антитела к CD30, кардинально изменило возможности терапии рецидивов и резистентных форм ЛХ и значимо улучшило прогноз заболевания. В статье представлен обзор литературы, посвященной лечению рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, рецидив, рефрактерность, CD30, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, брентуксимаб ведотин
DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-8-13
Treatment of relapse and refractory Hodgkin lymphoma E.A. Baryakh1'2
1Clinical State Hospital No. 52; 3, Pechotnaya str., Moscow 123182, Russia; 2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
Hodgkin lymphoma (HL) represents one of the great success stories in hematology going from a uniformly fatal disease, to one that is curable in the vast majority of cases. Despite this success, approximately 5—10 % HL patients are refractory to initial treatment and 10—30 % of patients will relapse after achieving an initial complete remission. The standard treatment is second-line therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation (autoHSCT), which cures an additional 50 % of patients. Brentuximab Vedotin, "antibody-drug conjugate", dramatically changed the possibilities of therapy for relapses/refractory HL. The article presents a review of the literature on the treatment of relapses/refractory HL.
Key words: Hodgkin lymphoma, relapse, refractory disease, CD30, autologous hematopoietic cell transplantation, brentuximab vedotin
Введение
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ), рецидивы возникают у 10—15 % больных с локальными и у 20—40 % с генерализованными стадиями заболевания (в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза и проводимого лечения) [1]. В 40—50 % случаев рецидивы регистрируются в течение 12 мес после завершения инициальной полихимиотерапии [2, 3].
Проведение терапии 2-й линии позволяет достичь ремиссии только у половины больных [4]. Различные программы полихимиотерапии (ПХТ) 2-й линии у больных ЛХ, представленные в табл. 1, дают возможность сравнить их по эффективности.
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является стандартом консолидирующей терапии во 2-й ремиссии у пациентов с рецидивами ЛХ [15—28] и больных с первично-резистентным течением и рефрактерностью к индукционной терапии при достижении ремиссии на терапии 2-й линии [15—30]. Беспрогрессивная и общая выживаемость (БПВ и ОВ) у пациентов с рецидивами ЛХ составляет соответственно 50—60 и 50— 80 % [15—28]. У больных с рефрактерным течением ЛХ БПВ варьирует от 40 до 45 %, ОВ - от 30 до 70 % [15-30].
До недавнего времени у пациентов с первично-рефрактерным течением или рецидивом заболевания после аутоТГСК основной опцией являлась паллиативная терапия.
Таблица 1. Эффективность различных программ полихимиотерапии (ПХТ) 2-й линии у больных с лимфомой Ходжкина Table 1. The efficacy of various second-line polychemotherapy (PCT) programs in patients with Hodgkin lymphoma
Схемы ПХТ Число пациентов, n Общая частота Полная ремиссия, % Источник
PCT schemes Number of patients, n Overall response rate, % Complete remission, % References
Dexa-BEAM 144 81 27 [5]
Mini-BEAM 55 84 51 [6]
ICE 65 88 26 [7]
IGEV 91 81 54 [8]
GVD 91 70 19 [9]
GDP 23 70 17 [10]
EPOCH 14 86 7 [11]
ESHAP 22 73 41 [12]
DHAP 102 89 21 [13]
MINE 97 75 34 [14]
Примечание. Здесь и в табл. 2: Dexa-BEAM — дексаметазон, кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан; DHAP — дексаме-тазон, цитарабин, цисплатин; EPOCH — этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин; ESHAP — этопозид, солюмедрол, цитарабин, цисплатин; GDP — гемцитабин, дексаметазон, цисплатин; GVD — гемцитабин, винорелбин, липосомальный доксорубицин; ICE — ифосфамид, карбоплатин, этопозид; IGEV — ифосфамид, гемцитабин, этопозид, винорелбин; MINE — митогуазон, ифосфамид, винорелбин, этопозид; Mini-BEAM — кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан.
Note. Here and in table 2: Dexa-BEAM—Dexamethasone, Carmustine (BCNU), Etoposide, Cytarabine (Ara-C), Melphalan; DHAP — Dexamethasone, High dose cytarabine (Ara-C), Cisplatin; EPOCH — Etoposide, Prednisolone, Oncovin (vincristine), Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicin (doxorubicin); ESHAP — Etoposide, Solumedrol (methylprednisolone), High dose cytarabine (Ara-C), Cisplatin; GDP — Gemcitabine, Dexamethasone, Cisplatin; GVD — Gemcitabine, Vinorelbine, liposomal Doxorubicin; ICE — Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide; IGEV—Ifosfamide, Gemcitabine, Etoposide, Vinorelbine; MINE — Mitoguazone, Ifosfamide, Vinorelbine (Navelbine), Etoposide; Mini-BEAM—Carmustine (BCNU), Etoposide, Cytarabine (Ara-C), Melphalan.
Антиген С030 и брентуксимаб ведотин
Антиген СБ30 (ТКРЯ8Р80) является трансмембранным рецептором 1-го типа, который относится к суперсемейству рецепторов к фактору некроза опухоли.
Эффективность химерного антитела АТ Б0К-30 продемонстрирована на клеточных линиях ЛХ и ана-пластической крупноклеточной лимфомы. Эффект реализовывался путем активации сигнального пути КБ-кВ (транскрипционного нуклеарного фактора, регулирующего экспрессию различных генов, ответственных за апоптоз, воспаление и туморогенез), что приводило к нарушению роста и апоптозу опухолевой клетки [31].
Цитостатический препарат монометилауриста-тин Е (ММАЕ) получен в начале 2000 г. из оболочки морского моллюска БоШЬеНа аипси!апа. Антимитоти-ческое действие препарата было обусловлено ингиби-рованием полимеризации тубулина, блокированием клеточного цикла в О2/М-фазе и инициацией апоп-тоза опухолевой клетки. Противоопухолевая эффективность ММАЕ оказалась в 200 раз выше, чем у вин-бластина. В то же время крайне высокая токсичность цитостатика являлась препятствием для его клинического применения в неизменном виде [32].
Стало очевидной необходимость создания препарата, обеспечивающего доставку ММАЕ внутрь опухолевой клетки без системного токсического воздействия.
Синтезированный конъюгат моноклонального антитела к СБ30 и цитостатика получил название брентуксимаба ведотина (БВ). Его появление кардинально изменило возможности терапии рецидивов и резистентных форм ЛХ и значимо улучшило прогноз заболевания.
БВ включает в себя 3 компонента: антитело (специфичное для антигена СБ30 и представленное ре-комбинантным химерным ^О1), ММАЕ и связующий линкер (рис. 1). Помимо основного действия, заключающегося в доставке цитотоксического агента к клетке-мишени, БВ вызывает опосредованные (вторичные) эффекты, приводящие к гибели опухолевой клетки — иммуноопосредованную гибель клетки, ан-тителозависимую клеточную цитотоксичность и эффект «свидетеля» (рис. 2) [33—35].
Индуцируемый цитостатическими агентами апоптоз (так называемая иммуногенная клеточная гибель) отличается от апоптоза классического. Им-муногенная гибель клетки вызывает ряд сигналов, активирующих иммунную систему с целью распо-
CV CV
CS
CV CV
сч сч
es
cv cv
Мышинный
участок анти-Сй30 /
Murine anti-CD30
Человеческий IgGI / Human IgGI scaffold
Бретуксимаб / Brentuximab
Валин-цитруллиновый линкер / Valine citrulline linker
Монометилауристатин Е / Monomethylauristatin-E
Рис. 1. Характеристика препарата брентуксимаба ведотина (адаптировано из [31]).
CS1 — константные области тяжелой цепи иммуноглобулина, CH2 и CH3— домены СН2 и СН3, CL — константные области легкой цепи иммуноглобулина, Cys —цистеин, Igp1 — иммуноглобулин класса G1, MMAE — монометилауристатин Е, VH — вариабельные области тяжелой цепи иммуноглобулина, VL — вариабельные области легкой цепи иммуноглобулина Fig. 1. Characteristics of Brentuximab Vedotin (adapted from [31]).
domain CH2 and CH3, CL — constant region of the immunoglobulin light chain, Cys —
CH1 — constant region of the immunoglobulin heavy chain, CH
cysteine, Igfi1 — immunoglobulin G1, MMAE -immunoglobulin light chain
H2 и CH3
monomethylauristatin-E, VH — variable region of the immunoglobulin heavy chain, VL — variable region of the
Эффект «свидетеля» / Effect of a «witness»
Опухолевое окружение / Tumor microenvironment
Антиген-презентирующая клетка / Antigen-presenting cell
Г
ii. Повреждение микротрубочек/ Microtubule damage
*
Нарушение клеточного цикла, запуск апоптоза / Cell cycle arrest, initiation of apoptosis
Иммуноопосредованная гибель клетки / Immuno-mediated cell death
Антигензависимый клеточный фагоцитоз / Antibody-dependent cellular phagocytosis
Макрофаг/ Macrophage
Рис. 2. Прямые и опосредованные эффекты брентуксимаба ведотина (рисунок размещен с согласия компании Takeda). CD30 — антиген QD30, ЭПР — эндоплазматическийретикулум
Fig. 2. Direct and indirect effects of Brentuximab Vedotin (image courtesy of Takeda company). CD30 — antigen QD30, EPR — endoplasmic reticulum
знания опухолевых клеток и их уничтожения: ММАЕ индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума и выработку активных форм кислорода, а также выделение поврежденных молекулярных структур на поверхности клеток, что способствует активации дендритных и других антиген-представ-ляющих клеток и разрушению клеток, к которым был индуцирован «стресс» эндоплазматического ретикулума [35, 36].
Антителозависимая клеточная цитотоксичность реализуется посредством стимуляции фрагментов Бе-рецептора на поверхности макрофагов, В-, КК-и фолликулярных дендритических клеток в ответ на введение БВ. Активация фагоцитоза и клеточной цитотоксичности приводит к гибели опухолевых клеток [34]
Эффект «свидетеля», или эффект летального соседства, обусловлен воздействием фракции свободного ММАЕ, диффундирующего из погибших опухолевых клеток, на клетки микроокружения [36]
Терапия брентуксимабом ведотином у пациентов с лимфомой Ходжкина после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
Целью рандомизированного, двойного слепого, плацебоконтролируемого международного исследования АЕТЫЕИА стало определение эффективности БВ у пациентов с рецидивами или рефрактерным течением лимфомы Ходжкина с высоким риском прогрессии после проведенной аутоТГСК. В АЕТЫЕИА было включено 329 пациентов: 156 больных в группу БВ и 164 в группу плацебо. Основными критериями включения являлись рефрактерность к 1-й линии
терапии, длительность ремиссии менее 12 мес или наличие экстранодального поражения на момент развития рецидива. БВ назначали в стандартной дозе (1,8 мг/кг) внутривенно с интервалом в 21 день. Первичной конечной точкой являлась БПВ, вторичными конечными точками — ОВ и безопасность, исключающая нежелательные явления, лабораторные отклонения и иммуногенность. Расчетная 2-летняя БПВ составила 63 % для группы БВ и 51 % для группы плацебо, медиана БПВ составила 42,9 и 24,1 мес соответственно. Исследование AETHERA продемонстрировало, что применение БВ снижает риск прогрессии на 43 % при медиане наблюдения 30 мес. Наиболее частым нежелательным явлением была периферическая нейропатия. Однако ее тяжелые проявления (не менее III степени) регистрировались в 10 % случаев. Таким образом, исследование AETHERA продемонстрировало эффективность БВ в качестве консолидирующей терапии после аутоТГСК у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ, а также благоприятный профиль безопасности и переносимости БВ [37].
Брентуксимаб ведотин в терапии второй и третьей линий терапии при лимфоме Ходжкина
Наглядно продемонстрированная эффективность БВ у пациентов с высоким риском прогрессии после проведенной аутоТГСК подтолкнула к дальнейшим исследованиям сочетаний комбинаций ПХТ 2-й и 3-й линий и БВ. В табл. 2 представлены результаты лечения больных ЛХ по программам ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ESHAP (этопозид, солюме-дрол, цитарабин, цисплатин) и монотерапии бенда-
CV CV
CS
CV CV
Таблица 2. Эффективность сочетания брентуксимаба ведотина с режимами полихимиотерапии (ПХТ) 2-й линии для индукции ремиссии перед ВХТ с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови
Table 2. The efficacy of Brentuximab Vedotin in combination with second-line polychemotherapy (PCT) for the remission induction before autologous stem cell of blood transplantation
Число пациентов, n Полная ремиссия ВЯ0Я
PCT schemes Number of patients, n Complete remission References
ICE ICE 65 26 [7]
БВ + ICE BV + ICE 46 73 [38]
Бендамустин Bendamustine 34 33 [39]
БВ + бендамустин BV + Bendamustine 53 76 [40]
ESHAP ESHAP 22 41 [12]
БВ + ESHAP BV + ESHAP 36 83 [41]
Примечание. БВ — брентуксимаб ведотин. Note. BV — brentuximab vedotin.
сч сч
es
cv cv
мустином, а также при аугментации вышеуказанных схем БВ.
Включение БВ в классические протоколы лечения 2-й и 3-й линий («терапии спасения») позволяет более чем в 2 раза увеличить количество достигнутых полных ремиссий, делая возможным выполнение консолидирующей аутоТГСК. Применение вышеуказанных схем для достижения ремиссий при рецидивах после аутоТГСК служит «мостиком» для выполнения ал-лоТГСК.
Повторное применение брентуксимаба ведотина
Во II фазе многоцентрового открытого исследования 80035—006 оценивали применение БВ у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ЛХ, ранее принимавших участие в протоколах с БВ. В исследование включен 21 пациент: 5 (24 %) больных с рефрактерным течением заболевания и 16 (76 %) с рецидивом. Медиана времени между последним введением на этапе предшествующей терапии и настоящим применением препарата была 11,4 мес. Общая частота ответа (полные и частичные ремиссии) составила 60 % (12 больных), у половины больных достигнута полная ремиссия. Медиана БПВ составила 9,9 мес. Достигшим
ремиссии пациентам (2 из 6) выполнена аллоТГСК. Профиль побочных эффектов был прогнозируемым, управляемым и практически не отличался от профиля при первичном назначении БВ. Таким образом, повторное применение БВ не менее эффективно, чем его использование на предшествующем этапе, а развивающиеся побочные эффекты контролируемы и не препятствуют дальнейшей терапии [42].
Выводы
Терапия рецидивов и рефрактерных форм ЛХ является крайне актуальной проблемой. Появление брентуксимаба ведотина определило целый спектр новых возможностей в терапии ЛХ: применение у больных с высоким риском рецидива после ауто-ТГСК, использование в сочетании с программами «терапии спасения» для достижения ремиссий перед аутоТГСК или в качестве «мостика» для выполнения аллоТГСК. Высокая эффективность и приемлемая токсичность брентуксимаба ведотина в лечении рецидивов и рефрактерных форм ЛХ определили направления дальнейших исследований — включение препарата в терапию 1-й линии как в группе благоприятного, так и неблагоприятного прогноза ЛХ.
Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Josting A., Franklin J., May M. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's lymphoma study group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-30.
DOI: 10.1200/JC0.2002.20.1.221.
2. Bonfante V., Santoro A., Viviani S. et al. Outcome of patients with Hodgkin's disease failing after primary MOPP-ABVD.
J Clin Oncol 1997;15(2):528-34. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.2.528.
3. Radman I., Basic N., Labar B. et al. Long-term results of conventional-dose salvage chemotherapy in patients with refractory and relapsed Hodgkin's disease (Croatian experience). Ann Oncol 2002;13(10):1650-5. PMID: 12377656.
4. Ramchandren R. Advances
in the Treatment of Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma. Oncologist 2012;17(3):367-76.
DOI: 10.1634/theoncologist.2011-0258.
5. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M. et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell
transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: A randomised trial. Lancet 2002;359:2065-71. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08938-9.
6. Martin A., Fernàndez-Jiménez M.C., Caballero M.D. et al. Long-term follow-up in patients treated with mini-BEAM
as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease. Br J Haematol 2001;113:161-71. PMID: 11328296.
7. Moskowitz C.H., Nimer S.D., Zelenetz A.D. et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: Analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97:616-23. PMID: 11157476.
8. Engert A., Diehl V., Franklin J. et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27:4548-54.
DOI: 10.1200/JC0.2008.19.8820.
9. Bartlett N.L., Niedzwiecki D., Johnson J.L. et al. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD),
a salvage regimen in relapsed Hodgkin's
lymphoma: CALGB 59804. Ann Oncol
2007;18:1071-9.
DOI: 10.1093/annonc/mdm090.
10. Baetz T., Belch A., Couban S. et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodgkin's disease: A phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol 2003;14:1762-1767. PMID: 14630682
11. Stokoe C.T., Ogden J., Jain V.K. Activity of infusional etoposide, vincristine, and doxorubicin with bolus cyclophosphamide (EPOCH) in relapsed Hodgkin's disease. The Oncologist 2001;6:428-34.
PMID: 11675520.
12. Aparicio J., Segura A., Garcerà S. et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease. Ann Oncol 1999;10:593-5. PMID: 10416011.
13. Josting A., Rudolph C., Reiser M. et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/ cytarabine: An effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease.
Ann Oncol 2002;13:1628-35. PMID: 12377653.
14. Ferme C., Bastion Y., Lepage E. et al. The MINE regimen as intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol 1995;6:543-9. PMID: 8573532.
15. Vigouroux S., Milpied N., Andrieu J.M. et al. Front-line high-dose therapy with autologous stem cell transplantation for high risk Hodgkin's disease: comparison with combined-modality therapy. Bone Marrow Transplant 2002;29:833-42. DOI: 10.1038/sj.bmt.1703547.
16. Ferme C., Mounier N., Divine M. et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin's disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte H89 Trial. J Clin Oncol 2002;20:467-75. DOI: 10.1200/JC0.2002.20.2.467.
17. Stiff P.J., Unger J.M., Forman S.J. et al. The value of augmented preparative regimens combined with an autologous bone marrow transplant for the management of relapsed or refractory Hodgkin disease: a Southwest Oncology Group phase II trial. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:529-39. PMID: 12931122.
18. Tarella C., Cuttica A., Vitolo U. et al. High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autograft-ing in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin lymphoma: a multicenter study of the intergruppo Italiano Linfomi showing prolonged disease free survival in patients treated at first recurrence. Cancer 2003;97:2748-59.
DOI: 10.1002/cncr.11414.
19. Popat U., Hosing C., Saliba R.M. et al. Prognostic factors for disease progression after high-dose chemotherapy and autolo-gous hematopoietic stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant 2004;33:1015-23.
DOI: 10.1038/sj.bmt.1704483.
20. Lavoie J.C., Connors J.M., Phillips G.L. et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: long-term outcome in the first 100 patients treated in Vancouver. Blood 2005;106:1473-8. DOI: 10.1182/blood-2004-12-4689.
21. Morabito F., Stelitano C., Luminari S. et al. The role of high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with primary refractory Hodgkin's lymphoma: a report from the Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi (GISL). Bone Marrow Transplant, 2006;37:283-8.
DOI: 10.1038/sj.bmt.1705235.
22. Czyz J., Dziadziuszko R., Knopinska-Pos-tuszuy W et al. Outcome and prognostic factors in advanced Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: a study of 341 patients. Ann Oncol 2004;15:1222-30. DOI: 10.1093/annonc/mdh304.
23. Schellong G., Dorffel W, Claviez A. et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin's disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group.
J Clin Oncol 2005;23:6181-9. DOI: 10.1200/jc0.2005.07.930.
24. Sieniawski M., Franklin J., Nogova L. et al. Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:2000-5. DOI: 10.1200/JCO.2006.10.1386.
25. Viviani S., Di Nicola M., Bonfante V. et al. Long-term results of high-dose chemotherapy with autologous bone marrow or peripheral stem cell transplant as first salvage treatment for relapsed or refractory Hodg-kin lymphoma: a single institution experience. Leuk Lymph 2010;51:1251-9. DOI: 10.3109/10428194.2010.486090.
26. Garfin P.M., Link M.P., Donaldson S.S. et al. Improved outcomes after autologous bone marrow transplantation for children with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: twenty years experience at a single institution. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:326-34.
DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.10.020.
27. Nieto Y., Popat U., Anderlini P. et al. Autologous stem cell transplantation for refractory or poor-risk relapsed Hodgkin's lymphoma: effect of the specific high-dose chemotherapy regimen on outcome. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:410-7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2012.10.029.
28. McCarthy P.L. Jr., Hahn T., Hassebroek A. et al. Trends in use of and survival after au-tologous hematopoietic cell transplantation in North America, 1995-2005: significant improvement in survival for lymphoma and myeloma during a period of increasing recipient age. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:1116-23.
DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.04.027
29. Puig N., Pintilie M., Seshadri T. et al. Different response to salvage chemotherapy but similar post-transplant outcomes in patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2010;95:1496-502. DOI: 10.3324/haematol.2009.019943.
30. Viviani S., Zinzani P.L., Rambaldi A. et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 2011;365:203-12. DOI: 10.1056/NEJMoa1100340
31. Vaklavas C., Forero-Torres A. Safety and efficacy of brentuximab vedotin in patients with Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Ther Adv Hematol 2012;3(4):209-25.
DOI: 10.1177/2040620712443076.
32. Francisco J.A., Cerveny C.G., Meyer D.L., Mixan BJ, Klussman K, Chace DF et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity.
Blood 2003;102(4):1458-65. DOI: 10.1182/blood-2003-01-0039.
33. Sutherland M.S., Sanderson R.J., Gordon KA. et al. Lysosomal trafficking and cysteine protease metabolism confer target-specific cytotoxicity by peptide-linked anti-CD30-auristatin conjugates. J Biol Chem 2006;281:10540-7.
DOI: 10.1074/jbc.M510026200.
34. Oflazoglu E., Stone I.J., Gordon K.A., Gre-wal I.S., van Rooijen N., Law C.L., Gerber H.P. Macrophages contribute to the antitumor activity of the anti-CD30 antibody SGN-30. Blood 2007;110(13):4370-2. DOI: 10.1182/blood-2007-06-097014
35. Müller P., Martin K., Theurich S. et al. Microtubule-depolymerizing agents used in antibody-drug conjugates induce antitumor immunity by stimulation of dendritic cells. Cancer Immunol Res 2014;2(8):741-55.
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0198.
36. Garda S.J., Angela Epp A., Law C.L. Brentuximab vedotin-mediated immunogenic cell death. AACR 106th Annual Meeting 2015;April 18-22, 2015;Philade, Abstract 2469.
37. Moskowitz C.H., Nademanee A., Masszi T. et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015;385(9980):1853-62.
DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9.
38. Moskowitz A.J., Schöder H., Yahalom J. et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosfamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a non-randomised, open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16(3):284-92. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70013-6.
39. Moskowitz A.J., Hamlin P.A., Perales M-A. et al. Phase II Study of Bendamustine
in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 2013;31(4):456-60. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.3308.
40. LaCasce A.S., Bociek G., Sawas A. et al. Brentuximab Vedotin Plus Bendamustine: A Highly Active Salvage Treatment Regimen for Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood, 2015;126(23):3982.
41. Garcia-Sanz R., SuredaA., Alonso-Alvarez S. et al. Evaluation of the Regimen Brentuximab Vedotin Plus ESHAP (BRESHAP) in Refractory or Relapsed Hodgkin Lymphoma Patients: Preliminary Results of a Phase I-II Trial from the Spanish Group of Lymphoma and Bone Marrow Transplantation (GELTAMO). Blood 2015;126(23):582.
42. Bartlett N.L., Chen R., Fanale M.A. et al. Retreatment with brentuximab vedotin
in patients with CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol 2014;7:24. DOI: 10.1186/1756-8722-7-24
cv cv
CS
cv cv
