CC BY
30Лечение хронического вирусного гепатита В (Эссе)
Д.Е. Данилов, И.А. Карпов Кафедра инфекционных болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Краткий обзор В статье представлены взгляды на современное лечение хронического вирусного гепатита В: критерии инициации и отмены препаратов, длительность этиотропной терапии с учетом особенностей белорусского фармацевтического рынка. Ключевые слова: хронический гепатит В, лечение
Abstract Treatment of chronic hepatitis В (Essay)
D.E. Danilov, I. A. Karpov
Belarus state medical university, Minsk
In this article views at modern treatment of a chronic virus hepatitis В are presented: criteria of initiation, duration and cancellation of etiotropic therapy with due regard for features of the Belarus pharmaceutical market. Keywords: chronic hepatitis B, treatment
В настоящее время большинство мировых экспертов в области лечения хронического гепатита В (ХГВ) считают, что не совсем уместно рассматривать вопрос «кого лечить?» среди пациентов ХГВ. Поскольку все так называемые «носители» инфекции, вызываемой вирусом гепатита В (НВУ), являются потенциальными кандидатами на противовирусную терапию (ПВТ), большую актуальность приобретает вопрос «когда лечить?». В связи с этим у каждого конкретного пациента достаточно актуально принятие решения о проведении ПВТ или дальнейшего наблюдения за ним. При этом опорными точками в таких случаях служит уровень вирусной нагрузки ВГВ, биохимическая активность процесса, морфологические данные (выраженность
фиброза и воспалительные изменения в гепа-тоцитах).
В последних практических рекомендациях (guidelines) Европейской ассоциации изучения печени (EASL) и Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) рекомендуется инициация ПВТ для HBeAg-позитивных пациентов, у которых имеется уровень ДНК ВГВ более 2000 МЕ/мл или подъем аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) более 1 значения от верхней границы нормы (ВГН) для EASL и более 2 ВГН - для AASLD (табл. 1). Пациенты со значениями АЛТ между 1 и 2 ВГН могут иметь умеренную степень воспаления или фиброза, подтвержденную с помощью пункционной биопсии печени [1,2].
Таблица 1. Современные рекомендации по лечению пациентов с хроническим гепатитом и
циррозом в исходе х эонического гепатита В [12]
Хронический гепатит HBeAg (+) HBeAg (-)
HBV DNA, копии/мл АЛТ HBV DNA, копии/мл АЛТ
EASL 2009f2 >10" >ВГН > 10" >ВГН
US Panel2008|3 >105 >ВГН > 10" >ВГН
Asian-Pacific Panel 2008§4 МО5 >2 ВГН > 10" >2 ВГН
AASLD 2009ф5 МО5 >2 ВГН > 105 >2 ВГН
Цирроз
EASL 20092 Положительная Независимо от уровня АЛТ Положительная Независимо от уровня АЛТ
US Panel 20083 по* >10"
Asian-Pacific Panel 20084 по* >10"
AASLD 20095 по4 >10"
+ВГН (EASL): 31 МЕ/мл (у мужчин) и 19 МЕ/мл (у женщин);
+ВГН (AASLD): 30 МЕ/мл (у мужчин) и 19 МЕ/мл (у женщин); §BrH(Asian-Pacific Panel) - 40 МЕ/мл
Существуют два основных направления терапии хронического вирусного гепатита В: лечение аналогами нуклеоз(-т)идов и лечение препаратами интерферона [2].
1. Препараты интерферона-а (ИФН-а) с им-муномодулирующим и противовирусным действием:
• стандартный ИФН- а2 (1990 г.);
• пегилированные интерфероны — Пег-ИФН-а2а (2005 г.) и ПегИФН-а2Ь.
2. Нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (НА) — препараты с противовирусным действием:
• Ь-нуклеозиды: ламивудин (1998 г.), тел-бивудин (2006 г.); некоторые рассматривают возможность применения эмт-рицитабина;
• деоксигуанозиновый аналог: энтекавир (2005 г.);
• ациклические нуклеозидные фосфона-ты (нуклеотиды): адефовир (2002 г.), те-нофовир (2008 г.).
Многочисленные исследования посвящены оценке эффективности терапии ПегИФН-а в зависимости от генотипа вируса НВУ. Показано, что пациенты ХГВ с генотипом А или В лучше отвечают на ПегИФН-а по сравнению с пациентами ХГВ, имеющие генотип С или Б, особенно пациенты с изначально повышенным уровнем АЛТ [6,7].
Так, при генотипе А вирусологический ответ (ВО) по клиренсу НВУ ДНК определялся в 60%
случаев, при генотипе В — в 42%, при генотипах С и D — в 32% и в 28% случаев соответственно. Такая же закономерность отмечается и в отношении клиренса HBeAg.
Так, у пациентов с генотипом А наблюдалось исчезновение HBeAg в 47% случаев, при генотипе В — в 44% случаев, при генотипах С и D — в 28% и 25% соответственно [8-11].
Невысокая эффективность стандартного ИФН-а по сравнению с ПегИФН-а, несмотря на применение высоких доз (низкая частота кли-ренса/сероконверсии HBeAg, клиренса HBV DNA), неудобство в применении (необходимость частых подкожных инъекций препарата), фармакоэкономический критерий (сравнительно небольшая разница в стоимости послужили причиной рекомендовать к лечению ХГВ в дальнейшем только ПегИФН-а [3,10-12].
Вопрос выбора стартовой терапии остается достаточно дискутабельным, тем не менее многие авторы сходятся во мнении, что в качестве первичных препаратов можно рассматривать Пег-ИФН-а, энтекавир и телбивудин [11,14].
У телбивудина, хотя он и относится к той же группе, что и ламивудин, резистентность развивается медленнее, как показало исследование GLOBE, при ХГВ телбивудин эффективнее ламивудина [15,16].
С целью наибольшей убедительности AASLD guidelines использовалась таблица 2 качества доказательств, на которых базируются основные положения ПВТ [5].
Таблица 2. Доказательства, на которых базируются основные положения
I Рандомизированные контролируемые исследования
II-1 Контролируемые исследования без рандомизации
II-2 Когортные или случайно-контролируемые аналитические исследования
II-3 Множественные временные серии, драматические неконтролируемые эксперименты
III Мнения уважаемых авторитетов (опинион-лидеров), описательная эпидемиология
Пациенты с HBeAg-пoзитивным ХГВ [5]:
а) АЛТ более чем в 2 раза превышает нормальное значение или имеется умеренная/выраженная морфологическая активность при биопсии и ДНК ВГВ >20,000 МЕ/мл. Этим пациентам должна быть назначена терапия. (I)
• Лечение может быть отложено на период от 3 до 6 месяцев у пациентов с компенсированным поражением печени для достижения возможной спонтанной HBeAg-сероконверсии. (П-2)
• У пациентов с иктеричностью и подъемом АЛТ лечение должно быть начато немедленно. (III).
• Лечение может быть инициировано любым из 7 утвержденных антивирусных препаратов (короткоживущий ИФН, Пе-гИФН, ламивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин), однако предпочтение нужно отдавать ПегИФН, тенофо-виру или энтекавиру. (I)
Ь) АЛТ стойко нормальная или минимально повышена (<2 нормальных значений). У та-
ких пациентов обычно инициацию этио-тропной терапии не проводят). (I)
• Биопсия печени может быть подтверждением у пациентов с флюктуациями или минимальными подъемами АЛТ, особенно у пациентов в возрасте старше 40 лет.
(II-3)
• Лечение может быть инициировано при умеренной или выраженной морфологической активности или достоверном фиброзе при биопсии печени. (I)
с) Дети с подъемом АЛТ больше 2 ВГН. У таких пациентов должна инициироваться этио-тропная терапия, если уровни АЛТ остаются на этом уровне на протяжении более 6 месяцев. (I)
• Лечение может быть инициировано с ИФН или ламивудина. (I)
Пациенты с HBeAg-отрицательным ХГВ
Такие пациенты (сывороточные HBV DNA >20000 ME/мл и подъем АЛТ >2 ВГН): должны рассматриваться как потенциальные кандидаты на этиотропную терапию [5]. (I)
• Биопсия печени может проводиться для HBeAg-отрицательных пациентов с более низкой вирусной нагрузкой (HBV DNA от 2000 до 20000 ME/мл) и уровнях АЛТ на ВГН или минимальном ее повышении. (II-2)
• Лечение может быть начато при умеренной или выраженной морфологической активности или значимом фиброзе при биопсии. (I)
• Лечение может быть инициировано любым из 7 утвержденных антивирусных препаратов (короткоживущий ИФН, ПегИФН, ламивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин), но ПегИФН, тенофовир или энтекавир более предпочтительны с точки зрения необходимости продолжительного лечения. (I — для Пег-ИФН, тенофовира или энтекавира и II-1 — для ИФН, адефо-вира, телбивудна, ламивудина).
Пациенты, которые не ответили на предыдущую ИФН-терапию (стандартными или пеги-лированными) могут быть повторно взяты на терапию НА, если выполняются критерии их назначения. (I)
Пациенты, которые не достигли первичного ответа, подтвержденного <2 log уровней сывороточных HBV DNA после, как минимум, шестимесячного курса терапии НА, должны быть
либо исключены из группы альтернативной терапии, либо получить дополнительное лечение [5]. (III)
Пациенты, у которых произошла активация инфекции во время терапии НА [5]:
• Должна быть соблюдена совместимость препаратов, лечение должно возобновляться у пациентов, у которых имеется длительная неэффективность в лечении. (III)
• Подтверждающий тест на мутации резистентности должен проводиться, если это возможно, для дифференциации первичного неответа от активации инфекции на фоне терапии и установления, есть ли данные в пользу мультирезистентности (у пациентов, которые получали в качестве лечения более одного НА. (III)
• У всех пациентов с активацией инфекции на фоне терапии, необходима коррекция проводимого лечения. (II-2)
• Для пациентов без декомпенсации, у которых нет четких предпосылок для лечения ХГВ от старта терапии воздерживаются, но эти пациенты нуждаются в тесном мониторинге, возврат к инициации лечения требуется, если в результате наблюдения появляются признаки обострения. (III)
Лечение ХГВ при наличии резистентности HBV к ламивудину или телбивудину [5]:
a) Если используется адефовир, лечение ла-мивудином (или телбивудином) должно быть продолжено неопределенно долго с целью уменьшения риска обострения на протяжении периода транзиции и уменьшения риска последующей резистентности к адефовиру. (II-3 для ламивудин-резистентного ВГВ и III для телбивудин-резистентного ВГВ)
b) Если используется тенофовир, продолжение приема ламивудина (или телбивудина) рекомендуется с целью уменьшения риска последующей антивирусной резистентности. (III)
c) Если используется энтекавир, ламивудин или телбивудин должны отменяться, поскольку при продолжении приема ламивудина (или телбивудина) наличие му-
таций резистентности увеличивает риск резистентности к энтекавиру. (II-3 — для для ламивудин-резистентного ВГВ и III — для телбивудин-резистентного ВГВ).
Энтекавир не является оптимальной терапией в данном случае, поскольку риск резистентности к энтекавиру увеличивается со временем. (II-2)
Лечение ХГВ при наличии резистентности HBV к адефовиру [5]:
a) У пациентов без предшествующего назначения других НА могут быть добавлены ламивудин, телбивудин или энтекавир. В качестве альтернативы можно отменить адефовир и перейти на комбинацию тено-фовира с ламивудином или эмтрицитаби-ном. (III)
b) У пациентов с предшествующей ла-мивудин-резистентностью, а также у пациентов, у которых терапия ламивудином была прервана, и лечение продолжено адефовиром, терапия адефовиром должна быть остановлена, а дальнейшее лечение может быть продолжено комбинацией те-нофовира с ламивудином, эмтрицитаби-ном (II-2) или энтекавиром (III), но долговечность ответа на такую комбинацию остается неизвестной.
Лечение ХГВ при наличии резистентности HBV к энтекавиру [5]:
а) Могут быть использованы адефовир или тенофовир, поскольку они показали свою эффективность против энтекавир-резистентного HBV в исследованиях «ш vitro», однако клинических исследований пока недостаточно. (II-3)
Пациенты с компенсированным циррозом в исходе ХГВ.
Лечение показано пациентам с подъемом АЛТ >2 ВГН, а также пациентам с нормальным или минимально повышенным АЛТ, если вирусная нагрузка HBV DNA >2000 МЕ/мл [5]. (II-2)
а) Пациентов с компенсированным циррозом лучше лечить НА из-за риска печеночной декомпенсации, связанной с ИФН вследствие активизации гепатита. С точки зрения необходимости длительной терапии, более предпочтительны тенофовир или энтекавир. (II-3)
Пациенты с декомпенсированным циррозом в исходе ХГВ
Лечение должно быть срочно назначено, в качестве препаратов используются НА, которые могут обеспечить быструю вирусную супрессию с низким риском лекарственной резистентности [5]. (II-1)
a) Ламивудин или телбивудин могут быть использованы в качестве стартовой терапии в комбинации с адефовиром или тенофо-виром для снижения риска лекарственной резистентности. (II-2)
b) Предполагается, что монотерапия энтекавиром или тенофовиром будет адекватной, однако пока недостаточно документированных клинических исследований их безопасности и эффективности у пациентов с декомпенсированным циррозом. (III)
c) Лечение должно проводиться в тесной координации с центрами трансплантологии. (III)
d) ИФН/Пег-ИФН не должен назначаться у пациентов с декомпенсированным циррозом. (II-3)
«Носителям» HBsAg ПВТ не назначается, однако эти пациенты должны находиться под наблюдением [5]. (II-2)
Дозировки препаратов [5].
ИФН/Пег-ИФН назначается в виде подкожных инъекций:
a) Рекомендованная доза стандартного ИФН для взрослых — 5 ME ежедневно или 10 ME трижды в неделю. Рекомендованная доза ПегИФН-а2а — 180 мкг в неделю. (I)
b) Рекомендованная доза стандартного интерферона для детей — 6 МЕ/м2 три раза в неделю с максимумом в 10 ME. (I) Пег-ИФН не назначается в качестве лечения ХГВ у детей.
c) Рекомендованная длительность лечения для HBeAg-положительного ХГВ — 16 недель для стандартного ИФН и 48 недель для ПегИФН. (I)
d) Рекомендованная длительность лечения для HBeAg-отрицательного ХГВ — 48 недель как для стандартного ИФН, так и ПегИФН. (II-3)
Ламивудин назначается перорально.
а) Рекомендуемая доза ламивудина у взрослых с нормальной функцией почек и без
коинфекции с ВИЧ - 100 мг ежедневно (I). В корректировке дозы нуждаются пациенты с предполагаемой гломерулярной фильтрацией <50 мл/мин. (I)
b) Рекомендуемая доза ламивудина у детей — 3 мг/кг/сут. с максимумом в 100 мг/сут. (I)
c) Рекомендуемая доза ламивудина у пациентов коинфекцией с ВИЧ — 150 мг дважды в сутки. Ламивудин должен использоваться только в комбинации с другими анти-ретровирусными препаратами. (I)
Адефовир назначается перорально (в Российской Федерации не зарегистрирован).
а) Рекомендуемая доза адефовира у взрослых с нормальной функцией почек — 10 мг в сутки. (I) В корректировке дозы нуждаются пациенты с предполагаемой гломерулярной фильтрацией <50 мл/мин.
Энтекавир назначается перорально.
а) Рекомендуемая доза энтекавира у взрослых с нормальной функцией почек - 0,5 мг в сутки для пациентов без предшествующего лечения ламивудином, и 1 мг в сутки для пациентов невосприимчивых/резистентных к ламивудину. (I) В корректировке дозы нуждаются пациенты с предполагаемой гломерулярной фильтрацией <50 мл/мин.
Телбивудин назначается перорально.
а) Рекомендуемая доза телбивудина у взрослых с нормальной функцией почек — 600 мг в сутки. (I) В корректировке дозы нуждаются пациенты с предполагаемой гломерулярной фильтрацией <50 мл/мин.
Тенофовир назначается перорально. (в Российской Федерации для лечения ХГВ не зарегистрирован).
а) Рекомендуемая доза тенофовира у взрослых с нормальной функцией почек — 300 мг в сутки. (I) В корректировке дозы нуждаются пациенты с предполагаемым клиренсом креатинина <50 мл/мин.
Длительность лечения нуклеоз(-т)идны-ми аналогами [5]:
а) HBeAg-положительный хронический гепатит В. Лечение должно продолжаться до тех
пор, пока у пациента не будет достигнута HBeAg сероконверсия и в сыворотке не будут определяться ДНК ВГВ; завершиться лечение может не ранее чем минимум 6 месяцев продолжающейся терапии после появления апИ-НВе. (I)
• Для выявления возможного рецидива после окончания лечения за такими пациентами необходимо установить пристальное наблюдение. (I)
b) HBeAg-oтpицaтeльный хронический гепатит В. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока у пациента не будет достигнут клиренс HBsAg. (I)
c) Компенсированный цирроз. Эти пациенты должны получать длительное лечение. Однако лечение может быть остановлено у HBeAg-пoлoжитeльныx пациентов, если они имеют подтвержденную HBeAg-сероконверсию (должно завершаться как минимум шестимесячным курсом консолидирующей терапии после сероконвер-сии), и у HBeAg-oтpицaтeльныx пациентов, если они имеют подтвержденный клиренс ИВбА^ (П-З)
• Если лечение остановлено, необходимо пристальное наблюдение за такими пациентами для выявления возможного рецидива или обострения вирусного гепатита. (П-З)
с1) Декомпенсированный цирроз и рецидив гепатита В после трансплантации печени. Рекомендована пожизненная терапия. (II-3)
Таким образом, вопросы этиотропной терапии ХГВ остаются не до конца выясненными. До настоящего времени нет однозначного мнения по поводу выбора стартового препарата у пациентов, которым лечение назначается впервые.
С учетом отсутствия в настоящее время регистрации в Белоруссии адефовира и энтекавира, в качестве стартовой терапии (у пациентов, которые никогда ранее не получали лечение по поводу вирусного гепатита В) можно рассматривать Пег-ИФН, телбивудин и тенофовир.
В настоящее время в Республике Беларусь сложилась ситуация, когда большинство пациентов уже имеет в анамнезе курс этиотропной терапии ламивудином, в таком случае назначение телбивудина имеет смысл, только если курс ПВТ ламивудином не достиг длительности в 24 недели (с непрерывным переходом с ламивудина на телбивудин); в противном случае
вероятность перекрестной резистентности достаточно велика, и такая терапия не принесет ожидаемого результата [16]. В таких случаях предпочтительно назначение тенофовира, но не вместо ламивудина, а в качестве второго компонента терапии (лечение ламивудином продолжить). Впрочем, для этих пациентов, с учетом условий назначения, изложенных выше, возможен 48-недельный курс ПегИФН, поскольку это единственная терапия, которая не приводит к развитию мутаций резистентности.
Литература
[1] Lok A.S., McMahon B.J. Chronic hepatitis В // Hepatol. -2007. - Vol. 45. - P. 507-539.
[2] Marcellin P., Dusheiko G., Zoulim F. et a I. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis В //J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - P. 227-242.
[5] Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.H. et a I. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis В virus infection in the United States: 2008 Update // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 6. - P. 13151341.
[4] Liaw Y.F., Leung N., Kao J.H. et al. Chronic Hepatitis В Guideline Working Party of the Asian-Pacific Association for the Study of the Liver // Hepatol. Int. - 2008. - Vol. 2. - P. 263-83.
[5] Lok A.S., McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 // Hepatol. - 2009. - Vol. 50. - P. 1-36.
[6] Lau D.T., Everhart J., Kleiner D.E. et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis В treated with Interferon alfa // Gastroenterol. - 1997. - Vol. 113. -P. 1660-1667.
[7] Lau G.K., Piratvisuth Т., Luo K.X. et al. Peginterferon-alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis В // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 352. - P. 2682-2695.
[8] Marcellin P., Asselah Т., Boyer N. Treatment of chronic hepatitis В virus infection Pegylated Interferon //J. Viral Hepatol. - 2005. - Vol. 12. - P. 333-345.
[9] Ayoub W.S, Keeffe E.B. Review article: current antiviral therapy of chronic hepatitis В //
[10] Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 34. - P. 1145-58.
[11] Schalm S.W. Combination therapy for chronic hepatitis В //J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 146-150.
[12] Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г. Интерферонотерапия при хроническом гепатите В: за и против // Гепатол. форум. - 2010. - № 1. - С. 5-10.
[13] Janssen H.L., van Zonneveld М., Senturk Н. et al. Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 123-129.
[14] Sarin S.K., Kumar M., Kumar R. et al. Higher efficacy of sequential therapy with interferon-alpha and lamivudine combination compared to lamivudine monotherapy in hbeag positive chronic hepatitis b patients // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - P. 2463-2471.
[15] Tong M.J., Hsu L., Chang P.W., Blatt L.M. Evaluation of Current Treatment Recommendations for Chronic Hepatitis В //J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 26. -P. 829-835.
[16] 2-year GLOBE trial results: telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis В / Y.F. Liaw [et al.] // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. -P. 486-495.
[17] Safadi R., Xie Q., Chen Y. et al. Efficacy of switching to telbivudine in chronic hepatitis В patients treated previously with lamivudine // Liver International. - 2011. -Vol. 31. - P. 667-675.
Контактная информация:
Данилов Дмитрий Евгеньевич, к.м.н.
е mail: d. danff @ gmail .com
