Лечение грибковых осложнений у больных после трансплантации печени. Разбор клинических случаев Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лечение грибковых осложнений у больных после трансплантации печени. Разбор клинических случаев

С.В. Журавель, Т.В. Черненькая, А.И. Баженов, Г.К. Оспанова

ГБУЗ «НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», Москва Докладчик - Сергей Владимирович Журавель, [email protected]

S.V. Zhuravel', T.V. Chernen'kaya, A.I. Bazhenov, G.K. Ospanova

N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of Moscow Healthcare Department, Moscow

Грибковая инфекция (ГИ) является достаточно частым и грозным осложнением у пациентов после трансплантации печени. Согласно литературным данным, 70-90% случаев ГИ вызваны представителями Candida spp. Колонизация грибами рода Candida, особенно Candida albicans, происходит через желудочно-кишечный тракт, кожу, дыхательные и половые пути пациента. Еще 10-20 лет назад у пациентов с ГИ преимущественно выявляли Candida а1Ысаш. В настоящее время все большее количество источников указывает на значительное увеличение доли других видов Candida spp., прежде всего Candida Glabrata, Candida parapsilosis, Candida Cruzei и др.

В рандомизированном двойном-слепом контролируемом исследовании 3-й фазы у пациентов с кандидемией и другими инфекциями, обусловленными грибами рода Candida, были доказаны превосходство анидулафунгина над флуко-назолом по клинической и микробиологической эффективности, а также возможность использования этого лекарственного средства у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью и отсутствие его влияния на концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови.

Мы исследовали биологический материал (отделяемое зева, моча, кал), взятый в раннем послеоперационном периоде (до 30 суток после пересадки) у пациентов реанимационного отделения центра трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского (n = 52; мужчин - 39, женщин - 13; возраст - 48 ± 11 лет). Пробы брали в ДНК Candida а1Ысаш., Candida parapsilosis, Candida Cruzei, Candida Glabrata, Candida famata, Candida tropicalis, Candida guilliermondii определяли при помощи ПЦР-наборов производства ЗАО «Вектор-Бест».

ДНК хотя бы одного из видов Candida spp. удалось обнаружить у 9 пациентов (17,3%). Из них у 5 больных (9,6%) Из них ДНК выявили в зеве и кале, у 2 (3,85%) - в зеве, кале и моче, еще у 2 (3,85%) - только в зеве. У 3 пациентов найден 1 вид Candida spp., во всех остальных случаях - от 2 до 4. В зеве у 6 больных обнаружили Candida аШ^ш, у 4 - Candida Glabrata, у 3 -Candida parapsilosis, у 2 - Candida tropicalis, у

1 - Candida Cruzei и еще у 1 - Candida famata. В моче у 3 пациентов выявили Candida Glabrata, у

2 - Candida parapsilosis, у 1 - Candida аШ^ш и у 1 - Candida tropicalis. В кале у 3 больных обнаружили Candida albicans, у 3 - Candida Glabrata

и у 3 - Candida parapsilosis. В целом установлено изолированное присутствие Candida albicans только у 2 пациентов (22%), во всех остальных случаях ГИ была ассоциирована с другими видами Candida spp., прежде всего с Candida Glabrata и Candida parapsilosis. У пациентов после трансплантации печени в раннем послеоперационном периоде выявлена высокая распространенность грибов рода Candida, преимущественно в зеве; ГИ, вызванная Candida spp., в 78% случаев ассоциирована с видами, отличными от Candida аШ^ш, что требует соответствующей коррекции в проведении антигрибковой терапии.

Клинический пример

Пациенту С., 48 лет, с диагнозом «цирроз печени в исходе гепатита С, гепатоцеллюлярный рак, печеночно-клеточная недостаточность, гепа-торенальный синдром» была выполнена трансплантация печени с использованием трупного донорского органа. Интраоперационный период протекал стабильно, в условиях многокомпонентной сбалансированной общей анестезии с использованием севорана в низком потоке свежего газа. Максимальный подъем активности ферментов цитолиза (АЛТ/АСТ) зарегистрирован в 1-е сутки после операции - 470 и 730 Ед/л соответственно. Гепаторенальный синдром явился причиной развития почечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде. К 3-м послеоперационным суткам тяжесть состояния пациента была обусловлена увеличением уровня креатинина более 200 мкмоль/л, мочевины более 30 ммоль/л, олигурией и гипергидратацией, которая диагностирована при рентгеновском исследовании грудной клетки. В связи с этим 2 процедуры вено-венозной гемодиафильтрации выполнили на 3-и и 5-е послеоперационные сутки, после которых функция почек нормализовалась.

Пациент получал профилактическую антибактериальную (цефтриаксон) и антифунгальную терапию (флуконазол). К 7-м суткам были удалены все дренажи, получены стерильные посевы крови и удаленных дренажей на бактериальную и грибковую флору. При этом сохранялся умеренный лейкоцитоз 10 х 109/л с палочкоядер-ным сдвигом до 6%. Несмотря на проводимую терапию, наблюдалась отрицательная динамика в состоянии пациента. К 22-м суткам отмечались тахикардия до 110 в минуту, олигурия (400 мл мочи в сутки). При УЗ-исследовании выявлены жидкостное образование в подпеченочной обла-

сти и парез кишечника. В клиническом анализе крови регистрировались анемия - гемоглобин 78 г/л, эритроциты 3,83 х 1012/л, лейкоцитоз 12,87 х 109/л, со сдвигом формулы влево до миелоцитов (3), тромбоцитопения - тромбоциты 78 х109/л. В системе гемостаза отмечена гипокоа-гуляция - МНО 1,86.

В биохимическом анализе крови: гипербили-рубинемия (общий билирубин - 35 мкмоль/л), гиперазотемия (креатинин - 184 мкмоль/л, мочевина - 29 ммоль/л) и гипоальбуминемия (альбумин - 29 г/л).

Клиническая картина сепсиса явилась показанием для повторной операции. При ревизии брюшной полости выявлен дефект в области холедохохоледохоанастомоза, в области перешейка и головки поджелудочной железы и окружающей клетчатки отмечен воспалительный процесс с гнойным отделяемым и формированием секвестров. В ходе оперативного вмешательства выполнены секвестрэктомия в области перешейка поджелудочной железы и дренирование. После релапаротомии осуществлены эндоскопическая ретроградная холангиография, папилло-сфинктеротомия и стентирование холедоха.

При микробиологическом исследовании содержимого брюшной полости выявлен полирезистентный возбудитель Acinetobacter sp., имеющий промежуточную чувствительность только к цефоперазону/сульбактаму. При исследовании на грибковую флору выявили Candida spp.

По данным ПЦР-исследования в крови, зеве и кишечном отделяемом определены Candida parapsilosis и Candida albicans. По результатам микробиологического исследования и данным ПЦР-анализа больному назначены цефоперазон/ сульбактам в максимальной дозе 8 г/сут внутривенно и анидулафунгин - 200 мг однократно и 100 мг в последующие сутки.

После 14-дневной терапии анидулафунги-ном в контрольных ПЦР-исследованиях крови, мокроты, мочи и кишечного отделяемого Candida parapsilosis и Candida albicans не обнаружены. В посевах роста бактериальной и грибковой флоры не отмечено. Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии.

Заключение. Бактериальные инфекции и ГИ у больных, перенесших трансплантацию печени, представляют собой серьезную угрозу. ГИ, вызванная Candida spp., в большинстве случаев ассоциирована с видами, отличными от Candida аШ^ш.

1 [екультурцльныс диагностические тесты

> ГЗолимеразная цепкая реакция (ПЦР) (чувствительность и специфичность метода -90-100ЗД

ЛцгП| 1 .PCR diagnosis of invasive candidiasis: systematic review and men anaiysli.J. Clin. Microbiol jfi 1

» Анализ 1,3-Р-0-глюкана (BG) » Прокальцитонин

Лабораторная диагностика

► Посев крови: 2 раза в день не менее 3 суток подряд

^ При наличии внутри сосудистого катетера -посев на грибы дистального отдела Исследование биосубстратов (моча, кал, БАЛ, раневое отделяемое и т,д.) различными методами

■ прямая микроскопия

■ посев

■ ПЦР-ди агностик а

Лабораторная диагностика

Посев крови: 2 раза е день не менее 3 суток подряд

При наличии внутрисосудистого катетера -посев на грибы дистального отдела ■ Исследование биосубстратов (моча, кал, БАЛ, раневое отделяемое и т.д.) различными методами: * прямая микроскопии

■ mocea

■ ПЦР-Диагностик а

Факторы высокого риска развития грибковой инфекции

> Ретрансплантация печени

. Острая почечная недостаточность, требующая диализных методов

> Гепатикоэнтероанастомоз | Массивная кровопотеря

> Плохо функционирующий трансплантат . Релапаротомия в течение 7 суток после

Трансплантации

Продленная ИВЛ свыше 48 часов

> Полученные культуры Candida spp. в периоперационном периоде

Результаты ПЦР-диагностики у пациентов (п = 52) 2013-201 5 гг. 50% Candida

Candida spp, Кровь Зев Моча Прямая кишка

Количественное показатели <n=S2)

Результаты ПЦР-диагностики у пациентов (п=52) 201 3-201 5 гг.

Candida spp, KpOBL Íl'B Мочл Прямая ешш

Микробная огнчесш! флора

Candida par,тря finita t> CMÍMO

albicans

Candida pampsiitHÜ и f. "andida OÍbíCOnj Giabruia, Tropica lis, Ctim± Fuad

Candida Candida

para/aílMif и panipttfivt* ii

Condkb 4 jif> ¡fcm* < 'íjwMJ nibteaiK

Glabra ta, TVopieulk Glabra». Funjti.

Послеоперационный период

> Цефтрнавсои

> Флушиазол

К 7-м суткам были удалены нее .лреняжн, получены стерильные посевы, однако умеренный лейкоцитоз 10 ж 1 СК'Лi с нрлочкоядерным сдам им до fi*-«i сохранялся, I tuijiicí*ry была продолжена Инфу1И0«иая терапия.

Проведена профшаетичеекзд антибактериальная н ангифуш-алмш! íтралим » К 22-м суткам отмечена тяхнкпрдия до 110 в мннуту. алнгурия £400 мл мочи в сутки). Мри УЭ-нкледованни выявлены жидкостное образование в. подпеченочной области н парен кишечника. В клиническом анадкж крап и регистрировались анемия гемоглобин 78 г.-л, ipirrpöLLimi -3,83 х10|г/л, яеИиошт» 12,8? хНР/л ео сдвигом формулы яле »о до миспоцитов (3), тромбоциты 7В х 10*/л< гииакоагуляция MHÖ

> И б и n \ a i м ч i y-Ki.i м íih¡i ni к* кропи: общий билирубин - 35 мкм(ыНн'л4 крмтнннн 184 мк.чплы'л, мочевина - 29 ммоль'л. гнпоядьбч'мннемпя (впибуынн - 29 г/л)

Клинический пример

> Пациент, 48 лет, мужчина

> Цирроз печени в и иоде гепатита С

> Гепатоцеллюляриый рак по Миланским критериям

> Печен очно- ест Сточная недостаточность

> Гсиатореиальпыи синдром

> Классификация по Чайлду-Пью -10 баллов к Оценка rio MELD 24 балла

Лечение

Цефоперазон/сульбактам 8 г/сут в/в

Анидулафунгин: 200 мг - начальная доза

и 1 00 мг/сут - последующая

Заместительная почечная терапия 8 постоянном

режиме

Плазмаферез

1_Р5-адсорбция

К дренажу из области ларапанкреатического абсцесса подключена проточно-промывная система

На 4-е сутки после релапаротомии пациент экстубирован и переведен а режим неинвазивной вентиляции через лицевую маску

Клинические и биохимические показатели

Показатель 65-е сутки 72-е сутки 1

Гемоглобин 65 S1

Лейкоциты 2,7 3,5

Тромбоциты 120 170

Аг ьбумин 34 36

Билирубин 10 12

Креатииин 122 133

Моченина, 6,3 6,3

АЛТ 3 А

ACT 10 12

Глюкоза S 6

Лечение кандидемии

► Критерии отмены антимикоти*оа(наличие всех факторов):

■ 14 суток после последней (+) гемокультуры

■ регрессия всех симптомов

■ разрешение нейтропении

► После восстановления нейтрофилов исключить диссеманацию (офтальмоскопия, исследование печени, селезенки - VIИ KT, МРТ (иронический диссемкнироаакный кандидоо)

Клинический пример

• Пациент, 53 года

► [ |ирроя iic.vTi: гокснчсскос о гепеза 1 ГЦР 8-го сегмента печени

t Классификация BÖChüd-Pugh «С» - 10 баллов . MELD -24 балла

• Печеночв о-клеточная недостаточность (Т1КН); печеночная энцефалопатия И-Ш степени

> Портальная пнпергензня: спленомегалив, аси.т, ПРИ 11 111 степени (лигнрование вен от I6,01.141

• Сахарный ДН30Г: II чиня

Выписан на 25-е сутки Клинические и биохимические показатели

I Показатель 1 16-е сутки I

Гемоглобин 68

Лейкоциты гл

Тромбоциты IST

Альбумин 33

Билирубин 9

Креатинwh Ml

Мичнвина 14

АЛТ 16

ACT 19

Глюкоза E.S

М и кро бн ол оги чс с к ий п с й заж (5-е послеоперационные сутки)

> При исследовании на грибковую флору обнаружено Candida spp.

> По данным ПЦР-исслеяования & моче, зеве и кишечном отделяемом определены Candida glabiuta и Candida crusei

> ПЦР. UMB Положительный

Клинический пример

Пациентка, 54 года Рецидив ПБЦ трансплантата Оценка по MELD - 18 Ретравсплантация печени, гсг атнкогн iTcptia ffacTimoi

fff L V Л

Лечение

Эраисис в начальной дозе 200 мг, затем 1 00 мг в сутки в течение 1 5 дней Антибактериальная терапия Вальштт

Альбумин 10« ■ гоо.о

5, Glucosae 5% - 200,0, Hepa-Merz - 20 g. S. Clucosae 10Ж - 500, Insuüri - го ed, kcl 4% - 40, MgSOa 25%- Ю 5. Atnincplasmal hepa 500,0 Addamel 10, S, l ¡poplus 20% ■■ 5ooro s

Omegavcn 100

C. Maifortik 720 x 2 р., Т. Sertikan 1 r x 2 р. Fragmin - 2500 ед. п.к, С, Omeprazol - 40 mg Furosemid! - 200 mg

Клинические и биохимические показатели

Показатель 5-е сутки ]

Гемоглобин SB

Лейкоциты гл

ТроМбоцЧЩ зе

Альбумин 29

Билирубин 79

Креатинин 123

MtiPRHH.L IS

АЛТ 363

ACT is?

Глюкоза 7,8

Послеоперационный период

■ CF2

; jr 21

Послеоперационный период

» Лейкопения

> Пневмония

> Антибактериальная терапия (карбапенемы,линезолид)

> Эхинокандины и течение 14 суток

Клинические и биохимические показатели

Показатель | 20-е сутан !

Гемоглобин 106

Лейкоциты 4,г

Тромбоциты 269

Альбумин Зб

Билирубин 20

Креагинмн 93

Мочевина п

АЛТ зэ

ACT 37

Глкжоза 5,9

Выписана на 30-е сутки

Иммуносупрессия - програф 3 мг/сут, преднизолон 1 5 мг/сут, сертикан 2 мг/сут i> Бисептол 4SO мг, табл, > Омепразол 40 мг, капе. » Верошпирон 100 мг/сут

Заключение

| Бактериальные и грибковые инфекции у больных, перенесших трансплантацию печени, представляют собой серьезную угрозу

| Грибковая инфекция, вызванная Candida spp., в 7S% случаев ассоциирована с видами отличными от Candida albicans

■ Диагностика инвазивных микозов представляет большие трудности