CC BY
593
Review
© Коллектив авторов, 2016 УДК 616.367-006.04-08
Патютко Ю.И..1, Котельников А.Г.1, Мороз Е.А.1, Кудашкин Н.Е.1, Ястребова Е.В.12 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ БОЛЬШОГО ДУОДЕНАЛЬНОГО СОСОЧКА
1ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское шоссе, 23, Москва, 115478, Российская Федерация; 2ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, ул. Трубецкая, 8, стр. 2, 119048, Москва, Российская Федерация
Рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки характеризуется выраженной гистологической и иммунофеноти-пической гетерогенностью, что отражается на течении и прогнозе заболевания. Современный выбор лечения больных раком большого дуоденального сосочка основывается на этих различиях. В обзоре предлагаются данные литературы по хирургическому и комбинированному лечению. Также представлен собственный опыт авторов по данному вопросу.
Ключевые слова: рак большого дуоденального сосочка; гистоморфологические типы рака; факторы прогноза; адъю-вантное лечение.
Для корреспонденции: Ястребова Елена Вячеславовна, аспирантка кафедры онкологии, E-mail: [email protected]
Для цитирования: Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Мороз Е.А., Кудашкин Н.Е., Ястребова Е.В. Лечение больных раком большого дуоденального сосочка. Анналы хирургии. 2016; 21 (1—2): 74—81. DOI: 10.18821/1560-9502-2016-21-1-74-81
Patyutko Yu.I.1, Kotel'nikov A.G.1, Moroz E.A.1, Kudashkin N.E.1, Yastrebova E.V.1,2 THERAPY OPTIONS FOR PAPILLA VATER CANCER
1N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, 115478, Russian Federation; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119048, Russian Federation
Papilla Vater cancer is characterized by histomorphological and molecular phenotypes heterogeneity, bearing implications on prognosis and outcome. These differences nowadays are considered when choosing different therapy options. We provide an overview of the main world literature data on adjuvant therapy for Papilla Vater cancer compared with surgery alone, as well as our own vast experience.
Keywords: Papilla Vater cancer; histomorphologic types of cancer; prognostic factors; adjuvant therapy For correspondence: Yastrebova Elena Vyacheslavovna, MD, Postgraduate, E-mail: [email protected]
For citation: Patyutko Yu.I., Kotel'nikov A.G., Moroz E.A., Kudashkin N.E., Yastrebova E.V. Therapy options for Papilla Vater cancer. Annaly khirurgii (Annals of Surgery, Russian journal). 2016; 21 (1-2): 74-81 (in Russ.). DOI: 10.18821/1560-9502-2016-21-1-74-81
Information about authors:
Patyutko Yu.I., http://orcid.org/0000-0002-5995-4138 Kotel'nikov A.G., http:// orcid.org/0000-0002-2811-0549
Moroz E.A., http:// orcid.org/0000-0002-6775-3678 Kudashkin N.E., http:// orcid.org/0000-0003-0504-585X Yastrebova E.V., http:// orcid.org/0000-0002-7755-7451
Funding. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 12 April 2016 Accepted 14 April 2016
Гистотопографические особенности большого дуоденального сосочка
Отечественные гистоморфологические исследования большого дуоденального сосочка (БДС) на значительном аутопсийном материале [1] позволили выявить гистотопографические особенности терминальных отделов общего желчного и главного панкреатического протоков в месте их соединения. Эти особенности следующие: 1) большой сосочек двенадцатиперстной кишки, вопреки
устоявшемуся мнению, представлен не полостью (ампулой), в которую общим устьем или по отдельности впадают терминальные отделы общего желчного и главного панкреатического протока, а неполым аденофиброзно-мышечным образованием, в котором проходят, постепенно сужаясь, терминальные отделы желчного и главного панкреатического протоков; 2) указанное аденофиброзно-мы-шечное образование является утолщением стенок протоков, пролабирующих в просвет двенадцатиперстной кишки; 3) БДС по сути является продол-
жением общего желчного протока или обоих протоков, в которых нет собственных отдельных сфинктеров, регулирующих поступление желчи и панкреатического сока, как это было принято считать, а имеется единый для обоих протоков мышечный сфинктерный аппарат, образованный мышечным слоем стенки двенадцатиперстной кишки [2].
Гистоморфологические типы рака большого дуоденального сосочка
Место происхождения аденокарцином БДС — в эпителии слизистой двенадцатиперстной кишки, покрывающей сосочек со стороны просвета кишки, или в эпителии слизистой оболочки общего желчного и главного панкреатического протоков на уровне стенки кишки или их внутри-кишечной части — определяет два гистоморфоло-гических типа аденокарцином: интестинальный (кишечный) и панкреатобилиарный (поджелу-дочно-желчный). На долю интестинального типа (ИТ) приходится от 27 до 60% аденокарци-ном БДС, на долю панкреатобилиарного типа (ПБТ) — от 16 до 40%. Выделяют еще неопределенный, смешанный тип опухоли, в котором присутствуют гистоморфологические признаки обоих типов [3—5]. Большая часть инвазивных аденокарцином БДС (85—95%) имеют тубулярное строение [6].
Интестинальный тип аденокарциномы БДС характеризуется наличием простых или криброзопо-добных тубулярных желез, формирующих нередко солидные поля. Железы выстланы атипичным цилиндрическим эпителием, в некоторых случаях содержащим бокаловидные клетки.
Панкреатобилиарный тип характеризуется выраженной десмопластической стромой, в которой располагаются железы, выстланные однослойным кубическим или цилиндрическим эпителием с признаками более выраженной атипии, чем при интестинальном типе. Железы могут формировать папиллярные структуры, в менее дифференцированных опухолях опухолевые клетки образуют небольшие солидные пласты [6—9].
Для ИТ аденокарциномы БДС характерен следующий иммунофенотип: СК20, МиС2, СБХ 2, В-са1ешп. Для ПБТ — СК7, в меньшей степени МиС1. Для ПБТ экспрессия СК20 и МиС2 не характерна. Согласно данным N. Китай е1 а1. (2013 г.), классифицировать типы рака БДС на основании только иммуногистохимических маркеров не следует [10]. Иммуногистохимическое исследование особенно полезно в неясных случаях, например при низкодифференцированных адено-карциномах или аденокарциномах смешанного типа. В абсолютном большинстве случаев для дифференциальной патоморфологической диа-
Обзорная статья
гностики типов аденокарцином БДС достаточно рутинной микроскопии [11, 12].
Эпидемиологические и демографические особенности больных раком большого дуоденального сосочка
Заболеваемость раком БДС составляет приблизительно 5—6 случаев на 1 млн человек. Для сравнения: заболеваемость раком поджелудочной железы колеблется от 6 до 12 случаев на 100 тыс. человек. То есть заболеваемость раком БДС не менее чем в 10 раз ниже заболеваемости раком поджелудочной железы. В структуре больных раком органов билиопанкреатодуоденальной зоны, без учета пациентов с раком внутрипеченочных желчных протоков, на долю больных раком БДС приходится 6—20%, что значительно уступает относительному числу больных раком поджелудочной железы, приблизительно равно числу больных раком вне-печеночных желчных протоков и превосходит число больных раком двенадцатиперстной кишки.
Средний возраст заболевших раком большого дуоденального сосочка и подвергнутых хирургическому лечению колеблется в широких пределах — от 50 до 67 лет. Относительное число оперированных мужчин — 55—65%, оперированных женщин, соответственно, — 45— 35% [3, 7, 12—14].
Средний возраст оперированных по поводу рака бДс в РОНЦ им. Н.Н. Блохина - 57± 10,04 года, число прооперированных мужчин и женщин приблизительно одинаково.
Непосредственные результаты хирургического лечения
Уровень резектабельности при раке БДС составляет 76-96%, что превосходит резектабель-ность рака других локализаций в органах билио-панкреатодуоденальной зоны [15].
Представленные в современной литературе серии оперированных больных раком БДС включают от 20 до 152 наблюдений. Единственная группа больных раком БДС, состоящая из 297 наблюдений, представлена в составе более обширной группы пациентов с раком органов билиопанкреато-дуоденальной зоны в самом большом международном рандомизированном исследовании ESPAC-3 (The European Study group for PÄncreatic Cancer 3), объединившем больных из 100 медицинских центров 18 стран мира за период с 2000 по 2008 г. [3]. Опыт РОНЦ им. Н.Н. Блохина включает 221 больного, которым по поводу рака БДС выполнена панкреактодуоденальная резекция.
Панкреатодуоденальная резекция (ПДР) является современным стандартом хирургического лечения больных раком БДС. По поводу рака БДС операция выполняется в двух вариантах: гастро-
Review
панкреатодуоденальная резекция (ГПДР) и пило-росохраняющая панкреатодуоденальная резекция (ППДР). На долю пилоросохраняющей операции приходится от 42 до 82,6% всех панкреатодуоде-нальных резекций по поводу рака БДС [16-18]. Как ГПДР, так и ППДР выполняются в стандартном варианте. В современных сериях анализируемых больных раком БДС встречается расширенная ГПДР — по данным T.S. Schiergens et al. (2015 г.), на ее долю приходятся 5% оперированных больных [12]. Группы лимфоузлов, подвергаемые удалению во время операции, представлены в соответствии с классификацией лимфоузлов, предложенной РОНЦ им. Н.Н. Блохина [19]. Не исключена из арсенала хирургических операций по поводу рака БДС так называемая папиллэктомия, или локальная резекция. Показанием к операции является убедительный диагноз доброкачественного образования, что встречается крайне редко, или тяжелое состояние больного локализованным раком БДС, исключающее благоприятный исход стандартной панкреатодуоденальной резекции. Папиллэктомия при раке БДС в абсолютном большинстве случаев не является радикальной операцией [2, 20].
Медиана продолжительности панкреатодуоде-нальной резекции, за исключением расширенной ГПДР, - 283-342 (от 131 до 968) мин [12, 17, 21]. Средний объем интраоперационной кровопотери составляет 500-645 мл (разброс показателей - от 120 до 8500 мл) [17, 21]. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина из 221 операции по поводу рака БДС стандартная ГПДР выполнена 212 больным, расширенная ГПДР - 7 пациентам, пилоросохраняющая ПДР -всего 2 больным. Средняя продолжительность стандартной ГПДР - 224 ± 32,9 (от 160 до 280) мин. Средний объем кровопотери при стандартной ГПДР - 1207 + 770 (от 400 до 3500) мл. Обращает на себя внимание менее продолжительное время выполнения стандартной ГПДР (менее 4 ч) при большей интраоперационной кровопотере в РОНЦ им. Н.Н. Блохина по сравнению с представленными в литературе данными.
Ранние серии больных раком БДС характеризовались более высокими показателями уровня осложнений, достигающими 65%, а также летальности после ПДР - 12-19% умерших от осложнений [14]. Максимальный показатель летальности после ПДР в 70-80 гг. XX в., который нам встретился в литературе, - 33% [22]. Последние 15 лет уровень осложнений после стандартной ПДР колеблется от 30 до 59%, летальности - от 1,3 до 9%. Наиболее часто в литературе фигурируют цифры летальности от 2,4 до 6,5% [7, 12, 14, 17, 21, 23].
В структуре осложнений после ПДР по поводу рака БДС ведущую роль играют внутрибрюш-ные гнойно-септические осложнения, обусловленные в основном (не менее чем у 60% пациентов)
несостоятельностью швов панкреатикодигестив-ного анастомоза. В настоящее время частота этого осложнения несколько снизилась — до 12—19%, все же оставаясь при этом довольно высокой. Частота панкреатических свищей — 8—20%. Несостоятельность билиодигестивного анастомоза наблюдается у 2—9% больных. Частота внутрибрюшных и кишечных кровотечений, которые в 90-е гг. ХХ в. занимали 2-е место в структуре осложнений, заметно сократилась до 4—6%. Гастростаз — довольно частое послеоперационное осложнение, не позволяющее своевременно перевести пациента на эн-теральное питание, — отмечается у 14—20% оперированных. Среди причин летальных исходов в настоящее время превалирует сепсис как следствие гнойно-септических осложнений, обусловленных прежде всего несостоятельностью панкреатикоди-гестивного анастомоза, у половины умерших — в послеоперационном периоде. Аррозивное кровотечение в области операции, обусловленное пан-креонекрозом, несостоятельностью панкреатико-дигестивного соустья, делит 2-е место по частоте в структуре причин летальных исходов с сердечнососудистыми и тромбоэмболическими осложнениями [14, 15, 17, 21, 24].
При сравнении непосредственных результатов ПДР и папиллэктомии выявляется следующее. Уровень осложнений после ПДР превосходит таковой после папиллэктомии: 30—59% против 8—20% соответственно. Летальность после ПДР — 6—6,5%, после папиллэктомии летальность в представленных сериях отсутствует. Частота несостоятельности панкреатикодигестивного соустья и панкреатических свищей после ПДР составляет 14—20%, что достоверно превосходит частоту указанных осложнений после папиллэктомии, где они практически не встречаются. Несостоятельность билиодигестивного анастомоза и подтекание желчи в сравниваемых сериях достоверно не различаются: 0—2,2 и 4—10% соответственно. Частота гаст-ростаза: после ПДР — 14%, после папиллэктомии — 20%. Частота внутрибрюшного кровотечения: после ПДР — 8%, после папиллэктомии осложнение не отмечено. Также выше частота сердечно-легочных осложнений после ПДР по сравнению с па-пиллэктомией. Словом, переносимость больными ПДР в целом хуже, чем папиллэктомии, хотя частота желчеистечения и гастростаза после папиллэктомии выше [14, 21].
Уровень осложнений после стандартной ГПДР по поводу рака БДС в РОНЦ им. Н.Н. Блохина за последние 5 лет составил 37%, летальность — 7,9%. В структуре осложнений частота несостоятельности панкреатикодигестивного соустья — 10,5%, несостоятельности билиодигестивного анастомоза — 7,9%, наружного панкреатического свища — 7,9%, послеоперационных кровотечений в области операции и из острых язв желудочно-кишечного
тракта — 5,3%. Причиной летальности явился пан-креонекроз, обусловивший сепсис.
Средняя продолжительность расширенной ГПДР по поводу рака БДС в РОНЦ им. Н.Н. Бло-хина составила 365 ±103 (от 365 до 510) мин, средняя интраоперационная кровопотеря — 2642 ± 1375 (от 500 до 5000) мл. Уровень осложнений — 86%, летальности нет. Наиболее частым осложнением, как и ожидалось, явилась послеоперационная диарея — 71,4%. Это специфическое осложнение обусловлено денервацией кишки при циркулярной лимфо- и нейродиссекции тканей вокруг верхней брыжеечной артерии. Достаточно высокая частота несостоятельности панкреатикодигестивного соустья (57%) обусловлена более дистальным расположением линии транссекции железы и мобилизацией культи поджелудочной железы на большем протяжении. Чаще встречались внутрибрюшной абсцесс (28,6%), кровотечение в области операции, пневмония, сахарный диабет, инфаркт миокарда (по 14,3% на каждое осложнение). Частота других осложнений достоверно не отличалась от таковой после стандартной операции.
Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения
Главным критерием эффективности лечения больных является продолжительность жизни. Показатели общей 5-летней выживаемости после хирургического лечения колеблются в очень широких пределах (24—68%), медиана общей продолжительности жизни составляет 22—55 мес. Среди факторов, определяющих отдаленный прогноз, рассматриваются следующие: возраст, общее состояние больного, размеры первичной опухоли, градации T3/T4 первичной опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, стадия заболевания, сосудистая инвазия, включая инвазию лимфатических сосудов, степень дифференцировки опухоли, гистоморфологический тип рака, экспрессия PTEN и других иммуногистохимических маркеров, характер операции (ПДР или папиллэк-томия), наличие резидуальной опухоли (R), доопе-рационный уровень CA-19.9 в крови, тяжелые послеоперационные осложнения, послеоперационные панкреатические свищи, интраоперационная гемотрансфузия, периоперационное противоопухолевое лечение.
В двух исследованиях возраст оперированных старше 65 лет и не менее 75 лет признан фактором плохого прогноза, причем в последнем случае он подтвержден как независимый фактор отдаленного прогноза [12, 23]. Низкий статус общего состояния больного (ECOG-2) связан с плохим прогнозом в однофакторном анализе [17]. В одном из исследований этот фактор подтвержден как независимый [23]. Размеры первичной опухоли
Обзорная статья
более 2 см ассоциируются с достоверным ухудшением выживаемости в исследованиях J.F. Feng et al. 2012 г. [21] и A. Westgaard et al. 2013 г. [7]. В первом случае роль данного фактора подтверждена в многофакторном анализе [7, 21]. Как и ожидалось, 3-я и 4-я градации категории T признаны прогностически значимыми во многих исследованиях [13, 17, 18, 21, 23]. В работе J.F. Feng et al. показана также прогностически независимая роль данного фактора [21]. Метастазы в регионарных лимфоузлах оказались достоверно влияющими на выживаемость в однофакторном [3, 7, 12, 13, 17, 18, 21, 25] и многофакторном анализе [3, 7, 12, 13, 18, 21]. Стадия заболевания (IIb-III) достоверно отрицательно влияла на выживаемость среди оперированных больных в однофакторном [17, 21, 23] и многофакторном анализе [21, 23]. Микрососудистая инвазия, включая инвазию лимфатических сосудов, доказала свое негативное прогностическое значение как в однофакторном [7, 17], так и в многофакторном анализе [17]. Степень дифференци-ровки опухоли (G3/4) считается достоверно влияющим на прогноз фактором как в однофакторном [2, 7, 13, 17, 18, 23], так и в многофакторном анализе [13, 23].
Особое внимание в последнее время стало уделяться гистоморфологическому типу опухоли как фактору отдаленного прогноза. Так, в германо-американском исследовании T.S. Schiergens et al. 2015 г. [12] показано, что общая 5-летняя выживаемость после хирургического и комбинированного лечения при ИТ рака БДС — 57%, медиана общей выживаемости — 98 мес, а при ПБТ рака БДС — 19% и 25 мес соответственно (p = 0,001). Подтверждена независимая прогностическая роль ПБТ рака БДС. Для ПБТ характерна большая местная распространенность опухоли, более высокая частота периневральной инвазии и тенденция к преобладанию низкодифференцированных форм опухоли по сравнению с ИТ рака БДС [12]. Похожие показатели выживаемости обнаружены в норвежском исследовании A. Westgaard et al. 2013 г.: общая 5-летняя выживаемость при ИТ — 58%, медиана выживаемости — 60 мес, а при ПБТ — 27% и 27 мес соответственно (p = 0,015). Также подтверждена независимая отрицательная прогностическая роль ПБТ рака БДС [7]. В многоцентровом рандомизированном исследовании ESPAC-3 медиана общей выживаемости в группе ИТ рака БДС — 56 мес, что превосходит медиану выживаемости в группе ПБТ (43 мес), хотя различия статистически недостоверны. Достоверная разница отмечена при сравнении показателей безрецидивной выживаемости: при ИТ — 45,7 мес, при ПБТ — 20,6 мес (p = 0,01) [3]. По данным D.K. Chang et al. (2013 г.), медиана общей выживаемости после хирургического лечения при ИТ — 115 мес, при ПБТ — 16 мес (p = 0,001) [26]. Наряду с этим следует отметить, что в исследовании
Review
O. Colussi et al. 2015 г. прогностическая роль гистологического фенотипа опухоли не подтвердилась. Авторами предложена шкала риска рецидива заболевания на основе количества баллов, в которой гистоморфологический тип рака вообще не учитывается: 0 баллов - стадии I и IIa, G1, возраст менее 75 лет, ECOG 0-1; 1 балл - стадии IIb-III, G2, ECOG 2; 2 балла - G3,4, возраст от 75 лет. Вероятность рецидива: низкая - 0 баллов (безрецидивная 5-летняя выживаемость 73,5%), умеренная -1-2 балла (безрецидивная 5-летняя выживаемость 41,6%), высокая - более 2 баллов (безрецидивная 5-летняя выживаемость 18,2%) [23].
Гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии PTEN, определяемая иммуногистохимическим методом, коррелировала с достоверно более высокими показателями общей и безрецидивной выживаемости (175+11 и 161 + 11,7 мес соответственно) по сравнению с низкой экспрессией. Последняя встречается с частотой 23% и ассоциируется с метастазами в регионарных лимфоузлах, распространенной стадией заболевания, высокой частотой рецидива болезни, низкой выживаемостью [27].
Иммунофенотип ПБТ рака БДС c гиперэкспрессией CK7 и отсутствием экспрессии MUC2 характеризуется худшим прогнозом. Общая 5-летняя выживаемость после хирургического и комбинированного лечения при ПБТ опухоли с экспрессией CK7 - 20%, при ИТ без экспрессии CK7 - 65% (p = 0,007). Для ИТ опухоли с высокой экспрессией MUC2 и CK20 показатели общей 5-летней выживаемости - 65 и 58% соответственно, что достоверно превосходит таковые в отсутствие экспрессии указанных маркеров - 20 и 22% соответственно [12].
Объем операции. В исследовании J.F. Feng et al. 2012 г. показано, что объем операции оказывает достоверное влияние на отдаленную выживаемость. При III стадии заболевания 5-летняя выживаемость и медиана выживаемости после ПДР -38,1% и 41,4 мес, а после папиллэктомии - 11,1% и 26,4 мес (различия достоверны). При T3/4 первичной опухоли 5-летняя выживаемость и медиана после ПДР - 47,4% и 46,2 мес, после папиллэктомии - 18,2% и 26,2 мес (различия достоверны). При N1 5-летняя выживаемость и медиана после ПДР - 36,8% и 43,9 мес, после папиллэктомии -11,1% и 22,7 мес (различия достоверны). Лишь только при локализованном раке БДС показатели выживаемости после ПДР и папиллэктомии достоверно не различаются [21].
Наличие резидуальной опухоли (R1, R2) как прогностически значимый фактор подтверждено в однофакторном анализе в трех исследованиях, но ни в одном из них не выявлена независимая роль данного фактора [7, 17, 28]. Обращает на себя внимание необычайно высокая частота R1-резекции
при ПБТ рака БДС - 38%, при ИТ - 16% [7]. Концентрация CA-19.9 в крови до хирургического лечения оказала достоверное влияние на выживаемость как в однофакторном, так и в многофакторном анализе в единственном исследовании [17].
Наличие тяжелых послеоперационных осложнений. Согласно классификации послеоперационных осложнений D. Dindo et al. 2004 г. [29], к тяжелым относятся осложнения с III по V класс. Прогностическая, в том числе и независимая роль тяжелых послеоперационных осложнений (III и IV классов) показана в исследовании T.S. Schiergens et al. 2015 г. [12]. Гемотрансфузия как фактор плохого прогноза отмечена в однофакторном и многофакторном исследованиях [17].
Адъювантное лечение. Общепризнанный факт: в послеоперацилнный период наблюдения от 28 до 49 мес приблизительно у половины больных раком БДС развивается рецидив заболевания, что является причиной смерти не менее 55% оперированных. В структуре рецидива преобладают отдаленные метастазы (75%) как с локорегионарным рецидивом, так и без него. Органы, поражаемые отдаленными метастазами в порядке убывания частоты их поражения, - печень, брюшина, легкие. По данным S. Bhatia et al. (2006 г.), к концу 5-го года наблюдения после хирургического лечения частота локоре-гионарного рецидива - 28%, частота отдаленных метастазов - 51% [13]. О подобных результатах сообщают и другие авторы [17, 18, 23, 28].
Адъювантное использование радиотерапии (суммарная очаговая доза 40-50,4 Гр) с конкурентной, а затем поддерживающей химиотерапией 5-фторурацилом обусловило медиану продолжительности жизни от 39,9 до 67 мес, без адъювант-ной химиорадиотерапии она составляет 40-42 мес (различия недостоверны). В ряде исследований отмечен достоверный прирост выживаемости после комбинированного лечения с адъювантной химио-радиотерапией только при неблагоприятных факторах прогноза: низкая дифференцировка опухоли, T3/4, N1. Раннее рандомизированное исследование EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) 1999 г. [31] и более позднее исследование 2008 г. с конкурентным использованием внутриартериальной химиотерапии вместе с радиотерапией M.J. Morak et al. [32] также не выявили преимуществ в выживаемости после адъювантной радиохимиотерапии [13, 16, 18, 28, 30].
Преобладание в структуре рецидива заболевания отдаленных метастазов наряду с недостаточной эффективностью профилактической послеоперационной химиорадиотерапии заставляет отдавать предпочтение адъювантной системной химиотерапии. В качестве адъювантной химиотерапии применяется монохимиотерапия гемцита-бином, а также комбинированные схемы на основе гемцитабина или оксалиплатина [23].
Комбинированное лечение с адъювантной многокурсовой химиотерапией гемцитабином при ПБТ рака БД С обусловливает общую 5-летнюю выживаемость 25% и медиану общей выживаемости 32 мес. Хирургическое лечение без адъювантной химиотерапии при этом фенотипе рака БДС сопровождается общей 5-летней выживаемостью всего 15% и медианой общей выживаемости 13 мес (p = 0,013). При ИТ рака БДС адъювантная химиотерапия гемцитабином характеризовалась парадоксальными результатами: 5-летняя выживаемость составила 32%, медиана — 35 мес; в отсутствие адъювантной терапии гемцитабином — 66% и 112 мес соответственно. Авторы предполагают, что указанные данные связаны с особенностями иммунофенотипа ИТ рака БДС: при ИТ рака без экспрессии MUC2 и CK20, в целом характерных для этого гистоморфологического типа опухоли, показатели 5-летней выживаемости достоверно ниже, чем при их экспрессии. Следовательно, если в группе больных ИТ рака БДС, перенесших комбинированное лечение с адъювантной химиотерапией гемцитабином, было больше больных с MUC2— и CK20—, а в группе хирургического лечения без адъювантной химиотерапии преобладали больные с обычным иммунофенотипом ИТ опухоли (MUC2+ и CK20+), то более низкие показатели выживаемости в группе с адъювантной химиотерапией могли быть связаны с иммунофено-типическими различиями сравниваемых популяций [12].
В исследовании O. Colussi et al. 2015 г. адъювантная монохимиотерапия гемцитабином, а также комбинированная химиотерапия на основе гемцитабина или оксалиплатина сопровождались более низкими показателями общей и безрецидивной 5-летней выживаемости (59,2 и 44,7% соответственно) по сравнению с группой только хирургического лечения — 75,1 и 50,8% соответственно [23].
В крупнейшем международном рандомизированном исследовании ESPAC-3, вне зависимости от гистоморфологической дифференцировки рака БДС, не показаны достоверные преимущества в выживаемости в группе с адъювантной терапией по сравнению с группой только хирургического лечения, хотя достигнута статистически достоверная разница в медиане общей выживаемости между подгруппой с адъювантной химиотерапией гемци-табином (70,8 мес) и контрольной группой без адъювантной химиотерапии вообще (40,6 мес). В этом же исследовании, исключительно методом множественного регрессионного анализа, показана достоверная выгода от адъювантной химиотерапии в группе R0-резекции (58,4 против 45,1 мес) [3, 33]. В более раннем (2002 г.) рандомизированном японском исследовании T. Takada et al. не показали достоверной выгоды в выживаемости среди больных
Обзорная статья
так называемым периампулярным раком от адъювантной химиотерапии с 5-фторурацилом или ми-тамицином [34].
Обращает на себя внимание тот факт, что во всех рандомизированных исследованиях по оценке эффективности адъювантного лечения исследуемая группа пациентов — это больные так называемым периампулярным раком, то есть группа, включающая больных раком различных локализаций, в том числе головки поджелудочной железы, что, конечно, снижает ценность этих исследований.
Из 221 больного, оперированного в объеме ПДР по поводу рака БДС в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, перенесли операцию и прослежены в отдаленные сроки 196 пациентов. Показатели выживаемости среди них: 1-летняя — 91 ±2%, 2-летняя — 70 ±4%, 3-летняя — 58 ±4%, 4-летняя — 53 ±4%, 5-летняя — 47 ± 5%; медиана — 55 мес. Показатели выживаемости после стандартной ГПДР: 5-летняя — 49 ±5%, медиана — 58 мес. Выживаемость после расширенной ГПДР: 5-летняя — 17 ± 15%, медиана — 16 мес. С 2011 г. оперированным больным проводится адъювантная химиотерапия по схеме XELOX (ка-пецитабин в дозе 1 г/м2 внутрь 2 раза в день с 1-го по 14-й день, оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день — каждые 3 нед, 6 циклов) или GEMOX (гемцитабин в дозе 1 г/м2 внутривенно капельно в 1-й, 8-й и 15-й день, оксалиплатин в дозе 100 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день — каждые 3 нед, 6 циклов). Схема XELOX рекомендуется при интестинальном типе рака БДС, GEMOX — при панкреатобилиарном типе рака БДС. Комбинированное лечение с адъювант-ной химиотерапией проведено 19 больным. Помимо общепринятых клиникопатологоанатомиче-ских характеристик больного, начато изучение прогностической роли гистоморфологического, иммунологического фенотипа опухоли и адъю-вантного лечения.
Заключение
Современные гистотопографические исследования большого сосочка двенадцатиперстной кишки, патоморфологические исследования рака большого дуоденального сосочка, включая имму-нофенотипирование опухоли, свидетельствуют о том, что рак БДС — гетерогенная опухоль. Он представлен в основном двумя различающимися на световом гистоморфологическом уровне типами: интестинальным и панкреатобилиарным. Им-мунофенотип их также различен. Для интести-нального типа характерна гиперэкспрессия СК20 и MUC2, для панкреатобилиарного — гиперэкспрессия CK7 и отсутствие экспрессии MUC2 и CK20. Биологические особенности указанных типов определяют патологоанатомические, клинические
Review
особенности течения заболевания и прогноз. Отдаленные результаты хирургического лечения больных панкреатобилиарным типом рака БДС достоверно не отличаются от показателей выживаемости после хирургического лечения по поводу протокового рака головки поджелудочной железы и дистального отдела общего желчного протока. Показатели выживаемости после хирургического лечения по поводу интестинального типа рака близки к таковым после хирургического лечения больных раком двенадцатиперстной кишки.
Роль адъювантного лечения при обоих типах рака БДС продолжает изучаться. Учитывая превалирование отдаленных метастазов в прогрессиро-вании заболевания, предпочтение отдается адъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина при интестинальном типе рака БДС и на основе гемцитабина при панкреатобилиарном типе. При панкреатобилиарном типе рака большого дуоденального сосочка адъювантная химиотерапия гем-цитабином связана с улучшением показателей выживаемости. При интестинальном типе роль адъю-вантной химиотерапии сомнительна.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Брискин Б.С., Титова Г.П., Эктов П.В., Клименко Ю.Ф. Новый взгляд на структуру запирательного механизма терминального отдела общего желчного протока. Анналы хирургической гепатологии. 2003; 8 (1): 63—71.
2. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. М.: Медицина; 2007.
3. Neoptolemos J.P., Malcolm J.M., Cox T.F., Valle J.W., Palmer D.H., McDonald A.C. et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA. 2012; 308 (2): 147—56.
4. Fisher H.P., Zhou H. Pathogenesis and histomorphology of ampullary carcinoma and their precursor lesions. Review and individual findings. Pathologe. 2003; 24: 196—203.
5. Zhou H., Schaefer N., Wolff M., Fischer H.P. Carcinoma of the ampulla of Vater: comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up. Am. J. Pathol. 2004; 28: 875—82.
6. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. (eds) WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon: IARC; 2010
7. Westgaard A., Pomianowska E., Clausen O.P.F., Gladhang I.P. Intestinal-type and pancreatobiliary-type adenocarcinomas: how does ampullary carcinoma differ from other periampullary malignancies? Ann. Surg. Oncol. 2013; 20 (2): 430—9.
8. Kimura W., Futukawa N., Yamagata S., Wada Y., Kuroda A., Muto T., Esaki Y. Different pathologic findings in two histologic types of carcinoma of papilla of Vater. JPN J. Cancer Res. 1994; 85 (2): 161—6.
9. Henson D.E., Klimstra D.S. Tumors of the gallbladder, extrahepat-ic bile ducts and ampulla of Vater. Atlas of tumor pathology. 2000: 259—316.
10. Kumari N., Prabha K., Singh R.K., Baitha D.K., Krishnani N. Intestinal and pancreatobiliary differentiation in periampullary carcinoma: the role of immunohistochemistry. Hum. Pathol. 2013; 44(10): 2213—9.
11. Собин Л.Х., Господарович М.К., Виттекинд К. (ред.) TNM — классификация злокачественных опухолей. 6-е изд. Самара: Эскулап; 2003.
12. Schiergens T.S., Reu S., Neumann J., Renz B.W., Niess H., Boeck S. et al. Histomorphologic and molecular phenotypes predict gemcitabine response and overall survival in adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Surgery. 2015; 158 (1): 151-61.
13. Bhatia S., Miller R.C., Haddock M.G., Donohue J.H., Krishnan S. Adjuvant therapy for ampullary carcinomas: the Mayo clinic experience. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2006; 66 (2): 514-9.
14. Lindell G., Borch K., Tingstendt B., Enell E.L., Ihse I. Management of cancer of the ampullary of Vater: does local resection play a role? Dig. Surg. 2007; 20: 511-5.
15. Allema J.H. Surgical treatment of tumors of the pancreatic head region. 1994.
16. Sikora S.S., Balachandran P., Dimri K., Rastogi N., Kumar A., Saxena R., Kapoor V.K. Adjuvant chemo-radiotherapy in ampullary cancer. EJSO. 2005; 31: 158-63.
17. Klein F., Dietmar J., Bahra M., Pelzer U., Puhl G., Krannich A. et al. Prognostic factors for long-term survival in patients with ampullary carcinoma: the results of a 15-year observation period after pancreaticoduodenectomy. HPB Surg. 2014; ID 970234.
18. Narang A.K., Miller R.C., Hsu Ch.C., Bhatia S., Pawlik T.M., Laheru D. et al. Evaluation of adjuvant chemoradiation therapy for ampullary adenocarcinoma: the Johns Hopkins Hospital - Mayo Clinic collaboration study. Radiat. Oncol. 2011; 6: 126.
19. Давыдов М.И. (ред.) Онкология. Клинические рекомендации. М.: Издательская группа РОНЦ; 2015.
20. Клавьен П.А., Сарр М.Г., Фонг Ю. (ред.) Атлас хирургии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и желчных путей. М.: БИНОМ; 2009.
21. Feng J.F., Zhou X.M., Mao W.M. Prognostic analysis of carcinoma of the ampulla of Vater: pancreaticoduodenectomy versus local resection. Hippokratia. 2012; 16 (1): 23-8.
22. Piorkowski R.J., Blievernicht S.W., Lawrence W.J. Pancreatic and periampullary carcinoma. Experience with 200 patients over a 12-year period. Am. J. Surg. 1982; 143: 189-93.
23. Colussi O., Voron T., Pozet A., Hammel P., Sauvanet A., Bachet J.B. et al. Prognostic score for recurrence after Whipple's pancreaticoduodenectomy for ampullary carcinomas; results of an AGEO retrospective multicenter cohort. EJSO. 2015; 41: 520-6.
24. Bassi C., Dervenis C., Butturini G. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition. Surgery. 2005; 138(1): 8-13.
25. Kim K., Chie E.K., Jang J.Y., Kim S.W., Han S.W., Oh D.Y. et al. Prognostic significance of tumour location after adjuvant chemora-diotherapy for periampullary adenocarcinoma. Clin. Transl. Oncol. 2012, 14: 391-5.
26. Chang D.K., Jamiesson N.B., Johns A.L. Histomolecular pheno-types and outcome in adenocarcinoma of the ampulla of Vater. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 1348-56.
27. Shroff S., Overman M.J., Rashid A., Shroff R.T., Wang H., Chatter-jee D. et al. The expression of PTEN is associated with improved prognosis in patients with ampullary adenocarcinoma after pancreaticoduodenectomy. Arch. Pathol. Lab. Med. 2013, 137 (11): 1619-26.
28. Romiti A., Barucca V., Zullo A., Sarcina I., di Rocco R., D'Antonio C. et al. Tumors of ampulla of Vater: a case series and review of chemotherapy options. World J. Gastrointest. Oncol. 2012; 4 (3): 60-7.
29. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications. A new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann. Surg. 2004; 240 (2): 205-13.
30. Ahn D.H., Bekasi-Saab T. Ampullary cancer: an overview. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. 2014: 112-5.
31. Klinkenbijl J.H., Jeekel J., Sahmoud T. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann. Surg. 1999; 230: 776-82.
32. Morak M.J., van der Gast A., Incrocci L. Adjuvant intraarterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer: a prospective randomized controlled trial. Ann. Surg. 2008; 248: 1031-41.
33. Neoptolemos J.P., Cox T.F., Valle J.W., Palmer D.H., Mcdonald A., Carter R. et al. Ampullary cancer ESPAC-3 (v2) trial: a multicenter, international open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant chemotherapy versus observation in patients with adeno-carcinoma of the ampulla of Vater. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (Suppl.): abstr. LBA4006.
34. Takada T., Amano H., Yasada H., Nimura Y., Matsushiro T., Kato H. et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy usefull for gallbladder carcinoma? A phase III multicentre prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer. 2012; 95: 1685-95.
References
1. Briskin B.S., Titova G.P., Ektov P.V., Klimenko Yu.F. A new vision of the structure of the obturator mechanism of the common bile duct terminal segment. Annaly khirurgicheskoy gepatologii (Annals of Surgical Hepatology, Russian journal). 2003; 8 (1): 63—71 (in Russ.).
2. Patyutko Yu.I., Kotel'nikov A.G. Surgery of cancer of biliopancre-atoduodenal zone. Moscow: Meditsina; 2007 (in Russ.).
3. Neoptolemos J.P., Malcolm J.M., Cox T.F., Valle J.W., Palmer D.H., McDonald A.C. et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA. 2012; 308 (2): 147-56.
4. Fisher H.P., Zhou H. Pathogenesis and histomorphology of ampullary carcinoma and their precursor lesions. Review and individual findings. Pathologe. 2003; 24: 196-203.
5. Zhou H., Schaefer N., Wolff M., Fischer H.P. Carcinoma of the ampulla of Vater: comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up. Am. J. Pathol. 2004; 28: 875-82.
6. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. (eds) WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon: IARC; 2010
7. Westgaard A., Pomianowska E., Clausen O.P.F., Gladhang I.P. Intestinal-type and pancreatobiliary-type adenocarcinomas: how does ampullary carcinoma differ from other periampullary malignancies? Ann. Surg. Oncol. 2013; 20 (2): 430-9.
8. Kimura W., Futukawa N., Yamagata S., Wada Y., Kuroda A., Muto T., Esaki Y. Different pathologic findings in two histologic types of carcinoma of papilla of Vater. JPN J. Cancer Res. 1994; 85 (2): 161-6.
9. Henson D.E., Klimstra D.S. Tumors of the gallbladder, extrahepat-ic bile ducts and ampulla of Vater. Atlas of tumor pathology. 2000: 259-316.
10. Kumari N., Prabha K., Singh R.K., Baitha D.K., Krishnani N. Intestinal and pancreatobiliary differentiation in periampullary carcinoma: the role of immunohistochemistry. Hum. Pathol. 2013; 44(10): 2213-9.
11. Sobin L.Kh., Gospodarovich M.K., Vittekind K. (eds) TNM - classification of malignant tumors. 6th edn. Samara: Eskulap; 2003 (in Russ.).
12. Schiergens T.S., Reu S., Neumann J., Renz B.W., Niess H., Boeck S. et al. Histomorphologic and molecular phenotypes predict gemcitabine response and overall survival in adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Surgery. 2015; 158 (1): 151-61.
13. Bhatia S., Miller R.C., Haddock M.G., Donohue J.H., Krishnan S. Adjuvant therapy for ampullary carcinomas: the Mayo clinic experience. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2006; 66 (2): 514-9.
14. Lindell G., Borch K., Tingstendt B., Enell E.L., Ihse I. Management of cancer of the ampullary of Vater: does local resection play a role? Dig. Surg. 2007; 20: 511-5.
15. Allema J.H. Surgical treatment of tumors of the pancreatic head region. 1994.
16. Sikora S.S., Balachandran P., Dimri K., Rastogi N., Kumar A., Saxena R., Kapoor V.K. Adjuvant chemo-radiotherapy in ampullary cancer. EJSO. 2005; 31: 158-63.
17. Klein F., Dietmar J., Bahra M., Pelzer U., Puhl G., Krannich A. et al. Prognostic factors for long-term survival in patients with ampullary carcinoma: the results of a 15-year observation period after pancreaticoduodenectomy. HPB Surg. 2014; ID 970234.
18. Narang A.K., Miller R.C., Hsu Ch.C., Bhatia S., Pawlik T.M., Laheru D. et al. Evaluation of adjuvant chemoradiation therapy for
Обзорная статья
ampullary adenocarcinoma: the Johns Hopkins Hospital - Mayo Clinic collaboration study. Radiat. Oncol. 2011; 6: 126.
19. Davydov M.I. (ed.) Oncology. Clinical guidelines. Moscow: Izdatel'skaya gruppa Rossiyskogo onkologicheskogo nauchnogo tsentra; 2015 (in Russ.).
20. Clavien P.A., Sarr M.G., Fong Y., Georgiev P. (eds) Atlas of upper gastrointestinal and hepato-pancreato-biliary surgery. Springer; 2007.
21. Feng J.F., Zhou X.M., Mao W.M. Prognostic analysis of carcinoma of the ampulla of Vater: pancreaticoduodenectomy versus local resection. Hippokratia. 2012; 16 (1): 23-8.
22. Piorkowski R.J., Blievernicht S.W., Lawrence W.J. Pancreatic and periampullary carcinoma. Experience with 200 patients over a 12-year period. Am. J. Surg. 1982; 143: 189-93.
23. Colussi O., Voron T., Pozet A., Hammel P., Sauvanet A., Bachet J.B. et al. Prognostic score for recurrence after Whipple's pancreaticoduodenectomy for ampullary carcinomas; results of an AGEO retrospective multicenter cohort. EJSO. 2015; 41: 520-6.
24. Bassi C., Dervenis C., Butturini G. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition. Surgery. 2005; 138(1): 8-13.
25. Kim K., Chie E.K., Jang J.Y., Kim S.W., Han S.W., Oh D.Y. et al. Prognostic significance of tumour location after adjuvant chemora-diotherapy for periampullary adenocarcinoma. Clin. Transl. Oncol. 2012, 14: 391-5.
26. Chang D.K., Jamiesson N.B., Johns A.L. Histomolecular pheno-types and outcome in adenocarcinoma of the ampulla of Vater. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 1348-56.
27. Shroff S., Overman M.J., Rashid A., Shroff R.T., Wang H., Chatter-jee D. et al. The expression of PTEN is associated with improved prognosis in patients with ampullary adenocarcinoma after pancre-aticoduodenectomy. Arch. Pathol. Lab. Med. 2013, 137 (11): 1619-26.
28. Romiti A., Barucca V., Zullo A., Sarcina I., di Rocco R., D'Antonio C. et al. Tumors of ampulla of Vater: a case series and review of chemotherapy options. World J. Gastrointest. Oncol. 2012; 4 (3): 60-7.
29. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Qassification of surgical complications. A new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann. Surg. 2004; 240 (2): 205-13.
30. Ahn D.H., Bekasi-Saab T. Ampullary cancer: an overview. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. 2014: 112-5.
31. Klinkenbijl J.H., Jeekel J., Sahmoud T. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann. Surg. 1999; 230: 776-82.
32. Morak M.J., van der Gast A., Incrocci L. Adjuvant intraarterial chemotherapy and radiotherapy versus surgery alone in resectable pancreatic and periampullary cancer: a prospective randomized controlled trial. Ann. Surg. 2008; 248: 1031-41.
33. Neoptolemos J.P., Cox T.F., Valle J.W., Palmer D.H., Mcdonald A., Carter R. et al. Ampullary cancer ESPAC-3 (v2) trial: a multicenter, international open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant chemotherapy versus observation in patients with adeno-carcinoma of the ampulla of Vater. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (Suppl.): abstr. LBA4006.
34. Takada T., Amano H., Yasada H., Nimura Y., Matsushiro T., Kato H. et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy usefull for gallbladder carcinoma? A phase III multicentre prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer. 2012; 95: 1685-95.
Поступила 12.04.16 Принята к печати 14.04.16
