CC BY
199
Лечение артериальной гипертензии у пациентов старческого возраста: результаты исследования HYVET
^ Г.И. Сторожаков*, О.А. Кисляк**, Т.Б. Касатова**, Н.В. Малышева**, Г.С. Верещагина**
* Кафедра госпитальной терапии № 2 Лечебного факультета РГМУ **Кафедра госпитальной терапии Московского факультета РГМУ
В XXI веке сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) служат основной причиной смертности, и Россия не является исключением. По данным Росстата в 2005 г.
ССЗ стали причиной смерти в 56,1% случаев (1292 тыс. из 2303 тыс. умерших).
Глобальная стратегия предотвращения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности предполагает активную тактику в отношении основных факторов риска ССЗ, к которым относятся артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, курение и избыточная масса тела. АГ — наиболее распространенный фактор риска ССЗ, а ее частота в разных возрастных группах во многом определяет сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, что делает АГ одной из важнейших медицинских проблем.
По данным Всемирной организации здравоохранения среди 10 главных факторов риска доля АГ в общей смертности особенно высока (35,5%). Очень важен и такой обобщающий показатель здоровья населения, как количество лет жизни с утратой трудоспособности, который учитывает и преждевременную смертность от всех причин во всех возрастных группах. В России в 2002 г. этот показатель составил 16,3 года.
С учетом того, что в 2004 г. ожидаемая продолжительность жизни населения России равнялась 65,3 года: у мужчин — 58,9 года
------------------------------------------------------------тШ дело 3.2008 И
§
(136-е место в мире), у женщин — 72,4 года (91-е место в мире), контроль АГ можно считать первостепенной задачей здраво -охранения.
Распространенность АГ неуклонно увеличивается с возрастом (рис. 1), и наибольшее число пациентов с АГ — это пожилые люди. Пожилые больные АГ, как правило, относятся к группам высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска в связи с имеющимися у них многочисленными факторами риска, поражениями органов-мишеней и сопутствующими заболеваниями. Во всех экономически развитых странах численность пожилых людей растет значительно быстрее общей
77%
Возраст, годы □ Мужчины ■ Женщины
Рис. 1. Распространенность АГ в РФ в зависимости от возраста и пола (Шальнова С.А., 2005).
Таблица 1. Эффективность лечения АГ у пациентов старше 80 лет
Исследование Изучавшиеся ППАПЯПЯ ТТЛ Число паїшАїпїір Средний raquqot ршііл Влияние на конечные точки
llUrlldUdlbl ІІаЦИстІІиі) dUoUdC 1, I иды
EWPHE Гидрохлортиазид + триамтерен vs плацебо 155 85 Достоверного влияния не обнаружено
STOP Р-адреноблокаторы (атенолол, метопролол или пиндолол) + + гидрохлортиазид 235 82 Достоверного влияния не обнаружено
SHEP Хлорталидон ± атенолол vs плацебо 650 83 Снижение риска нефатального инсульта
SYST-EUR Нитрендипин ± эналаприл, гидрохлортиазид 441 84 Снижение риска нефатального инсульта
HYVET pilot Бендрофлуметиазид, лизиноприл vs плацебо 1283 84 Снижение риска инсульта и фатального инсульта
численности населения, и в последние годы уделяется всё большее внимание состоянию здоровья пожилых людей и качеству их жизни. Особенно большое внимание привлекает именно сердечно-сосудистая патология как главная причина смертности населения. Именно поэтому интенсивно изучаются гериатрические аспекты АГ и пересматриваются многие изжившие себя представления о подходах к пожилым больным с АГ.
В настоящее время целесообразность лечения АГ у пожилых больных не вызывает сомнений. Анализ результатов многоцентровых рандомизированных плацебоконт-ролируемых исследований показывает эффективность лечения пожилых больных АГ (старше 65 лет): терапия приводит к достоверному снижению общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и частоты инсульта. Так, в исследовании БТОР-НуреЛешюп общая смертность снизилась на 43%, сердечно-сосудистая смертность — на 40%, частота инсульта — на 43%. Сходные результаты были получены в исследованиях БНБР и БУБТ-БИЯ.
Однако до последнего времени оставался неясным вопрос о целесообразности лечения больных АГ старше 80 лет. В названных исследованиях у пациентов старше 80 лет либо не было обнаружено преиму-
Лечебное дело 3.2008-------------------
ществ лечения АГ, либо было выявлено уменьшение частоты нефатального инсульта без снижения смертности (табл. 1). Аналогичные данные были получены в исследованиях EWPHE, SCOPE и HYVET pilot. Метаанализ результатов 5 крупных исследований в группах пациентов старше 80 лет показал, что, несмотря на определенную пользу от снижения артериального давления (АД) у этой категории больных (уменьшение риска инсульта на 36%), существует вероятность увеличения общей смертности (на 14%, р = 0,05), что многие исследователи объясняли влиянием терапии.
Существовали и другие обстоятельства, тормозящие внедрение активной лечебной тактики при АГ у пациентов старше 80 лет. В структуре АГ у пожилых больных (особенно у пациентов старше 80 лет) основное место занимает изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ). По данным исследования SHEP, в возрасте 60—69 лет ИСАГ выявляется у 8% людей, в 70—79 лет — у 11%, а среди лиц старше 80 лет — уже у 22%. Столь высокая распространенность ИСАГ в пожилом возрасте обусловлена возрастной динамикой АД: если систолическое АД (САД) постоянно повышается с возрастом, то диастолическое АД (ДАД) повышается только до 60 лет,
а затем обнаруживается тенденция к его снижению. Такая закономерность связана с целым рядом причин, и прежде всего — с уменьшением в пожилом возрасте эластичности крупных артерий из-за развития в них склеротических процессов. Это ведет к увеличению жесткости артерий, уменьшению растяжимости артериальной стенки в период систолы и увеличению скорости пульсовой волны. Имелись опасения, что медикаментозная терапия может привести к дальнейшему снижению ДАД и как следствие к ухудшению коронарного кровотока и увеличению сердечно-сосудистой смертности. Высказывались также предположения о том, что конечная цель лечения больных АГ — предотвращение ее тяжелых и летальных осложнений — не может быть достигнута у лиц старческого возраста со склеротическими изменениями крупных артерий.
При этом нельзя забывать, что популяция людей в возрасте 80 лет и старше быстро растет, в ближайшие 45 лет она увеличится в 5 раз и достигнет примерно 400 млн. человек. В связи с этим вопрос о целесообразности лечения АГ у данной категории пациентов становится особенно актуальным.
Для ответа на этот вопрос было разработано рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование HYVET (The HYpertension in the Very Elderly Trial). Оно проводилось в 195 центрах Европы, Китая, Австралии и Северной Африки. В России национальным координатором исследования выступил академик РАМН Ю.П. Никитин, а одним из российских центров был наш центр (главный исследователь — академик РАМН Г.И. Сторожаков).
В исследование было рандомизировано 3845 пациентов в возрасте 80 лет и старше (средний возраст 84 ± 3 года). Критерием включения являлся уровень САД 160—199 мм рт. ст. На момент включения в
исследование АД составило в среднем 173 ± 9/91 ± 8 мм рт. ст.
В качестве основного препарата для активного лечения был выбран тиазидный диуретик индапамид с контролируемым высвобождением действующего вещества в дозе 1,5 мг (Арифон ретард). При необходимости к нему добавлялся ингибитор ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприл в дозе 2—4 мг/сут.
Выбор индапамида для проведения данного исследования не был случайным. Современные представления о медикаментозной терапии АГ у пожилых больных основываются на результатах целого ряда крупных исследований, которые позволили предложить в качестве препаратов первого выбора для таких пациентов тиазид-ные диуретики и антагонисты кальция ди-гидропиридинового ряда. В международных рекомендациях указывается, что гипотензивный препарат должен иметь минимальную дозировку для предотвращения дозозависимых нежелательных эффектов, действовать в течение 24 ч, назначаться 1 раз в день и быть метаболически нейтральным, поэтому использование Арифона ретард в исследовании НУУБТ было признано оптимальным.
Индапамид обладает двойным действием: с одной стороны, он обеспечивает некоторое увеличение натрийуреза, устраняя избыточное содержание натрия в сосудистой стенке, а с другой стороны, он оказывает первичный вазодилатирующий эффект, обусловленный регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки сосудов и влиянием на синтез простагландинов. Результаты лечения индапамидом подтвердили его четкий гипотензивный эффект, отвечающий самым жестким критериям. Антиги-пертензивная активность Арифона ретард продолжается в течение 24 ч и сохраняется при постоянном приеме в течение длительного срока (более 1 года).
Препарат содержит минимальную дозу индапамида, что привело к минимизации
------------------тШ дело 3.2008 В
&
Доказательная медицина
180
170
160
н-150
О
&140 s 130
5120
5ио
100
90
80
70
Плацебо
Активная терапия
сад
^ДАД
1 2 3 4 5
Время наблюдения, годы
Рис. 2. Контроль АД в исследовании HYVET.
нежелательных эффектов. Наиболее важным из нежелательных эффектов тиазид-ных диуретиков считается гипокалиемия, которая может приводить к нарушениям сердечного ритма и внезапной смерти (причем предрасположенность пожилых пациентов к возникновению гипокалие-мии повышена). Как было показано, лечение Арифоном ретард существенно — на 62,5% — снижает частоту возникновения гипокалиемии по сравнению с другими ти-азидными диуретиками и индапамидом 2,5 мг с немедленным высвобождением. Только у 1% больных, принимающих Ари-фон ретард, развивается гипокалиемия, а среднее снижение уровня калия в плазме составляет всего 0,3 ммоль/л. Ограничивает применение тиазидных диуретиков у пациентов с АГ наличие метаболического синдрома и сахарного диабета II типа, которые особенно часто диагностируются именно у пожилых пациентов. В связи с этим большую роль в выборе Арифона ре-тард для исследования НУУБТ сыграли работы, продемонстрировавшие отсутствие у него отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен. Арифон ретард, безусловно, можно считать наиболее безопасным диуретиком для лечения пожилых больных АГ.
Дополнительным основанием для использования Арифона ретард послужило его положительное влияние на органы-мишени (сердце, почки, сосуды), которое было доказано в международных исследованиях LIVE, NESTOR и др.
Добавление к терапии индапамидом ингибитора АПФ периндоприла было признано целесообразным в связи с известными положительными влияниями такой комбинации как на уровень АД, так и на содержание калия в крови. Кроме того, именно при применении комбинации тиазидного диуретика и ингибитора АПФ зарегистрирована самая низкая частота госпитализаций и случаев смерти от сердечной недостаточности (данные исследования ALLHAT). Также комбинация индапамида и периндо-прила продемонстрировала свое положительное влияние на риск инсульта в исследовании PROGRESS.
Результаты исследования HYVET превзошли все ожидания: у пациентов старческого возраста была продемонстрирована возможность не только контролировать АД и снизить частоту инсульта (фатального и нефатального), но также уменьшить риск любых сердечно-сосудистых событий, сердечной недостаточности и сердечно-сосудистую смертность. Однако самым важным итогом исследования HYVET следует признать снижение смертности от всех причин, которое решительно изменило существующие представления о безопасности и пользе антигипертензивной терапии у пациентов старше 80 лет.
Результаты исследования в целом подтвердили высокую антигипертензивную эффективность Арифона ретард, продемонстрированную в других исследованиях (рис. 2). В течение 2 лет наблюдения целевых значений АД (<150/80 мм рт. ст.) достигли 48% пациентов, получавших активное лечение, по сравнению с 19,9% пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). Средние уровни САД и ДАД в группе плацебо снизились на 14,5 и 6,8 мм рт. ст., а в группе
Лечебное дело 3.2008
Таблица 2. Основные конечные точки в исследовании НУУБТ
Количество событий Снижение
на 1000 человеко группа плацебо -лет (число событий) группа активной
Конечные точки относительного риска в группе P
сь 1 1 д терапии (п = 1933) активной терапии, Уо
Инсульт
фатальный и нефатальный 17,7 (69) 12,4 (51) -30 0,055
смертность от инсульта 10,7 (42) 6,5 (27) -39 0,046
Смертность
общая 59,6 (235) 47,2 (196) -21 0,015
сердечно-сосудистая 30,7 (121) 23,4 (97) -23 0,058
от сердечной недостаточности 3,0 (12) 1,5 (6) -52 0,14
Фатальные и нефатальные
инфаркт миокарда 3,1 (12) 2,2 (9) -28 0,45
все случаи сердечной 14,8 (57) 5,3 (22) -64 <0,001
недостаточности
все сердечно-сосудистые 50,6 (193) 33,7 (138) -34 <0,001
события
активного лечения — на 29,5 и 12,9 мм рт. ст.; различие между группами по динамике САД и ДАД составило 15 и 6 мм рт. ст.
В исследовании НУУБТ, как и в других исследованиях, было отмечено более значимое влияние Арифона ретард на уровень САД, а не ДАД. Этот результат можно считать положительным у пациентов старческого возраста, у которых преобладает ИСАГ. Кроме того, как показали многие исследования, очень большое значение имеет не только величина САД, но и пульсовое АД, которое как раз и увеличивается в пожилом возрасте при возникновении ИСАГ. Было установлено, что пульсовое АД является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у пожилых пациентов с АГ. Поэтому снижение пульсового АД является в настоящее время одной из целей антигипертензивной терапии, а у пациентов с ИСАГ этого можно достичь, если в большей степени снижать САД.
Основные конечные точки в группах активной терапии и плацебо представлены в табл. 2. Значительное снижение частоты фатального и нефатального инсульта и
смертности от инсульта в исследовании НУУБТ согласуется с теми результатами, которые были получены у пациентов старше 80 лет в исследованиях БНБР, БУБТ-БИЯ и др. Таким образом, антиги-пертензивная терапия у больных старческого возраста позволяет предотвратить как фатальный, так и нефатальный инсульт, тем самым не только увеличивая продолжительность жизни пациентов, но и повышая качество жизни, снижая частоту госпитализаций и инвалидности. Этот результат имеет принципиальное значение, так как возраст является важнейшим независимым фактором риска инсульта, а более 72% всех инсультов происходят у пациентов старше 65 лет.
Не менее важным является и тот факт, что при лечении АГ у пациентов старше 80 лет удалось достоверно снизить не только частоту инсультов, но и частоту всех сердечно-сосудистых событий (инсульт, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность). Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что антигипертензивная терапия у пациентов старческого возраста безопасна, а сомнения относительно риска
--------------------тШ дело 3.2008 И
&
Доказательная медицина
Время, годы
Рис. 3. Снижение общей смертности в исследовании НУУБТ (р = 0,02).
снижения коронарного кровотока безосновательны (тем более что частота инфаркта миокарда в группах плацебо и активной терапии достоверно не различалась). Обращает на себя внимание и то, что в группе активной терапии отмечено снижение сердечно-сосудистой смертности на 23% и смертности от сердечной недостаточности на 52% в сравнении с группой плацебо.
Специальных комментариев требуют результаты исследования НУУБТ, касающиеся частоты возникновения сердечной недостаточности. В настоящее время наблюдается значительный рост числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности - на 174% с 1979 по 2003 г. С учетом современных рекомендаций по лечению сердечной недостаточности неудивительно, что комбинированная терапия диуретиком и ингибитором АПФ способна влиять на данную конечную точку. В то же время надо заметить, что в исследовании НУУБТ 25,8% пациентов получали монотерапию Арифоном ретард без ингибитора АПФ.
Неожиданным результатом исследования НУУБТ стало достоверное снижение риска общей смертности (смертности от всех причин) при активной терапии, что позволяет с уверенностью говорить о наличии реальной пользы от снижения АД у пациентов старческого возраста (рис. 3). Имеются достаточные основания считать,
что снижение риска общей смертности может быть связано с использованием конкретного препарата — Арифона ретард, обладающего не только высокой антиги-пертензивной активностью и органопро-тективными свойствами, но и уникальным профилем безопасности. Действительно, в течение 2 лет наблюдения группы плацебо и активной терапии достоверно не различались по концентрации в крови калия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина. Помимо этого в группе активной терапии было зарегистрировано меньше серьезных нежелательных эффектов, чем в группе плацебо (358 и 448, р = 0,001).
Таким образом, исследование HYVET внесло большой вклад в базу доказательной кардиологии. Оно показало, что пациентов с АГ старше 80 лет можно и нужно лечить, а назначение терапии, которая применялась в исследовании (Арифон ретард и его сочетание с периндоприлом в дозе 2—4 мг), позволяет предотвратить 1 смерть среди каждых 40 пролеченных пациентов и 1 инсульт среди 94 пролеченных пациентов, что означает спасение 25 000 жизней на каждый миллион человек.
Рекомендуемая литература
Естественное движение населения РФ за 2005 г.: Статистический бюллетень. М., 2006. Шальнова С.А. Эпидемиология артериальной гипертонии: Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Чазова Е.И., Чазовой И.Е.. М., 2005. С. 79-95.
2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Task Force of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology // J. Hypertension. 2007. V. 25. P. 1105-1189.
Ambrosioni E., Safar M., Degaute J.P. et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1.5 mg sus-tained-release indapamide: results of randomised double-blind controlled studies // J. Hypertens. 1998. V. 16. P. 1677-1684.
Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of
8 Лечебное дело 3.2008
Доказательная медицина
age and older // New Engl. J. Med. 2008. V. 358. P. 1-12.
Davis B.R., Piller L.B., Cutler J.A. et al. Role of diuretics in the prevention of heart failure: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial // Circulation. 2006. V. 113. P 2201-2210.
Gueyffier F., Bulpit C., Boissel J.P et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet. 1999. V. 353. P 793-796.
Hollander M., Koudstaal PJ., Bots M.L. et al. Incidence, risk, and case fatality of first ever stroke in the elderly population: the Rotterdam Study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003. V. 74. P 317-321.
Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1991. V. 265. P. 3255-3264.
Книги Издательского дома “Атмосфера"
Клинические исследования. 2-е изд., испр. и доп.
(автор О.Г. Мелихов)
В монографии достаточно полно и вместе с тем популярно изложены основные теоретические и практические аспекты клинических исследований. Клиническое исследование — это изучение безопасности и эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и других особенностей действия на организм. Задача всех имеющих отношение к этому процессу специалистов — минимизировать риск, которому подвергаются участвующие в исследованиях пациенты, и получить безупречные научные данные о свойствах нового лекарственного средства. Рассмотрены история, фазы и виды клинических исследований, вопросы планирования, проведения и контроля качества. Особое внимание уделено этическим вопросам.
Второе издание (первое издание выпущено в 2003 г) дополнено сведениями о нормативных документах Российской Федерации и международных организаций, вышедших в свет в период с 2004 по 2007 г. 200 с.
Для специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей и всех тех, кто интересуется процессом разработки новых лекарственных средств.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
Лечебное дело 3.2008
