CC BY
27
стабилизации Докс-ТЛ проводили их сублимационную сушку с использованием в качестве криопротектора 4% раствора сахарозы. Диаметр везикул измеряли на приборе Nicomp-380 Submicron Particle Sizer (США). Докс-ТЛ очищали от невключившегося препарата методом гель-фильтрации на хроматографической колонке C10/20, заполненной сефадексом G-50 (Amersham Biosciences, Швеция). Эффективность действия Докс-ТЛ оценивали по сравнению со свободным Докс. In vitro Докс-ТЛ и свободный Докс вводили в суспензию клеток меланомы В-16 в дозах, соответствующих 3-15 мкг/мл Докс, а в суспензию клеток китайского хомячка V-79 - в дозе 10 мкг/мл Докс. Суспензии клеток с препаратами инкубировали в течение
1 ч при 37°C или 42,5°C. In vivo действие препаратов оценивали на меланоме В-16, привитой самкам мышей линии C57BL/6j, и карциноме Эрлиха линии ELD, привитой самкам мышей F1 в мышцу голени. Докс-ТЛ и свободный Докс вводили животным в ретроорбитальный синус в дозах 9 и 4,5 мг/кг Докс. ГТ голени с опухолью проводили в водяном ультратермостате при температуре 43°C в течение 30 мин.
Результаты. Получен препарат «Доксору-бицин термолипосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,7 мг» с диаметром везикул 170 ± 10 нм. Включение Докс в ТЛ до лиофилизации составило 87-94 %. В условиях ГТ Докс-ТЛ значительно увеличивали гибель как клеток меланомы B-16, так и клеток китайского хомячка V-79. Время удвоения объема меланомы B-16 в группе животных, которым вводили свободный Докс в дозе 9мг/кг
с последующей ГТ, составило 9 дней, а после введения Докс-ТЛ в дозах 4,5 и 9 мг/кг в комбинации с ГТ время удвоения объема опухоли увеличилось до 12 и 16 дней соответственно. В группе мышей, подвергнутых воздействию ГТ на фоне введения Докс-ТЛ в дозе 9 мг/кг, 50% выживаемость составила 34 дня, а в группе мышей, которым вводили Докс-ТЛ в дозе 4,5 мг/кг + ГТ, она составила 29 дней. Для группы животных, которым вводили свободный Докс в дозе 9 мг/кг + ГТ, 50% выживаемость составила 21 день. Наименьшую скорость роста карциномы Эрлиха линии ELD наблюдали в группе мышей, которым проводили ГТ спустя 15-20 мин после введения Докс-ТЛ. Время удвоения объема опухоли в этой группе возросло по сравнению с контролем с 3 до 14 дней. При воздействии ГТ через 10-12 мин и через 35-40 мин после введения Докс-ТЛ торможение роста опухоли было менее выраженным. Наибольшую выживаемость также наблюдали в группе животных, которым проводили ГТ через 15-20 мин после введения Докс-ТЛ. В этой группе 100% выживаемость отмечалась в течение 38 дней, к 50-му дню от начала эксперимента в живых остались
2 мыши, в контрольной группе к этому дню погибли все животные.
Выводы. Препарат «Доксорубицин термо-липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,7 мг» в комбинации с ГТ менее токсичен, более эффективен, чем свободный Докс, и может быть рекомендован для термохимиотерапии солидных опухолей.
Работа выполнена при финансовой поддержке Правительства г. Москвы
КСЕЛОДА В НЕОАДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Н.А. ТАРАБАНОВСКАЯ, А.В. ДОРОШЕНКО, Е.Ю. ГАРБУКОВ, Ю.Л. КОКОРИНА
НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск
Актуальность. Одной из важных составляющих комплексного лечения рака молочной железы является неоадъювантная полихимиотерапия, основные задачи которой: уменьшение объема первичного очага с целью улучшения условий для выполнения органосохранных оперативных
вмешательств, определение чувствительности опухоли in vivo и планирование адьювантной терапии на основании выраженности терапевтического патоморфоза. Рандомизированными исследованиями показано, что достоверное улучшение показателей общей выживаемости
наблюдается только при достижении полной морфологической регрессии. «Золотым стандартом» считаются антрациклины и таксаны, однако результаты лечения не всегда являются удовлетворительными, в связи с чем поиск новых, более эффективных препаратов и создание схем на их основе представляются актуальными. Большой интерес в этом отношении представляет кселода (капецитабин).
Цель исследования - изучение переносимости, токсичности и непосредственной эффективности неоадьювантной химиотерапии с включением кселоды у больных операбельным раком молочной железы.
Материал и методы. В исследование включено 190 больных операбельным раком молочной железы II-III стадии (T2 4N0 2M0) в возрасте от 29 до 68 лет. В зависимости от используемой схемы лечения пациентки были разделены на 4 группы. Больные исследуемых групп получали НАХТ по схемам САХ (n=45) [патент на изобретение № 2288710 от 10.12.06] и СМХ (n=45) [патент на изобретение № 235914 от 15.06.06]. В контрольных группах проводилась полихимиотерапия по стандартным схемам FAC и CMF. Анализируемые группы были сопоставимы по основным клиникоморфологическим критериям. Непосредственная эффективность лечения оценивалась после 2 курсов химиотерапии. После завершения НАХТ всем больным выполнялось радикальное оперативное лечение. В послеоперационном периоде пациенткам проводилось 4 курса адъювантной химиотерапии по схемам FAC или CMF, лучевая и гормональная терапия - по показаниям. Методы исследования: непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии оценивалась по шкале RECIST. Оценка токсичности применяемых режимов - по шкале CTC-NCIC. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением программы Statistica for Windows 6.0.
Результаты. Все пациентки перенесли лечение удовлетворительно. Одними из наиболее частых видов осложнений проводимой НАХТ были проявления со стороны желудочнокишечного тракта, которые носили умеренный характер и, как правило, не превышали 2 степени выраженности. Среди больных, получавших кселоду, в достоверно большем проценте наблюдений отмечены явления стоматита, что
соответствует литературным данным: САХ 23%, FAC 12,1%; СМХ 18,8% (р<0,05). У ряда пациенток, получавших лечение по схемам с включением антрациклинов - САХ и FAC, были диагностированы язвы желудка - 9 (6,9%) и 16 (10,2%) наблюдений соответственно. Следует отметить, что до начала лечения клинических жалоб и проявлений язвенной болезни желудка в анамнезе у этих больных не было. Гематологическая токсичность как в исследуемых, так и в контрольных группах проявлялась в основном лейкопенией 1-2 ст.: САХ 44,6%, FAC 44,8%; СМХ 44,6%, CMF 33,9%. Лейкопения 3 ст. наблюдалась редко. Со стороны сердечнососудистой системы каких-либо значительных нарушений не было. Проявления ладонноподошвенного синдрома отмечены всего у 4 пациенток, получавших НАХТ по схемам САХ (n=2) и СМХ (n=2). Проведение химиотерапии с включением кселоды продемонстрировало более высокие результаты, по сравнению с группами контроля. Наибольшее количество полных морфологических регрессий опухоли выявлено у пациенток, получавших лечение по схеме САХ (n=4). По сумме полных и частичных регрессий показатели составили: САХ (82%) и СМХ (64,5%) по сравнению со стандартными режимами fAc (68%) и CMF (50%) (р<0,05). Стабилизация процесса наблюдалась практически с одинаковой частотой во всех группах сравнения. Прогрессирование заболевания, проявлявшееся в увеличении размеров первичной опухоли, реже отмечалось у больных, получавших кселоду. Проведение НАХТ позволило уменьшить объем первичной опухоли и создать более благоприятные условия для выполнения органосохранных оперативных вмешательств. При этом у пациенток, получавших кселоду, эти показатели были выше по сравнению с контрольными группами: САХ - с 45 до 75%, FAC с 40 - до 60% (р<0,05), СМХ - с 47 до 69% и CMF
- с 42 до 55% (р<0,05) соответственно.
Выводы. Включение кселоды в схемы неоадъювантной химиотерапии у больных операбельным раком молочной железы продемонстрировало более высокие показатели непосредственной эффективности по сравнению со стандартными режимами FAC и CMF. При этом увеличения проявлений токсичности отмечено не было. Пациентки удовлетворительно перено-
сили лечение, которое осуществлялось преиму- пия позволила выполнить органосохранные
щественно в амбулаторно-поликлинических операции у большего количества больных ис-
условиях. Значимым практическим результатом следуемых групп по сравнению с группами
выполненного исследования является то, что контроля.
проведенная предоперационная химиотераИСПОЛЬЗОВАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
А.С. ТАТАРЧЕНКО1, В.В. ВЕЛИКАЯ2
Томский областной онкологический диспансер1 НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск2
Цель - изучить эффективность и переносимость различных схем полихимиотерапии в сочетании с предоперационным курсом нейтронной терапии в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы T2-4N0-2M0
Материал и методы. В исследование было включено 103 больные местно-распространенными формами РМЖ, получавшими комплексное лечение с 1998 по 2008 год в условиях НИИ онкологит и Томского ООД. Все пациентки были разделены на две группы: в I (n-62) проводилась предоперационная химиотерапия (2-4 курса) по схеме CMF в стандартных дозах, во второй (n-41) - неоадъювантная химиотерапия по схеме CAF/FAC стандартными дозами (1-3 курса). В послеоперационном периоде пациентки получали полихимиотерапию по вышеуказанным схемам, до 5-6 курсов с учетом неоадъювантных режимов. Кроме того, все больные получали курс предоперационной нейтронной терапии по ранее разработанной методике СОД 7,2 Гр (ФЭД 38-40 Гр). После нейтронной терапии всем больным выполнялась радикальная мастэктомия и послеоперационная фотонная терапия на зоны метастазирования в стандартном режиме СОД 40-44 Гр (по показаниям).
Результаты. При проведении неоадъювант-ной химиотерапии по схемам CMF и CAF/FAC основное токсическое воздействие препаратов проявлялось на органы гемопоэза и желудочно-
кишечного тракта. Из 62 пациенток, получавших системную химиотерапию по схеме CMF, в 86,8 % случаев наблюдалась лейкопения I (лейкоциты - 3,0-3,9*109/л) и II (лейкоциты -2,0-2,9*109/л) степени по шкале RTOG/EORTC (1995), значительно реже (13,2 %) - III степени (лейкоциты - 1,0-1,9*109/л). Снижение уровня тромбоцитов, соответствующее I степени, наблюдалось у 24 (38,7 %) из 62 больных с НХТ по схеме CMF. Кроме гематологических изменений, при проведении курсов неоадъювантной химиотерапии у 70% больных МР РМЖ отмечались умеренная тошнота и рвота I-II степени, в 4,6 % случаев отмечалась диарея. У 41 больной МР РМЖ, которым назначалась лекарственная терапия по схеме CAF/FAC, в 20 (48,8 %) случаях наблюдалась лейкопения I степени, в 12 (29,3 %)
- II степени и в 9 (21,9 %) - III степени. Тромбо-цитопения диагностирована у 11 (26,8 %) из 41 пациентки. Изменения по показателям красной крови отсутствовали. При применении режима химиотерапии с включением антрациклинов несколько чаще развивались тошнота, рвота II степени (82,9%), наблюдались случаи развития стоматита (22,8%), гипертермии (37,1%). Несмотря на выраженность токсических реакций, наблюдавшихся во время проведения химиотерапии с антрациклинами, применение обычных и доступных мер профилактики гематологических и гастроинтестинальных осложнений позволяло не только купировать, но и предупреждать их возникновение. Развивающиеся осложнения не
