CC BY
51
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
© Кирилочев ОК., 2006
О.К. Кирилочев
КРИТЕРИИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
У НОВОРОЖДЕННЫХ
Астраханская государственная медицинская академия, г. Астрахань, РФ
В статье представлены результаты комплексного обследования 100 новорожденных с патологией печени. Изучены клинические проявления печеночной недостаточности (ПН) у новорожденных в зависимости от выраженности функционально-структурных нарушений печени. На основании полученных данных предложен алгоритм диагностики степени тяжести ПН у новорожденных, не требующий больших экономических затрат.
Article presents the results of complex clinical and laboratory examination of 100 newborns with pathology of liver. Author studied the clinical current of liver failure in newborns depending on expression of function-structured breaches. Author suggests the diagnostics algorithm of neonatal liver failure severity as a matter of record, and this algorithm does not require grater economic expenses.
В настоящее время имеются серьезные проблемы, связанные с качеством здоровья плода и новорожденного, а показатели младенческой смертности в сравнении с экономически развитыми странами остаются на высоких цифрах [1-3].
Одним из органов, который очень часто вовлекается в патологический процесс при различных заболеваниях у новорожденных, является печень. Это связано с физиологической незрелостью печени у новорожденных, обусловленной становлением ее функциональных систем, оказывающих влияние на метаболизм, клиренс потенциально токсичных экзогенных и эндогенных соединений при различных заболеваниях, а также изменением концентрации и состава желчных кислот [4, 5]. Патология печени у новорожденных может представлять собой следствие воздействия различных факторов, в том числе инфекционных, в периоде внутриутробной жизни и после рождения [6]. Одним из серьезных осложнений после перенесенной печеночной недостаточности (ПН) является портальная гипертензия [7]. Внутриутробные инфекции и сепсис вызывают поражение печени с развитием гепатита и ПН. В развитии ПН могут играть роль и такие возбудители инфекций, как Listeria monocytogenes [6], грибы рода Candida [8], парво-вирусы [9]. Генетические и врожденные нарушения метаболизма протекают также с вовлечением в патологический процесс печени (галактоземия, муковисцидоз, тирозинемия, дефицит а1-антит-рипсина и др.) [10]. По некоторым данным [11], именно эти заболевания являются одной из самых частых причин ПН у новорожденных и детей 1-го года жизни. Это далеко не полный перечень этио-
логических причин поражения печени у новорожденных. Таким образом, спектр этиологических факторов и частота вовлечения в патологический процесс печени при различных заболеваниях очень велики, увеличивается число заболеваний, протекающих с поражением печени, а летальность при этом остается на высоких цифрах.
У новорожденных реакция печени на различные воздействия универсальна. Одним из компонентов этой реакции часто является пролиферация гигантских клеток, отражающая повышенную способность к регенерации. Патоморфологи-ческие изменения, обнаруживающиеся на секции у новорожденных с ПН, свидетельствуют о тяжелых нарушениях, которые сопровождаются поражением гепатоцитов: дистрофия, инфильтрация, некроз, холестаз, склеротические изменения, ги-гантоклеточная пролиферация [12].
Клиническая картина ПН проявляется нарушением всех функций органа. У взрослого контингента больных острая ПН - обобщающий термин, применяемый для обозначения дисфункции синтетической способности печени, в сочетании с коагулопатией и печеночной энцефалопатией [13-15]. У новорожденных отсутствуют четкие стандарты определения ПН, сведения об эпидемиологии этого осложнения. К примеру, классификация печеночной энцефалопатии адаптирована только для детей старше 1-го месяца жизни. При ПН у новорожденных имеет место идентичная клинико-морфологическая картина как при инфекционном поражении печени (гепатит), так и при воздействии неинфекционных факторов. Возможно, что эта неспецифичность морфологичес-
ких изменений в печени свидетельствует о различных фазах одного и того же патологического процесса, протекавшего в антенатальном периоде в зависимости от особенностей воспалительной реакции плода. Таким образом, имеется насущная потребность в разработке объективных критериев степеней поражения печени у новорожденных. Это необходимо для прогнозирования течения патологического процесса и стандартизации лечения.
Цель исследования - разработать клинико-диагностические критерии различных степеней нарушения функции печени у новорожденных.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находились 100 новорожденных детей с поражением печени, из них доношенных было 62, недоношенных - 38. Причины поражения печени у обследованных новорожденных указаны в табл. 1.
Диагностика поражений печени основывалась на сведениях материнского анамнеза, клинической симптоматике и лабораторных данных (билирубин крови, трансаминазы, протромбиновый индекс, общий белок, альбумины, содержание электролитов в сыворотке крови, показатели КОС), УЗИ гепатобилиарной системы, за исключением случаев с молниеносным течением заболевания. Для верификации инфекционной этиологии заболевания использовали прямые и непрямые методы диагностики (бактериологические, полимеразная цепная реакция, иммунофлюоресценция, иммунофермент-ный анализ). В случаях летального исхода (21 ребенок) проводили морфологическое исследование и его оценку.
Отбор больных для исследования осуществляли на
основании клинико-биохимических показателей, свидетельствующих о поражении печени. Исходным моментом для отбора больного новорожденного для исследования являлся высокий уровень конъюгированного билирубина в сыворотке крови более 25,6 мкмоль/л, что рассматривается как признак нарушения функции печени в любом возрасте [16]. Этот уровень конъюгиро-ванного билирубина обычно был у больных новорожденных клинически значимым и сопровождался желтухой с зеленоватым оттенком, иногда увеличением размеров печени.
В дальнейшем проводили продольное (проспективное) исследование, т.е. динамическое наблюдение за этой заранее выделенной группой пациентов в течение всего периода заболевания, с ежедневной оценкой состояния, вышеперечисленных лабораторных показателей и результатов инструментальных методов исследования.
Для определения тесноты взаимосвязи степеней тяжести ПН у новорожденных и соответствующих им кли-нико-лабораторных критериев была использована 4-поль-ная корреляционная таблица, а измерение этой связи осуществляли с помощью коэффициента ассоциации или тетрахорического показателя связи К. Пирсона (Г).
Результаты и их обсуждение
Наблюдаемые больные новорожденные были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести ПН: легкая, среднетяжелая и тяжелая. При этом деление детей по группам было достаточно условным, в некоторых случаях отмечалась динамика патологического процесса, и заболевание прогрессировало.
ПН легкой степени диагностирована у 33 новорожденных. Причины поражения печени были сле-
Таблица 1
Количество больных Количество
Нозологическая форма летальных
исходов
Сепсис (септический гепатит) 22 13
Фетальный гепатит 14 1
Внутриутробная инфекция неуточ-
ненной этиологии 10 3
Врожденный сифилис 8 -
Врожденная цитомегалия 4 -
Врожденный микоплазмоз 3 3
Врожденный хламидиоз 1 1
Врожденный листериоз 1 -
Инфекция мочевыводящих путей 4 -
Аденовирусная инфекция 2 -
Ишемический гепатит 2 -
Пневмония 1 -
Кандидоз генерализованный 1 -
Гнойный менингит 1 -
Эшерихиоз 1 -
Гемолитическая болезнь новорож-
денных, конъюгационная желтуха 16 -
Поражение печени неуточненной
этиологии 9 -
Причины поражения печени у новорожденных
дующие: гемолитическая болезнь новорожденных, конъюгационная желтуха (16 детей), неуточненная этиология (8), инфекция мочевыводящих путей (3), врожденный сифилис (2), врожденная цитомега-лия (1), гнойный менингит (1), аденовирусная инфекция (1), эшерихиоз (1). К этой группе относились новорожденные, у которых преимущественно преобладали явления внутрипеченочного холеста-за, а из биохимических показателей отмечалось лишь увеличение прямого билирубина (более 25,6 мкмоль/л). Желтуха у большинства детей имела зеленоватый оттенок, изредка наблюдалось увеличение размеров печени. Остальные биохимические маркеры нарушения функции печени оставались в пределах нормы. При УЗИ гепатобилиарной системы визуализировали утолщенную стенку желчного пузыря и неоднородность его содержимого. Морфологическим субстратом ПН легкой степени, по-видимому, являются только нарушение вязко-текучих свойств желчи и реактивные изменения желчного пузыря. Изменения со стороны гепатоцитов если и присутствовали, то они носили не структурный, а функциональный характер и имели доброкачественное течение. Летальных исходов в этой группе, в том числе и от других причин, не отмечено. Таким образом, ПН легкой степени проявляется нарушением только экскреторной функции печени и является компенсированной.
ПН средней тяжести диагностирована у 41 новорожденного ребенка. Причинами нарушения функции печени были септический гепатит (10), фетальный гепатит (8), внутриутробная генерализованная инфекция неуточненной этиологии (6), врожденный сифилис (6), ишемический гепатит (2), поражение печени неуточненной этиологии (2), врожденная цитомегалия, хламидиоз, мико-плазмоз, листериоз, кандидоз (по одному случаю), инфекция мочевыводящих путей (1), пневмония (1). У детей этой группы отмечались синдромы поражения гепатоцитов, косвенно и прямо свидетельствующие о цитолизе. Желтуха у новорожденных с нарушением функции печени средней тяжести была более интенсивной клинически и колебалась от лимонно-желтой до желтой с зеленоватым оттенком. В сыворотке крови отмечалось увеличение как прямого, так и непрямого билирубина. Это объяснялось нарушением экскреции конъ-югированного билирубина пораженными гепато-цитами и нарушением захвата свободного билирубина. Возрастала активность трансаминаз. В белковом спектре у ряда детей отмечалась гипопроте-инемия, иногда регистрировалось снижение уровня альбуминов. В некоторых случаях отмечалось нарушение белково-синтетической функции печени со снижением протромбинового индекса и клинической реализацией геморрагического синдрома. При УЗИ у всех детей этой группы выявлялись нарушения структурности паренхимы и сосудистой системы печени в виде реакции со стороны во-
ротной вены и ее ветвей, определялись также изменения в билиарном тракте (утолщение стенки желчного пузыря и неоднородность его содержимого). Летальный исход в этой группе отмечен у 5 детей (12,1%). Морфологические изменения в печени, обнаруженные на секции у умерших больных, выражались преимущественно в дистрофических изменениях гепатоцитов. Печеночно-кле-точная недостаточность среднетяжелой степени не приводила к выраженным функциональным расстройствам. Многие системы гепатоцита практически продолжали выполнять свои функции, и на фоне проводимой терапии чаще отмечен благоприятный исход. Это объясняется определенной степенью выраженности цитологических изменений. Структурные повреждения паренхимы печени были в виде преобладания дистрофических явлений и отсутствия у всех новорожденных некроза клеток. Хотя в любом случае - это были проявления цитолиза, однако степень его такова, что в функциональном отношении гепатоцит продолжал выполнять многие функции. При тщательном клинико-патологоанатомическом анализе и сопоставлении ни в одном случае летального исхода непосредственной причиной смерти не явилась ПН. Таким образом, ПН средней тяжести проявляется нарушением экскреторной и умеренным нарушением белково-синтетической функции печени и является субкомпенсированной.
ПН тяжелой степени встречалась у 26 пациентов, из которых 16 новорожденных умерли (61,5%). Причинами тяжелой дисфункции печени была только инфекционная патология: септический гепатит (13), фетальный гепатит (6), внутриутробная инфекция неуточненной этиологии (3), ци-томегалия (2), микоплазмоз (2). Все новорожденные этой группы находились в стационаре в тяжелом или очень тяжелом состоянии. ПН протекала с нарушением основных парциальных функций печени. В 92% случаев отмечался геморрагический диатез с нарушением синтеза факторов свертывания, тромбоцитопенией. Геморрагический синдром у детей этой группы был ведущим в танатоге-незе. Известно, что гепатоцит является основным местом синтеза почти всех белков свертывания крови, а также ингибиторов, влияющих на каскад свертывания. Период полураспада всех факторов свертывания короткий. Поэтому острый некроз ге-патоцитов приводил к грубым нарушениям синтеза факторов свертывания, с одной стороны, и низкой инактивации гепатоцитами активированных эндогенных прокоагулянтов - с другой. В связи с этим геморрагический синдром у новорожденных с ПН тяжелой степени достигал своей крайней степени выраженности и часто был причиной летального исхода. Отмечались нарушения водно-электролитного обмена (отеки, гипонатриемия). Морфологические изменения, обнаруженные у умерших новорожденных, свидетельствовали о субтоталь-
ном или тотальном поражении печени в виде некроза гепатоцитов. Причиной расстройства всех жизненно важных функций печени при ПН тяжелой степени были грубые структурные изменения в гепатоцитах не только в виде дистрофии, но и некроза. Таким образом, ПН тяжелой степени у новорожденных проявлялась грубыми нарушениями основных парциальных функций печени. У всех детей страдала экскреторная, белково-образо-вательная, водно-электролитная функция, имелись расстройства КОС, коагулопатия потребления. ПН тяжелой степени является декомпенсиро-ванной и сопровождается высокой летальностью.
Учитывая полученные статистические значимые величины расчетных показателей связи качественных признаков с помощью коэффициента Пирсона (г) при различных степенях тяжести ПН, можно с уверенностью утверждать, что представленные клинико-диагностические критерии имеют прямое отношение к соответствующим степеням тяжести данной патологии (табл. 2).
Выделение больных новорожденных с возможной патологией печени и ПН следует проводить на основании клинико-биохимических показателей независимо от этиологии заболевания.
При выявлении ПН у новорожденных следует помнить, что ее причиной могут быть самые разнообразные нозологические единицы и возможны поражения печени неуточненной этиологии. Многочисленные заболевания, этиологически не связанные с вирусами, могут имитировать клиническую картину острого гепатита или другого поражения печени. Большинство из них поддаются патогенетической терапии, поэтому от нежелательных последствий для печени можно избавиться, если диагностировать их вовремя. Даже при определении нозологической формы точный механизм повреждения в некоторых случаях оставался неясным. У части пациентов предполагается непосредственное воздействие возбудителя или другого причинного фактора на печень с развитием клеточных реакций в паренхиме или желчных протоках. У других больных поражение печени может возникнуть в результате воздействия на ее структуры эндотоксина. Возможны вторичные повреждения печени при гипоксемии, недостаточности кровообращения, внезапном снижении сердечного выброса, парентеральном питании. Наконец, нельзя окончательно исключить токсические повреждения печени лекарственными препаратами,
Таблица 2
Частота выявления клинико-диагностических критериев при различной степени ПН у наблюдаемых новорожденных
Клинико-диагностические критерии Частота, %
Степень ПН
легкая средней тяжести тяжелая
Желтуха 100 100 100
Геморрагический синдром (r=15) - 21,9 92
Гепатомегалия (r=9) 11,4 73,1 80
Отеки (r=14) - 7,3 42
Спленомегалия (r=0,35) - 21,9 17
Темно-желтый цвет мочи (r=0,35) - 14,6 11
Гипохоличный стул - 2,4 11
Прямая гипербилирубинемия 100 100 100
Снижение протромбинового индекса (r=6,5) - 46,2 100
Повышение АЛТ, АСТ (r=6,5) - 73,1 92
Непрямая гипербилирубинемия (r=15,9) 49 24,3 26
Гипопротеинемия (r=19,7) - 19,2 23
Гипоальбуминемия (r=19,7) - 2,4 26
Гипонатриемия (r=1,17) - 9,6 11,5
Визуализация сосудистой системы печени при УЗИ (r=9) 2,8 71,8 100
Визуализация желчного пузыря, неоднородность его содержимого при УЗИ (r=15,9) 20 37,5 55
применяемыми для лечения основного заболевания или сопутствующих синдромов. Особенно это относится к новорожденным, находящимся в критических состояниях и получающим большой арсенал лекарственных средств. В большинстве случаев речь здесь идет в первую очередь о реализации лекарственного поражения на фоне уже имеющейся дисфункции печени.
Таким образом, на основании полученных результатов исследования нами предлагается следующий алгоритм диагностики степени тяжести ПН у новорожденных:
• больного новорожденного с уровнем конъю-гированного билирубина выше 25,6 мкмоль/л следует занести в группу риска по развитию ПН;
• в дальнейшем для характеристики этой дисфункции печени необходимо провести углубленное обследование пациента с целью выявления начального или даже незначительного нарушения функции печени;
• при наличии у больного новорожденного нарушения только экскреторной функции печени, проявляющегося желтухой с увеличением прямой фракции билирубина и визуализацией при УЗИ
утолщенной стенки желчного пузыря, неоднородностью его содержимого, диагностируют ПН легкой степени;
• при обнаружении у больного новорожденного нарушения экскреторной и белково-синтети-ческой функции печени, проявляющейся гепато-мегалией, явлениями геморрагического диатеза, увеличением аминотрансфераз и визуализацией сосудистой системы печени при УЗИ, диагностируют среднетяжелую степень ПН;
• при выявлении клинической симптоматики в виде желтухи с зеленоватым оттенком, гепатомега-лии, нарушения водно-электролитного баланса, геморрагического синдрома с выраженной кровоточивостью, сопровождающейся снижением протром-бинового индекса, гипонатриемией, гипоальбуми-немией, диагностируют ПН тяжелой степени.
Предложенный алгоритм диагностики степени тяжести ПН у новорожденных не требует больших материальных затрат и дорогостоящего оборудования и вместе с тем позволяет на ранних этапах определить степень тяжести поражения печени и своевременно назначить адекватную терапию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Самсыгина ГА., Дементьева Г.М., Талалаев А.Г. Здоровье плода и новорожденного: современное состояние и прогноз. Педиатрия. 1999; 5: 4-6.
2. Шарапова О.В. Состояние и перспективы развития акушерской и неонатологической помощи в стране. Педиатрия. 2003; 1: 7-13.
3. Володин Н.Н. Практические вопросы профилактической перинатологии в Российской Федерации. Рос. вест. пери-натологии и педиатрии. 2003; 4: 4-7.
4. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО Издательский дом «М - вести», 2002: 416.
5. Таболин ВА., Иванова А.В., Володин Н.Н., Мухина Ю.Г. Особенности метаболизма и печеночно-кишечной циркуляции желчных кислот у плода и новорожденного. Педиатрия. 1997; 3: 89-94.
6. Малаховский Ю.Е., Сергеева Т.Н., Котович М.М., Б.Г. Макарец и др. О лечении внутрипеченочного холестаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни, проживающих на юге Кузбасса. Педиатрия. 1992; 10-12: 30-35.
7. Jaffe D.L., Chung R.T., Friedman L.S. Management of portal hypertension and its complications. Med. Clin. North. Am. 1996; 80: 1021-1048.
8. Самсыгина ГА, Буслаева Г.Н., Корнюшин МА. Канди-
доз новорожденных и детей раннего возраста. Дифлюкан в лечении и профилактики кандидозов. М., 1996; 40.
9. Metzman R, Anand A., Degiulio PA. Hepatic disease associated with intrauterine parvovirus B19 infection in a newborn premature infant. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1989; 9: 112-117.
10. Володин Н.Н., Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Основные причины желтух у новорожденных детей и принципы дифференциальной диагностики. Рос. вест. перинатологии и педиатрии. 2004; 5: 18-23.
11. Durand P., Debray D., Mandel R, Baujard C. et al. Острая печеночная недостаточность у детей первого года жизни: 14-летний опыт работы педиатрического центра трансплантации печени. Вопр. совр. педиатрии. 2002; 1(3): 12-17.
12. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. М.: ГЭОТАР, 1999: 860.
13. Шиманко И.И., Мусселиус С.Г. Острая печеночно-по-чечная недостаточность. М.: Медицина, 1993: 288.
14. Avunduk O. Manyal of gastroenterology. Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia, Bultimore, 2002: 512.
15. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний. Санкт-Петербург, 2003; 436.
16. Неонатология. Под ред. Т. Л. Гомеллы и М.Д. Канни-гам: Пер. с англ. М.: Медицина, 1995: 640.
