Криоглобулинемия, не ассоциированная с гепатитом с при системной красной волчанке Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Н.Н.Трикоменас, О.В.Бугрова, Л.В.Гирина, А.А.Никоноров, А.Т.Багаутдинов, К.А.Нагорнова, 2010 УДК 616.153.962.4-008.61:616.5-002.524

Н.Н. Трикоменас1, О.В. Бугрова1, Л.В. Гирина2, А.А. Никоноров2,

А.Т. Багаутдинов3, К.А. Нагорнова1

КРИОГЛОБУЛИНЕМИЯ, НЕ АССОЦИИРОВАННАЯ С ГЕПАТИТОМ С ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ

N.N. Trikomenas, O.V. Bugrova, L.V Kirin, A.A. Nikonorov,

A.T. Bagautdinov, K.A. Nagornova

CRYOGLOBULINEMIA NOT ASSOCIATED WITH HEPATITIS C IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

1Кафедра факультетской терапии, 2кафедра биохимии с курсом физколлоидной и токсикологической химии Оренбургской государственной медицинской академии, 3Областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, г.Орен-бург, Россия

РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить связь криоглобулинемии (КГЕ), ассоциированной с системной красной волчанкой (СКВ) с особенностями течения СКВ. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 100 больных с системной красной волчанкой, 65 из которых имели КГЕ. У всех пациентов оценивали наличие компонентов комплемента С3, С4, ЦИК, РФ, IgG и IgM, антител к нативной и денатурированной ДНК, лимфоцитов CD3+, CD4+ и CD8+, CD4/CD8, наличие Cor- и NS- неструктурированных антигенов, определение РНК вируса гепатита С и ДНК вируса гепатита В методом ПЦР, IgM и IgG к вирусу герпеса методом ИФА. Криоглобулины (КГ) определяли в сыворотке крови по методике Meltzer и оценивали по уровню криокрита, а также спектрофотометрически при длине волны К=492 нм. Для оценки взаимосвязи КГЕ с особенностями течения СКВ были обследованы 50 больных в динамике через 1 год. Контрольную группу составили 30 человек. РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов с КГЕ отмечалось достоверно более тяжелое течение заболевания, нередко с поражением почек, ЦНС, крови и сердца, что сопровождалось более низким уровнем СD3+, CD4+ и C3-компонента комплемента при нарастании CD8+ по сравнению с пациентами без КГЕ. Титр антифосфолипидных антител был более высоким в группе с КГЕ. Наблюдение в динамике показало, что у больных с КГЕ чаще выявляется прогрессирование заболевания с развивитием цереброваскулита, рецидивами активного волчаночного нефрита с тяжелым нефротическим синдромом. В 3 случаях наблюдался летальный исход, чего не было у пациентов без КГЕ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Наличие КГЕ у больных с СКВ связано с клинико-иммунологическими особенностями течения болезни и способствует неблагоприятному течению процесса.

Ключевые слова: криоглобулинемия, системная красная волчанка, течение заболевания.

ABSTRACT

THE AIM. Assess the relationship cryoglobulinemia (CGE), associated with systemic lupus erythematosus (SLE) with features of the clinical course of SLE. PATIENTS AND METHODS. A total of 100 patients with systemic lupus erythematosus, 65 of whom had KGE were examined. All patients evaluated the presence of complement components C3, C4, CEC, RF, IgG and IgM, antibodies to native and denatured DNA, lymphocyte, CD3, CD4 and CD8, CD4/CD8, and the presence of Cor-NS-unstructured antigens, determination of HCV RNA C and HBV DNA by PCR, IgM and IgG antibodies to the herpes virus by ELISA. Cryoglobulins (CG) were determined in serum by the method of Meltzer and assessed in terms of cryocrit, as well as spectrophotometrically at a wavelength К = 492 nm. To assess the relationship CGE with features of the clinical course of SLE were examined 50 patients in the dynamics of next year. The control group consisted of 30 persons. RESULTS. Patients with CGE had significantly more severe course of illness, often with renal, central nervous system, blood and heart diseases, which was accompanied by lower levels of CD3+, CD4+, and C3-complement component with an increase in CD8+ compared with patients without CGE. Titer of antiphospholipid antibodies was higher in the group with CGE. Observation of the dynamics showed that in patients with CGE often revealed disease progression with the development of cerebrovasculitis, recurrence of active lupus nephritis with severe nephrotic syndrome. In 3 cases there was death, which was not in patients without CGE. CONCLUSION. The presence of CGE in SLE patients is associated with clinical and immunological features of the disease and contributes to an unfavorable course of the process.

Key words: cryoglobulinemia, systemic lupus erythematosus, course of disease.

ВВЕДЕНИЕ

Системная красная волчанка (СКВ) - мульти-системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, патогенетически связанное с гиперпро-

Трикоменас H.H. 460052, г.Оренбург, мкр 70 лет ВЛКСМ, д.9, кв.9.Тел.: 8-922-530-01-52; E-mail: [email protected]

дукцней широкого спектра аутоантител, вызывающих иммуновоспалительное повреждение тканей и нарушение функции внутренних органов [1]. В состав иммунных комплексов могут входить и криоглобулины (КГ) [2].

Криоглобулины - иммуноглобулины, способные

к преципитации при низкой температуре (4 °С) и восстановлению при 37 °С [3]. Существуют указания на связь тяжести СКВ с наличием криоглобулинов в сыворотке крови больных [4]. Криоглобулинемия (КГЕ) выявляется при СКВ с различной частотой, которая составляет, по данным разных авторов, от 17 до 80% [4-8].

Депозиты иммунных комплексов, содержащих преципитаты КГ, сопровождаясь потреблением комплемента и откладываясь в стенках сосудов малого и среднего калибров, приводят к развитию иммунокомплексного васкулита, усугубляющего поражение внутренних органов при СКВ, в первую очередь почек. Выраженность повреждения почек варьирует от латентно протекающего нефрита до тяжелых форм быстро прогрессирующего нефрита с нефротическим синдромом [5, 6, 9-15]. Наблюдаются вовлечение в патологический процесс нервной системы в виде симметричной сенсомо-торной полинейропатии [6, 16], цереброваскулита [5] и печени [17-19].

Существуют данные о некоторых лабораторных изменениях у больных с СКВ при наличии криоглобулинемии (значительная гипокомплементе-мия, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня трансаминаз [16, 20-23], но данные об особенностях клинического течения СКВ в сочетании с кри-оглобулинемией немногочисленны. Тем не менее, ряд авторов указывают на ухудшение прогноза заболевания у больных с СКВ, вследствие частого и тяжелого поражения почек [3, 5, 16, 21].

Окончательно не решены вопросы, касающиеся течения заболевания и прогноза у больных с системной красной волчанкой при наличии криог-лобулинемии.

Целью работы явилось оценить взаимосвязи КГЕ с особенностями течения СКВ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 100 больных с системной красной волчанкой (95 женщин и 5 мужчин). Диагноз верифицировали на основании диагностических критериев Американской ассоциации ревматологов (1982 г.) [24]. Оценка клинической активности проводилась согласно классификации В.А. Насоновой [2], а также в баллах согласно индексам SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), SLEDAI-K2 [24]. Использовался индекс повреждения SLICC/ACR DAMAGE INDEX [24].

Средний возраст обследованных больных составил 36,6±12,9 года; средняя продолжительность заболевания - 10,2±8,4 года. У большинства пациентов определялись хроническое течение - у 52 (52%) и II степень активности заболевания по клас-

сификации В.А.Насоновой (1972) - у 62 (62%). Всем больным были рассчитаны индексы активности по SLEDAI и SLEDAI K2, по которым большинство пациентов имели от 5-9 баллов (35 и 33% соответственно). По индексу повреждения SLICC/ ACR DAMAGE INDEX у большинства пациентов - у 56 (56%) было 1-2 балла.

В исследование в целом не включались пациенты с СКВ при наличии вирусов гепатита В, С и вируса герпеса. В пяти случаях впоследствии был выявлен неактивный вирусный гепатит С. В дальнейшем эта группа пациентов анализировалась раздельно.

Помимо общепринятых методов лабораторного обследования, у больных проводилось определение в сыворотке крови компонентов комплемента С3, С4, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора (количественное определение параметра), IgG и IgM, лимфоцитов CD3+, CD4+ и CD8+, CD4/CD8. Выполнялось обследование пациентов на вирусы гепатитов В, С (наличие Cor- и NS-неструктурированных антигенов, определение ДНК и РНК вирусов методом ПЦР) и вирус герпеса (определение IgM и IgG методом ИФА).

Криоглобулины определялись в сыворотке крови по методике M. Meltzer [21]. Криоглобулины оценивались по уровню криокрита [23]. Тип криоглобулинов определялся согласно содержанию криок-рита - процента криопреципитата к общему объему сыворотки, а также спектрофотометрически при длине волны А=492 нм. КГЕ 1-го типа имеет самую высокую концентрацию КГ, обычно более 1000 мг/л (криокрит более 7,1%), КГЕ 2-го типа - более 500 мг/л (криокрит 3-7%), КГЕ 3-го типа - обычно менее 100 мг/л (криокрит 1-2,9%). Содержание КГ, соответствующее 80-100 мг/л (криокрит 0,4-

0,9%), считается сомнительным; содержание КГ менее 60-80 мг/л (криокрит менее 0,4%) определяет отрицательный результат [23].

Для оценки влияния КГЕ на течение СКВ были обследованы 50 больных в динамике через 1 год. Контрольную группу составили 30 человек, сопоставимых с больными по полу, возрасту и сопутствующей патологии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 100 обследованных больных с СКВ криоглобулинемия обнаружена у 65 (65%) пациентов, из них у 5 (5%) человек в процессе динамического наблюдения был выявлен неактивный гепатит С; 35 (35%) пациентов КГЕ не имели.

Группу пациентов с КГЕ составили 65 пациентов. У большинства больных содержание КГ было средним (298,6±2,5 мг/л; 1,3±0,08%) - 36 (55%), что

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с КГЕ и без нее

Признак С КГЕ, п=65 число / % Без КГЕ (п=35) число / % Достоверность признака

Фебрильная лихорадка 7/11 0 р<0,05

Эритема лица и области декольте 53/82 22/63 р<0,05

Синдром Роуэлла 1/2 0 нд

Язвенно-некротический васкулит 1/2 0 нд

Эндокардит Либмана-Сакса 5/8 0 р<0,04

Миокардит 10/15 1/3 р<0,03

Коронариит 1/2 0 нд

Кумбс-положительная гемолититическая анемия 28/43 8/23 р<0,05

Тромбоцитопения 14/22 2/6 р<0,05

Волчаночный нефрит 50/77 20/57 р<0,02

Тромбофлебит 2/3 0 нд

Пневмонит 5/8 2/6 нд

Асептические некрозы головок бедренных костей 5/8 0 р<0,04

Вторичный АФС 18/28 5/14 р=0,06

Примечание. АФС - антифосфолипидный синдром; нд - недостоверно.

Лабораторная характеристика пациентов с СКВ при наличии или отсутствии КГЕ

Таблица 2

Признак Контроль, п=30, Х±БР Пациенты с КГЕ, п=65, Х±БР Пациенты без КГЕ, п=35, Х±БР

СОЭ, мм/ч 5,9±0,4 28,9±2*^ 22,3±2,5*

СРБ, мг/л 1,2±0,2 4,9±0,9*^ 5,3±1,1*

Компонент С3, г/л 1,38±0,05 1±0,04*^ 1,2±0,06*

Компонент С4, г/л 0,34±0,02 0,2±0,01* 0,2±0,02*

СР3+, % 68,6±6,3 77,7±1,3*^ 78,2±1,5*

СР4+, % 37,4±4,2 37,8±1,4^ 42,4±1,8*

СР8+, % 29,8±6,9 41,5±2,4*^ 34,4±2,8*

СР4+/СР8+ 1,3±0,3 1,1±0,1** 1,5±0,2*

СР3 абс. 1736,2±413,6 1713,8±93,5^ 1884,2±187*

СР4 абс. 938,8±193,5 843±57,8*^ 1100,6±129,6*

СР8 абс. 682±217,3 902,5±77*^ 695,4±105,5

АТ к кардиолипину, ед 4,4±0,4 14,5±3,4*^ 11±2,8*

АТ к р2 ГП-1, ед 4,3±0,4 23,4±6*^ 18,7±6,3*

РРТ-_А, чувств. к ВА, с 35,8±0,2 40,8±1,8*^ 40±1,6*

Д-димер, мкг/дл 0,27±0,02 1,1±0,3*- 0,9±0,2*

фактор Виллебрандта, % 95,6±5,4 192,2±9,5*^ 164±10*

Примечание. АТ - антитела; р2 ГП-1 - р2-гликопротеид-1; РРТ-1_А, чувств. к ВА - АЧТВ; чувствительное к волчаночному антикоагулянту; СРБ - С-реактивный белок; *р<0,05 - достоверность признака при сравнении с контрольной группой; ^р<0,05 - достоверность признака при сравнении с группой без КГЕ.

соответствует 3-му типу КГЕ; с сомнительной КГЕ (79,4±1,01 мг/л; 0,52±0,03) было 19 (29%); высокое содержание КГ (477,3±48 мг/л; 3,4±0,2%) было 9 (14%), что косвенно указывало на 2-й тип КГЕ. Максимальное содержание КГ было у 1 пациентки (2%) - (1020 мг/л; 10%), что, вероятно, указывает на КГЕ 1-го типа (моноклональную).

Пациенты с КГЕ были моложе (34,7±12,9 и 40,2±2, р>0,05), чем пациенты без КГЕ, средняя давность болезни у них была достоверно ниже (8,9±0,9 и 12,5±0,07, р<0,05). В группе с КГЕ достоверно чаще наблюдалось острое и подострое течение заболевания (55 и 34%, р<0,05), была выше активность заболевания по индексам 8ЬЕБА1 и 8ЬЕБАТ К2 (38,5 и 17%, р<0,05), чем в группе без

КГЕ. Индекс повреждения 8ЫСС/АСЯ достоверно не отличался от группы без КГЕ, однако у 12 (18%) индекс составил более 3 баллов, что не наблюдалось в группе без КГЕ.

В группе больных с КГЕ достоверно чаще встречались поражения сердца в виде эндокардита Либ-мана-Сакса в анамнезе и миокардита, крови (Кумбс-положи-тельная гемолитическая анемия и тромбоцитопе-ния), волчаночный нефрит (с нефротическим синдромом), фебрильная лихорадка. У пациентов с КГЕ в два раза чаще встречался анти-фосфолипидный синдром (АФС), хотя достоверности с группой без КГЕ эта разница не достигла.

Достаточно

тяжелые поражения кожи, такие как синдром Роуэлла и язвенно-некротический васкулит, встречались только в группе с КГЕ, так же как и коронари-ит, хотя и в единичных случаях. Тромбофлебит был также выявлен только у пациентов с КГЕ. Такое тяжелое поражение легких, как пневмонит, отмечалось несколько чаще в группе с КГЕ, хотя и недостоверно (табл. 1).

Анализ лабораторных данных показал, что в группе с КГЕ была ожидаемо достоверно более высокая СОЭ; уровни С3-компонента комплемента, СРБ, СБ3+, СБ4+, СБ4+/СБ8+ - достоверно ниже, а СБ8+ - достоверно выше по сравнению с группой без КГЕ. Достоверно реже в группе с КГЕ встречался ревматоидный фактор.

Исходы СКВ у пациентов с КГЕ и без нее в динамике через 1 год

Исходы С КГЕ п=33 Без КГЕ п=17

число % число %

Динамика по Б_ЕРА1 Улучшение 11 33 9 53

Ухудшение 6 18 2 12

Динамика по БЫСС/АСЯ Без перемен 30 91 14 82

Ухудшение 0 0 3 18

Летальный исход - 3 9 0 0

Помимо этого, количество антифосфолипидных антител было достоверно выше в группе с КГЕ. Обращает на себя внимание факт, что в группе с КГЕ имелись достоверно более высокие уровни фактора Виллебрандта и Д-димера, что проявилось и достоверной прямой корреляционной связью между количеством КГ и уровнем Д-димера (Я=0,57, р<0,05) (табл. 2).

Мы проанализировали течение СКВ у 50 обследованных больных в динамике через 1 год, 33 из которых были с КГЕ, а 17 - не имели КГЕ. Среди пациентов, имеющих КГЕ, у 1 (3%) было максимальное содержание КГ (1-го типа), у 4 (12%) -высокое (2-го типа), у 13 (40%) - среднее (3-го типа), у 15 (45%) - сомнительная КГЕ. Уровень иммуносупрессивной терапии у этих пациентов в течение 1 года соответствовал степени активности болезни. Группа пациентов для динамического наблюдения подбиралась с условием соответствия иммуносупрессивной терапии: только глюкокортикостероидную терапию (ГКС) получали 55% больных с КГЕ и 53% - без КГЕ, ГКС в сочетании с цитостатиком (ЦС) - 45 и 47% больных соответственно.

Среди 50 пациентов через 1 год у 9 (18%) с КГЕ криоглобулинемия не регистрировалась, а у 5 (10%) пациентов из группы без КГЕ через 1 год она была выявлена.

Через 1 год улучшение по индексу 8ЬЕБА1 отмечалось у меньшего количества больных с КГЕ по сравнению с пациентами без КГЕ (33 и 53% соответственно). Усиление активности по 8ЬЕБА1 было, напротив, выше в группе с КГЕ, чем без нее (18 и 12% соответственно) (р>0,05) (табл. 3).

При анализе органных поражений были выявлены ряд изменений. Количество пациентов, позитивных по КГ и имеющих активный волчаночный нефрит с нефротическим синдромом, через 1 год увеличилось с 11 (33%) до 12 (36%), при этом у одной пациентки наблюдался рецидив активности волчаночного нефрита с развитием тяжелого нефротического синдрома; количество пациентов с

Таблица 3 нефритическим синдромом увеличилось с 8 (24%) до 9 (27%), а с неактивными формами нефрита осталось неизменным - 7 (21%). У пациентов без КГЕ динамики поражения почек не наблюдалось.

При индивидуальном анализе в группе с КГЕ у 2 (6%) за время наблюдения развился цереброваскулит, у 1 (3%) пациентки наблюдалась стойкая иммунная панцитопения без тенденции к улучшению на фоне терапии. Трое пациентов (9%) умерли: 1 пациент - от полиорганной недостаточности, 1 - от сепсиса, 1 - от тромбоза мелких ветвей почечной артерии; у них было достаточно высокое содержание КГ (в среднем 570±31 мг/л или 3,2±0,2%). Летальных исходов в группе без КГЕ через 1 год не было.

При сравнении групп с КГЕ и без КГЕ также были получены достоверные различия в отношении ряда лабораторных показателей.

У пациентов с КГЕ показатели СОЭ, 1§А, антитела к Р2-ГП-1 и РРТ-ЬА, чувствительное к ВА, достоверно не отличались от исходных. У пациентов с КГЕ в динамике через 1 год уровни СРБ, С3-компонента комплемента, 1§М и антител к КЛ стали достоверно выше исходных, а уровни ЦИК, ревматоидного фактора, С4-компонента комплемента и 1§С - достоверно ниже исходных (р<0,05).

Отмечалась динамика параметров клеточного иммунитета: у пациентов с КГЕ такие параметры, как относительные СБ3+, СБ4+, СБ4+/СБ8+ и абсолютные СБ4+, стали достоверно выше в динамике через 1 год, а цитотоксические относительные и абсолютные СБ8+ - достоверно ниже, чем исходные показатели (р<0,05). Абсолютный уровень СБ3+ достоверно не отличался от исходных параметров.

У пациентов с КГЕ уровень Д-димера стал достоверно ниже, чем был исходно (р<0,05), а уровень фактора Виллебрандта - достоверно выше от исходного (р<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

КГЕ была выявлена у большинства пациентов с СКВ - 65%, что соответствует данным ряда исследователей (от 17 до 80%) [1, 5-25]. Индексы активности 8ЬЕБА1 и 8ЬЕБА1 К2, СОЭ продемонстрировали достоверно более высокую активность заболевания у пациентов с КГЕ, что также подтверждают данные, полученные рядом авторов [5, 19, 25, 26]. Такая высокая активность заболевания может объясняться тем, что КГ способны активировать систему комплемента как по

классическому пути (так как обладает повышенным аффинитетом к ранним компонентам комплемента С^, С4Ь, С3Ь), так и по альтернативному (при наличие комплекса 1§А-РФ) [10]. Очевидно, именно этот факт объясняет достоверное снижение С3-компонента комплемента у пациентов с СКВ, имеющих КГЕ, в сравнении с группой пациентов СКВ без КГЕ, где гипокомплементемия носила менее выраженный характер.

Констатируемые в нашем исследовании клинические особенности СКВ с КГЕ в виде более частой эритемы лица и тяжелого кожного поражения (синдром Роуэлла, язвенно-некротический вас-кулит), легких (пневмонит), сердца (миокардит, коронариит), центральной и периферической нервной системы, а также почек (волчаночный нефрит), очевидно, связаны с высокой иммунологической активностью болезни и сосудистым поражением вследствие отложения КГ, что было ранее отмечено рядом авторов [5, 9, 10, 25-27, 29].

Особенностью КГЕ в нашем исследовании оказалась несколько более частая встречаемость асептического некроза головок бедренных костей, поражения крови в виде Кумбс-положительной гемолитической анемии, что может быть связано с тем, что пациенты с КГЕ оказались в большинстве случаев позитивными по антифосфолипидным антителам, встречающимися в высоких концентрациях; большинство больных имели симптомо-комплекс вторичного АФС.

Имеющийся дисбаланс лимфоцитов по уровню СБ3+, СБ4+, СБ4+/СБ8+, констатируемый у наших пациентов вне зависимости от КГЕ, был ожидаем [10]. Интересно, что анализ этих параметров при наличие КГЕ обнаружил достоверные отличия в отношении снижения общего пула СБ3+ - Т-лим-фоцитов, Т-лимфоцитов СБ4+ с хелперной активностью и СБ4+/СБ8+ при повышении цитотокси-ческих Т-лимфоцитов СБ8+. Возможно, это связано со способностью КГ специфически взаимодействовать с Бе- и С-рецепторами имму-нокомпетентных клеток, в частности, с Т- и В-лим-фоцитами [4, 10]. Поскольку КГ 2-го и 3-го типов образуют особый тип иммунных комплексов, обладающих криосвойствами, можно предположить, что КГ, также как обычные иммунные комплексы без криосвойств, способны связываться с Бе-ре-цепторами для 1§С и 1§М на В-лимфоцитах и участвовать в регуляции гуморального иммунитета [10].

У наших пациентов достоверно более часто выявлялась КГЕ со средним содержанием КГ (3го типа) - 55%, высокое содержание КГ (2-й тип) было у 14%, сомнительная КГЕ - у 29%; в одном

случае была выявлена моноклональная КГЕ 1-го типа. Ранее в литературе у больных с СКВ моноклональная КГЕ не описывалась, однако диагноз СКВ в данном случае не вызывал сомнений, пациентка имела давность заболевания более 30 лет, в процессе обследования был выявлен неактивный вирусный гепатит С. Динамическое наблюдение за этой больной не обнаружило в дальнейшем развития лимфопролиферативного заболевания.

Таким образом, тяжелые органные поражения при СКВ могут быть обусловлены не только повреждением сосудов криопреципитатом, но и ан-тифосфолипидными антителами, наличие которых способствует фиксации СЗ-компонента комплемента на тромбоцитах и дополнительно повреждает сосудистую стенку. Отчасти это может подтверждать высокий титр фактора Виллебрандта и уровня Д-димера у этих пациентов. Полученные данные подтверждены проведенным факторным и регрессионным анализом, показавшим единую природу поведения КГ и антифосфолипидных антител, взаимосвязь КГ, фактора Виллебрандта и Д-диме-ра. Ранее в 1991 г. A.A. Баранауксайте и соавт. [5] было впервые обнаружено, что в составе КГ при СКВ могут выявляться антитела к КЛ. Кроме того, отмечена связь между наличием антител к КЛ в криопреципитате и развитием цереброваскулита, но не было проведено исследований, посвященных влиянию КГ на течение вторичного АФС при СКВ.

Для оценки влияния КГЕ на течение и прогноз больных с СКВ было предпринято динамическое наблюдение за 50 пациентами, 33 из которых имели КГЕ, а 17 - не имели. Оказалось, что течение СКВ с КГЕ было более тяжелым, у пациентов в меньшей степени отмечалось снижение активности болезни (практически в два раза), наоборот, у 18% против 12% в группе сравнения имелось усиление активности заболевания по SLEDAI и SLEDAI К2. В двух случаях (6%) мы наблюдали развитие цереброваскулита, в 1(3%) - рецидив активного волчаночного нефрита с развитием тяжелого нефротического синдрома, еще в одном случае - стойкую иммунную цитопению без тенденции к улучшению на фоне терапии. Имелось 3 случая смерти: 1 - от сепсиса, 1 - от полиорганной недостаточности и 1 - от тромбоза мелких ветвей почечной артерии. У этих пациентов исходно было наиболее высокое содержание КГ; 2 пациента имели вторичный АФС. В сравниваемой группе случаев смерти не было. Наши данные соответствуют данным литературы, в частности C.L. Christian и соавт. [28] констатировали смерть среди пациентов с СКВ и КГЕ в 67% за период 3-летнего наблюдения [28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Частота выявления КГЕ у пациентов с СКВ составляет 65%. Преобладает 3-й тип КГЕ.

2. Течение заболевания при наличии КГЕ отличается большей тяжестью - выявляется достоверно более частое поражение почек и нервной системы (ЦНС), преобладают острое и подострое течение заболевания и высокая степень активности СКВ.

3. В группе с КГЕ выявляются большое количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) и низкий уровень CD3+, CD4+, СЗ-компонента комплемента, что говорит о более высокой иммунологической активности заболевания.

4. При наблюдении пациентов в динамике отмечалось снижение активности заболевания у больных как в группе с КГЕ, так и без нее по индексам SLEDAI и SLEDAI K2, но ухудшение течения СКВ отмечалось в большей степени у пациентов с КГЕ в виде повышения активности заболевания у 18%, развития цереброваскулита - у 6% и летального исхода - в 3 (9%) случаях.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Насонова ВА, Бунчук НВ, ред. Ревматические болезни: руководство для врачей. Медицина, М., 1997

2. Насонова ВА. Ревматические болезни. Медицина, М., 1989; 160-172

3. Altenberg L. Measuring the Cryocrit in Cryoglobulinemia. Comments by Lee Altenberg. Cryoglobulin Assay (revised 24.03.1997)/www.dynamics.org/cryo/Cryocrit.html

4. Сатыбалдыев АМ, Сычев ГЛ, Иванова СМ, Меркулова ИБ. О значении криоглобулинемии в клинике ревматических болезней на примере жителей Москвы (оседлое население) и Тынды (пришлое население Сибири). Тер архив 1998; (11): 60-64

5. Баранаускайте АА, Соловьев СК, Насонов ЕЛ и др. Клинико-иммунологические особенности больных системной красной волчанкой с криоглобулинемией. Ревматология 1991; (2): 3-5

6. Вермель АЕ. Криоглобулины и криоглобулинемия. Клин мед 2000; (12):14-19

7. Вест СД. Секреты ревматологии. «Бином», М., «Невский диалект» СПб, 1999; 285-290

8. Erhardt CC, Mumford P, Maini RN. Differences in immunochemical characteristics of cryoglobulins in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus and their complement binding properties. Ann Rheumatic Dis 1984; (43): 451-456

9. Козловская ЛВ, Гордовская НБ, Малышко ЕЮ и др. Криоглобулинемическое поражение почек: особенности течения и лечение. Нефрология и диализ 2002; (1): 4-8

10. Константинова НА. Криоглобулины и патология. «Медицина», М., 1999; 24-141

11. Милованов ЮС, Комягин ЮВ, Козловская ЛВ, Гордовская НБ. Криоаферез при лечении больных криоглобу-линемическим мезангиокапиллярным гломерулонефритом с острой почечной недостаточностью. Тер архив 2001; (2): 48-50

12. Мухин НА, Козловская ЛВ, Малышко ЕЮ и др. Кри-оглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер архив 2000; (6): 5-9

13. Назаренко ГИ, Кишкун АА. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. «Медицина», М., 2002; 293-300

14. Agnello V. The etiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Springer Semin Immunophatol 1997; (19):111

15. Lamprecht P, Gause A, Gross WL. Cryoglobulinemic vasculitis. Arth Rheumatism 1999; 12: 2507-2516

16. Rieu V, Cohen P, Andre M.-H et al. Characteristic and outcome of 49 patients with symptomatic cryoglobulinaemia. Rheumatology 2002; 41: 290-300

17. Балобанова РМ, Шекшина ЕВ, Козлов ЛВ. Иммунологические особенности ревматоидного артрита у больных, инфицированных вирусами гепатита В, С, и с криоглобулинемией. Тер архив 2004; (11): 74-77

18. Козловская ЛВ, Милованова СЮ. Криоглобулине-мический гломерулонефрит, ассоциированный с инфекцией, обусловленной вирусом гепатита С. Возможности и ограничения противовирусной терапии. Болезни почек 2006; (4): 14-17

19. Grey HM, Kohler PF. Cryoimmunoglobulins. Semin Hematol 1973; (10): 87-112

20. Ferri C, Greco F, Longombardo G et al. Assotiation between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol 1991; (6): 621-624

21. Meltzer M, Franklin EC. Cryoglobulinemia - a study of twenty-nine patients. I. IgG and IgM cryoglobulins and factors affecting cryoprecipitability. Am J Med 1966; 40(6): 828-836

22. Tissot J-D, Pietrogrande M, Testoni L, Invernizzi F Clinical implications of the types of cryoglobulins determined by two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis. Haematologica 1998; (83): 693-700

23. Tomas L. Labor and Diagnose. Indikation und Bewertung von Laborbefunden fur fie medezinische Diagnostik. TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 1998; 698-700

24. Насонов ЕЛ. Клинические рекомендации. Ревматология. «ГЭОТАР-Медиа», М., 2007: 141-167

25. Сигидин ЯА, Гусева НГ, Иванова МИ. Диффузные болезни соединительной ткани. Медицина, М., 2004; 32-48

26. Cacoub P, Costedoat-Chalumeau N, Lidove O, Alric L. Cryoglobulinemia vasculitis. Current Opinion Rheumatol 2002; 14: 29-35

27. Morra E. Cryoglobulinemia. Hematology 2005; 368-372

28. Christian CL, Hatfield WB, Chase PH. Systemic lupus erythematosus. Cryoprecipitation in sera. J Clin Invest 1963; 6: 823-829

29. Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H. Membrano-proliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. New Engl J Med 1993; 328: 465-470

Поступила в редакцию 20.09.2010 г.

Принята в печать 17.11.2010 г.