CC BY
790
population containing a high proportion of BCG-vaccinated persons. Respir Res 2006;7:77.
29. Brock I., Weldingh K., Lillebaek T. et al. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:65—9.
30. Porsa E., Cheng L., Seale M.M. Comparison of a new ESAT-6/CFP-10 peptide-based gamma interferon assay and a tuberculin skin test for tuberculosis screening in a moderate-risk population. Clin Vaccine Immunol 2006;13:53—8.
31. Liebeschuetz S., Bamber S., Ewer K. et al. Diagnosis of tuberculosis in South African children with a T-cell-based assay: a prospective cohort study. Lancet 2004;364:2196—203.
32. Chapman A.L., Munkanta M.,
"Wilkinson K.A. et al. Rapid detection of active and latent tuberculosis infection in HIV-positive individuals by enumeration of Mycobacterium tuberculosis-specific T cells. AIDS 2002;16:2285—93.
33. Piana F., Codecasa L.R., Cavallerio P. et al. Use of a T-cell-based test for detection of tuberculosis infection among immunocompromised patients. Eur Respir J 2006;28:31—4.
34. Passalent L., Khan K., Richardson R. et al. Detecting latent tuberculosis infection in hemodialysis patients: a head-to-head com-
parison of the T-SPOT.TB test, tuberculin skin test, and an expert physician panel. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:68—73.
35. Brock I., Ruhwald M., Lundgren B. et al. Latent tuberculosis in HIV positive, diagnosed by the M. tuberculosis specific inter-feron-gamma test. Respir Res 2006;7:56.
36. Pratt A., Nicholl K., Kay L. Use of the QuantiFERON TB Gold test as part of a screening programme in patients with RA under consideration for treatment with anti-TNF-alpha agents: the Newcastle (UK) experience. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1035—6.
37. Greenberg J. D., Reddy S. M., Schloss
S. G. et al. Comparison of an in vitro tuberculosis interferon-y assay with delayed-type hypersensitivity testing for detection of latent mycobacterium tuberculosis: a pilot study in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:770—5.
38. Vassilopoulos D., Stamoulis N., Hadziyannis E., Archimandritis A.J. Usefulness of enzyme-linked immunospot assay (Elispot) compared to tuberculin skin testing for latent tuberculosis screening in rheumatic patients scheduled for anti-tumor necrosis factor treatment. J Rheumatol 2008;35:1271—6.
39. Chen D.-Y., Shen G.-H., Hsieh T.-Y. et al. Effectiveness of the combination of a
whole-blood interferon-gamma assay and the tuberculin skin test in detecting latent tuberculosis infection in rheumatoid arthritis patients receiving adalimumab therapy. Arthr Rheum 2008;59:800—6.
40. Matulis G., Ju ni P., Villiger P. M., Gadola S. D. Detection of latent tuberculosis in immunosuppressed patients with autoimmune diseases: performance of a Mycobacterium tuberculosis antigen-specific interferon у assay. Ann Rheum Dis 2008;67:84-90.
41. Park J.H., Seo G.Y., Lee J.S. et al.
Positive conversion of tuberculin skin test and performance of interferon release assay to detect hidden tuberculosis infection during anti-tumor necrosis factor agent trial. J Rheumatol 2009;36:2158-63.
42. Sellam J., Hamdi H., Roy C. et al. Comparison of in vitro-specific blood tests with tuberculin skin test for diagnosis of latent tuberculosis before anti-TNF a therapy. Ann Rheum Dis 2007;66:1610-5.
43. Hamdi H., Mariette X., Godot V. et al. Inhibition of anti-tuberculosis T-lymphocyte function with tumour necrosis factor antagonists. Arthr Res Ther 2006;8:114.
44. Hatemi G., Melikoglu M., Fresko I. et al. Infliximab does not suppress the tuberculin skin test (purified protein derivative). J Rheumatol 2007;34:474-80.
Поступила 18.01.10
С.Г. Пальшина, В.И. Васильев
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ
Контакты: Светлана Геннадьевна Пальшина [email protected] Contact: Svetlana Gennadyevna Palshina [email protected]
Криоглобулинемический васкулит (КВ) — иммуно-комплексно-опосредованное поражение мелких сосудов, реже средних и крупных, включающее в себя криоглобули-немию с клиническими проявлениями: триада Мельтцера (криоглобулинемическая пурпура, артралгии, слабость), а также генерализованный васкулит с преимущественным поражением периферической и центральной нервной системы, почек, обычно определяющие прогноз болезни [1, 2].
Термин «криоглобулинемия» означает наличие в сыворотке крови одного (моноклональная криоглобулинемия) или многих (смешанная криоглобулинемия) подклассов иммуноглобулинов (Ig), которые преципитируют при температуре ниже 37 °С и растворяются при нагревании. Этот феномен воспроизводится in vitro; in vivo изредка можно встретить подобную реакцию, чаще на коже в виде проявления пурпуры при пониженной внешне температуре. В 1974 г. J. Brouet и соавт. [3] предложили наиболее удачную для клинического применения классификацию криоглобулинов (КГ):
• тип I (составляет от 10 до 25% всех КГ) — моноклональные Ig, чаще IgM, периодически IgG и реже IgA (состоят из одного подкласса Ig). Данный вид криоглобулине-мии встречается у пациентов с лимфопролиферативными
заболеваниями, такими как множественная миелома, мак-роглобулинемия Вальденстрема, неходжкинская лимфо-ма, хронический лимфолейкоз [3—8];
• тип II (от 25 до 50% всех КГ), состоящий из ^ разных изотипов, один из которых представлен моноклональным Моноклональный ^ связывается с Fc-фрагментом нормального ^, т. е. он является ревматоидным фактором (РФ). В основном моноклональный РФ — это ^М, однако встречаются IgА и IgG. Наиболее частыми причинами развития данного типа криоглобулинемии являются НСУ-ин-фекция, макроглобулинемия и болезнь Шегрена (БШ) с типичными проявлениями КВ [3—8];
• тип III (50—60% случаев КГ) — криоглобулины, представленные смесью поликлональных ^, относящихся к разным изотипам. На практике наиболее часто встречается ассоциация ^М и IgG. Достаточно часто ^М представлены поликлональными РФ, взаимодействующими с IgG. Такие криоглобулины выявляются при вирусных, бактериальных, паразитарных инфекционных заболеваниях, а также при аутоиммунных болезнях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия и др.) и некоторых опухолях [3—8]. Интересно, что в 5—15% сы-
вороток пациентов с вирусным гепатитом С, БШ при исследовании Ig методом иммуноблоттинга или иммуноэлектрофореза выявляются олигоклональные, а не поликлональные Ig, что, возможно, является промежуточным этапом между III и II типами криоглобулинов [9, 10].
При смешанной криоглобулинемии (СК) выявляется II или III тип криоглобулинов. СК, в свою очередь, делится на эссенциальную и вторичную (возникает на фоне аутоиммунных и инфекционных заболеваний, особенно ВГС, и др.).
СК II типа часто проявляется КВ с тяжелым поражением кожи и внутренних органов (нервной системы, почек, ЖКТ, легких), высоким риском возникновения лимфопролиферативных заболеваний, плохим прогнозом для жизни и выздоровления, отсутствием эффективной терапии [1, 2]. В 80-е годы XX в. был выделен вирус гепатита С (ВГС). Впоследствии было обнаружено, что практически 50—70% больных с КГ инфицированы этим вирусом, а отношение СК II типа к СК III типа у больных с ВГС составляет 1,6—2:1. При этом КВ возникает у 5—15% инфицированных ВГС [11, 12]. В связи с высокой распространенностью ВГС встречаемость лиц, инфицированных ВГС, во всем мире составляет около 2%, или 180 млн. Это второе место после инфицированных вирусом гепатита В (350 млн) среди всех хронических вирусных инфекций. Распространенность ВГС в Европе колеблется от 0,5% в северных странах до 3 и даже 4,5% в южных и восточных странах
[13]; в США она составляет 1,9%, или 4,1 млн населения
[14]. При БШ криоглобулинемия выявляется у 30—40% больных, при этом смешанная моноклональная криоглобулинемия — в 40% всех случаев [15]. КВ развивается у 15— 20% больных с криоглобулинемией. Несмотря на то что криоглобулинемия и КВ обычно ассоциированы с определенными заболеваниями, эссенциальный (идиопатиче-ский) КВ встречается в 10—20% случаев [2, 17].
ВГС — РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству Flaviviridae. Геном вируса кодирует структурные (С-core protein, E1, E2/NS1) и неструктурные (NS3, NS4, NS5) белки. Его существенной особенностью является генетическая неоднородность, обусловленная многократно обновляющимся генотипом вируса (образование quasispecies — кажущихся разновидностей постоянно меняющихся антигенных вариантов ВГС, их число за сутки достигает 1010—11) [18—20]. При такой мультивариантности ВГС происходит «состязание на скорость» между образованием новых антигенных штаммов и продукцией нейтрализующих антител [21]. В структуре ВГС максимальная изменчивость отмечается в гипервариабельном регионе — оболо-чечных антигенах, в основном в сегменте E2/NS1 [18]. Характерно также, что скорость репликации ВГС существенно превышает скорость мутаций, что приводит к многолетней персистенции вируса в тканях печени, а также в лимфоцитах (учитывая его лимфотропность), моноцитах, в лимфатических узлах, щитовидной, околоушных железах и костном мозге [22]. Более стабильна структура ВГС в ткани печени [19]. Как было указанно выше, для ВГС-инфек-ции характерны:
1) высокий уровень хронизации, который приводит к хроническим воспалительным процессам в печени (риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы составляет 20%);
2) иммунологически опосредованные внепеченоч-ные поражения с признаками аутоиммунных нарушений.
СК на данном этапе рассматривается как «пересечение» классического аутоиммунного процесса и лимфопролиферативных нарушений, так как ВГС обнаруживается у 30% больных c В-клеточными лимфомами [23]. Интересно, что у данной группы больных (СК c В-клеточными лимфомами) преобладает ВГС с генотипом 2а/с. Гипотеза патогенетической связи ВГС-ассоциированных СК и КВ основывается на следующих изученных фактах: оболочеч-ный белок Е2, реже NS3, обладает тропизмом к CD81, который представлен на гепатоцитах и В-лимфоцитах; связываясь с рецептором на В-лимфоцитах, он непосредственно снижает порог активации В-лимфоцитов, стимулирует антителообразование, а также способствует стимуляции субтипа В-лимфоцитов, несущих на своей поверхности рецептор CD5 (он часто связан с аутоиммунными/лимфопролиферативными нарушениями) [23—25]. Известно, что в небольшом количестве ВГС, связываясь с липопроте-инами очень низкой плотности (ЛПОНП), при взаимодействии с рецептором к ЛПОНП может проникать в клетку путем эндоцитоза [26]. При длительном течении ВГС-ин-фекции наблюдается усиленная экспрессия Bcl 2 протоонкогена и соответственно Bcl 2 протеина и транслокация генов t (14; 18), что приводит к ингибированию апоптоза, удлинению жизни В-лимфоцитов и последующему развитию моноклональности с образованием моноклональных Ig с активностью РФ к поликлональному IgG (IgMK+IgG+ВГС). Такие комплексы не подвергаются разрушению в ретикулоэндотелиальной системе. Обращает на себя внимание способность пораженных клеток к дальнейшим мутациям, которые приводят к увеличению риска возникновения лимфом. Иммунокомплексно-опосредо-ванные нарушения проявляются КВ и поражением различных органов, однако механизмы поражения отдельных систем отличаются друг от друга и в некоторых случаях точно не установлены. Возможно, характер иммунокомплексно-го поражения органов, развивающегося при КВ, связан с физико-химическим структурным составом криокомплексов, имеющих различия при разных патологических состояниях [17, 27, 28]. При понижении температуры тела активизируется система комплемента, ее компоненты определяются в стенках сосудов кожи наряду с комплексами IgMK+IgG+ВГС и ведут к проявлениям кожного васкули-та. Моноклональный компонент (IgMK РФ) СК II типа благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа обладает способностью перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиального матрикса, чем объясняют высокую частоту развития мезангиокапиллярного гломе-рулонефрита (МКГН) при СК II типа (в 3 раза чаще, чем при СК III типа). К развитию МКГН приводит формирование in situ (в субэндотелиальном пространстве и мезан-гии клубочков почек) иммунных комплексов, состоящих из IgM РФ, IgG (анти-ВГС) и антигенов ВГС [28—30].
Большую ясность в понимание механизма В-клеточ-ной пролиферации внесла идентификация В-лимфоцитар-ного стимулятора (B lymphocyte stimulator — BlyS), синоним BAFF (B-cell activating factor), который представляет собой белок из 265 аминокислот, кодирующийся в 13q32—34 хромосоме и секретируемый клетками миелоидного ростка кроветворения: моноциты, макрофаги, дендритные клетки и активированные В-лимфоциты. Он взаимодействует с рецепторами 3 типов: B-cell maturation antigen (BCMA), transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand
(CALM) interactor (TACI) и B-cell-activating factor receptor (BAFF-R). В основном на В-лимфоцитах экспрессированы BCMA и BAFF-R. В некоторых исследованиях на трансгенных мышах с повышенной экспрессией BlyS показано усиление пролиферации В-клеток крови и лимфатических узлов с продукцией в высоком титре Ig, РФ и других аутоантител. В 2 исследованиях по изучению уровня BlyS при ВГС-ас-социированном КВ и СК [31, 32] было выявлено его повышение больше при СК II типа, чем при СК III типа. Его уровень коррелировал с увеличением титров РФ, уровней криоглобулинов и нарастанием системных проявлений КВ. Однако M. Fabris и соавт. [31] не выявили прямой корреляции BlyS с уровнем РФ, криоглобулинов и клиническими проявлениями КВ. Была отмечена четкая связь между лимфопролиферативными заболеваниями с СК и уровнями Blys.
Среди ревматических заболеваний наиболее часто СК
II типа встречается у больных БШ — аутоиммунным заболеванием с характерной мононуклеарной инфильтрацией эк-зокринных желез, распространяющейся на другие органы и ткани, с одновременной поликлональной В-клеточной активацией, приводящей к образованию большого количества органоспецифичных и органонеспецифичных аутоантител
[15]. У 1/3 больных БШ обнаруживается криоглобулинемия, при этом до 41% из них имеют смешанную моноклональную криоглобулинемию, которая является клиническим маркером деструктивного (лейкоцитокластического) васкулита. КВ при БШ сопровождается гипокомплементемией и частым присутствием антиядерных Ro-антител. Частота поражения внутренних органов при КВ у больных с БШ высокая. Вероятно, при ВГС-ассоциированном КВ ее частота сопоставима с отмечаемым КВ при БШ. Моноклональные Ig обнаруживают в сыворотке, криопреципитатах, так же как и легкие цепи Ig в моче, что увеличивает риск возникновения лимфопролиферативных опухолей с 5,5% при системных проявлениях БШ без СК до 50% при БШ со СК [2]. Генерализованный КВ и лимфопролиферативные заболевания являлись наиболее частыми причинами смерти больных БШ (соответственно 37,7 и 34,5%), а СК оказалась четким предиктором развития высокоагрессивных В-клеточных лим-фом [33]. СК является неблагоприятным прогностическим
признаком. 20-летняя выживаемость при БШ без и со СК составляет соответственно 83,1 и 41,9% [15].
Обращает на себя внимание высокий уровень летальности у пациентов с КВ, который, по данным С. Ferri и соавт. [1], при наблюдении 210 пациентов со СК (в 92% случаев ассоциированный с ВГС) с длительностью болезни 12,3±7,6 года с 1973 по 2001 г. составил 46%. При этом причиной смерти послужили тяжелые проявления или осложнения КВ: в 33% случаев — криоглобулинемический гломерулонефрит (КГН) с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН), по 13% — поражения печени, распространенный тяжелый васкулит, В-клеточные лим-фомы. Частым осложнением являлось присоединение инфекции, особенно у пациентов, находящихся на иммуно-супрессивной терапии. В этом исследовании у больных с КВ отмечен высокий риск возникновения В-клеточных лимфом — в течение 8±8,1 года лимфопролиферативные заболевания выявлены у 20 (10%) из 210 человек. В основном развивались диффузные В-крупноклеточные лимфо-мы, МЛЕГ-лимфомы, лимфоплазмоцитарные, реже фолликулярные лимфомы, хронический В-клеточный лимфо-лейкоз и периферические Т-клеточные лимфомы. Отмечено, что при легком и медленно прогрессирующем течении прогноз в отношении жизни пациентов с КВ и СК был достаточно благоприятен у половины больных.
При БШ в среднем через 17 лет течения заболевания развиваются преимущественно неходжкинские лимфомы (НХЛ) со сходными морфологическими и иммуноморфо-логическими характеристиками, как при ВГС-ассоцииро-ванном КВ [33]. Следует подчеркнуть, что 30% больных БШ с НХЛ до развития лимфомы имели КВ.
При КГ и КВ достаточно часто выявляются аутоантитела, обычно в невысоком титре: антимитохондральные антитела (АМА М2), антинуклеарные антитела (АНФ), антитела к гладкой мускулатуре (ASMA), антитела к микро-сомам печени, почек (апй-ЕКМ 1), антитела к кардиоли-пинам (аКЛ), антитела к тиреоглобулину (аТГ) от 5 до 56% [1, 7, 11, 12, 23, 24], анти-ВГС — в 40—42% случаев. По данным тех же авторов, HbsAg или ВГС ДНК выявляется редко — 0—9%. В таблице представлены наиболее частые вне-
Клинические, иммунологические проявления и осложнения, ассоциированные с ВГС-инфекцией
Установленные ассоциации
Cмешaннaя криоглобулинемия Мембранопролиферативный гломерулонефрит Поздняя кожная порфирия Cиaлaденит
Ayтоaнтительнaя продукция (РФ, ANA, aSm, aTT, aXl)
Возможные ассоциации
В-клеточная неходжкинская лимфома Aртрaлгии, миалгии Caхaрный диабет 2-го типа Ayтоиммyннaя цитопения Ayтоиммyнный тиреоидит
Наиболее частые проявления (>70%)
Пурпура (реже уртикарная сыпь, ливедо, дистальные некрозы, язвенные поражения ног)
Артралгии
Слабость
Часто встречающиеся симптомы (40—70%)
Полинейропатия
Субклинический лимфоцитарный альвеолит
Менее часто встречаемые симптомы (<40%)
Поражение почек Синдром Шегрена Синдром Рейно Поражение ЦНС Поражение ЖКТ Поражение сердца Легочно-почечный синдром Поражение сетчатки Вторичный височный артериит Панартериит Миалгии/миозит
печеночные клинические, иммунологические проявления и осложнения, связанные с ВГС-инфекцией.
По данным С. Ferri и соавт. [23], отсутствует корреляция между уровнем КГ и тяжестью проявлений КВ, однако по мнению греческих исследований [34] имеется четкая взаимосвязь между КВ и уровнем криоглобулинемии. Очень низкий уровень криокрита может ассоциироваться с активным КВ, в то же время высокие цифры криоглобулинов встречаются у больных с минимальными проявлениями или без них (особенно при 1-м типе криоглобулине-мии). Особый интерес представляет внезапное падение или исчезновение сывороточных криоглобулинов при СК, которое может ассоциироваться с низкими значениями комплемента С4 и возникает у пациентов с развитием агрессивных диффузных В-крупноклеточных лимфом, тогда как при низкой степени злокачественности НХЛ исчезновения или снижения иммунологической активности заболевания не наблюдается [2, 33, 35].
По тяжести проявлений КВ выделяют легкие (пурпура, артралгии и др.) и тяжелые, угрожающие жизни состояния (гломерулонефрит, распространенный васкулит и др.). Как правило, неблагоприятными в прогностическом плане считаются поражения почек (нефрит с нефритическим синдромом и острое течение мембранопролиферативного, мезангиопролиферативного гломерулонефрита), нервной системы (особенно моторные и демиелинизирую-щие полинейропатии и др.).
Поражение кожи является прямым следствием вас-кулита мелких сосудов. Основным проявлением считается рецидивирующая пурпура (70—90% случаев), возникающая на нижних конечностях, которая может распространяться на живот, туловище и верхние конечности. Она может состоять из петехиальных элементов, везикулезных, язвенно-некротических, уртикарных и эритематозных высыпаний, реже — подкожных узелков. Сыпь купируется в среднем через 3—10 дней, вызывая при частых рецидивах появление гиперпигментации кожи. Язвенно-некротические поражения существуют длительно и торпидны к проводимой терапии, а также часто инфицируются. При гистологическом исследовании кожи чаще выявляют лейко-цитокластический васкулит, вовлекающий в процесс сосуды малого калибра с воспалительным инфильтратом и иногда фибриноидным некрозом стенок артериол, а также внутрисосудистыми тромбами, однако встречаются и другие его разновидности [15, 36, 37].
Артралгии встречаются в 40—80% случаев, реже развиваются неэрозивные двусторонние симметричные недеформирующие артриты мелких и крупных суставов. У большинства больных припухлость суставов, особенно коленных и голеностопных, связана с периартикулярным отеком при рецидивах пурпуры, а не с истинным артритом. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду отрицательны, в отличие от больных ревматоидным артритом. Это может быть использовано при проведении дифференциальной диагностики между ревматоидным артритом с криоглобулинемией и КВ [1, 7, 11, 12, 15, 23, 24, 37].
Поражение периферической нервной системы наблюдается у 20—55% больных. Наиболее часто описываются дистальная сенсорная (аксонального типа) или сенсо-моторная полинейропатия. Двусторонняя, чаще асимметричная полинейропатия составляет 45—70% от числа полинейропатий при СК, а множественная мононейропатия наблюдается в 10—35% случаев. Поражение двигательных
волокон при ВГС-ассоциированной смешанной моноклональной криоглобулинемии (СМК) наблюдается реже [1, 11, 12] и обычно через несколько месяцев или лет после возникновения сенсорной нейропатии, чаще поражаются нервы нижних конечностей. В то же время при СМК у больных с БШ поражение двигательных нервов встречается часто и тесно связано с длительностью васкулита [15]. По течению — чаще встречаются подострые и хронические полинейропатии, острые описываются реже. Нейрофизиологически выявляют аксональную дегенерацию, признаки демиелинизации или аксонально-демиелинизирующую нейропатию, которые коррелируют с васкулитом мелких сосудов и инфильтрацией периваскулярной области моно-нуклеарами при биопсии кожного лоскута. Чуть реже при КВ поражается центральная нервная система (ЦНС). У пациентов с ВГС-ассоциированным КВ описаны немногочисленные случаи поражения ЦНС, тогда как при длительном течении БШ с КВ ЦНС-симптоматика выявляется у 13% больных [15]. Клинически она проявляется транзи-торными ишемическими атаками, инсультами, прогрессирующими обратимыми ишемическими неврологическими дефицитами, лакунарными инфарктами и/или энцефалопатией. На МРТ находят мелкие зоны ишемии в перивен-трикулярном белом веществе и в стволе мозга или распространенные участки повреждения в белом веществе, расположенные суб- и супратенториально (признаки васкули-та как мелких, так и средних сосудов) [11, 12].
Поражение почек наблюдается у 1/3 больных. Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) — МПГН (70—80%) и реже мезангиопролиферативный (10—20%) гломерулонефрит являются наиболее частыми вариантами поражения почек при II типе СК. Моноклональный компонент (IgMk РФ) СК II типа благодаря наличию в его ан-тигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа обладает способностью перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиаль-ного матрикса, чем объясняют высокую частоту развития при СК II типа МПГН, по сравнению с СК III типа. К развитию МПГН приводит формирование in situ (в субэндоте-лиальном пространстве и мезангии клубочков почек) иммунных комплексов, состоящих из IgM РФ, IgG (анти-ВГС) и антигенов ВГС. Структурные белки ВГС (С 22 и др.) были обнаружены в иммунных депозитах в клубочках и ин-терстиции [12, 29, 30]. Изменения в почках при криоглобу-линемическом МПГН имеют некоторые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МПГН. Этими особенностями являются:
1) внутрикапиллярные PAS-позитивные тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур при электронной микроскопии;
2) гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами, мононуклеарами (число инфильтрирующих моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 клеток в одном клубочке);
3) выраженное утолщение базальной мембраны клубочков почек (в большей степени за счет расположения по периферии моноцитов, чем в связи с интерпозицией ме-зангиального матрикса и мезангиальных клеток);
4) васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки. Васкулит может обнаруживаться и в
отсутствие явного повреждения клубочков, сочетаясь с другими признаками системного васкулита. Склеротические изменения в сосудах почек чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно [11, 12, 29, 30, 35].
Другие проявления КВ и СК: синдром Шегрена, си-аладенит, васкулит сосудов ЖКТ, чаще всего мезентериальных, поражение легких по типу интерстициального легочного фиброза, выпотной плеврит, кровохарканье или легочное кровотечение [1, 11, 12, 23, 24], васкулит коронарных сосудов с развитием инфаркта миокарда, перикардита и/или сердечной недостаточности [25]. У одного и того же больного с КВ на аутопсии могут быть обнаружены различные морфологические типы васкулита в биоптатах кожи, легких, почек и ЖКТ [35].
Наиболее сложным вопросом является терапия. Первые признаки СК, как известно, впервые установил Мельтцер у пациента с макроглобулинемией Вальденстре-ма. Еще до открытия ВГС-инфекции и определения ее роли в патогенезе КВ широко использовались в терапии глюкокортикоиды (ГК), цитостатики, методы афереза у больных с аутоиммунными проявлениями [36—38]. На данный момент эта тактика еще остается в силе. С открытием ВГС и определением его роли в развитии криоглобу-линемии и КВ возникли попытки этиотропной терапии, которая, как казалось на тот момент, могла вызвать эради-кацию вирусного агента и соответственно всех проявлений КВ. Были проведены исследования по применению интерферона а (ИФН а), рибавирина и их комбинации. Однако они чаще использовались у пациентов с незначительными аутоиммунными проявлениями (пурпура, артралгии), при этом во многих случаях сопровождались появлением или усилением нежелательных аутоиммунных осложнений: сенсорно-моторная полинейропатия, тиреоидит, ревмато-идоподобный полиартрит, реже появлялись антитела к ИФН а [21]. По данным С. Ferri и соавт. [1], лечения ИФН а следует избегать у пациентов с клинической картиной полинейропатии. У 90% больных вскоре после окончания лечения рецидивируют симптомы КВ, особенно у пациентов с 1Ь-генотипом ВГС [39]. Стойкий ответ отмечался у пациентов с элиминацией ВГС. На фоне терапии (ИФН а 3 млн трижды в неделю в течение 12 мес с рибавирином 15 мг/кг/сут), по данным Л.Л. Sabry и соавт. [40], у 5 пациентов из 20 (25%) с ВГС-ассоциированным криоглобулине-мическим поражением почек с нефротическим синдромом удалось достичь полного вирусологического ответа с улучшением клинико-лабораторных показателей нефрита, у 10 — клинико-лабораторного улучшения с сохранением ви-ремии. Е Dommaco и соавт. [41] сравнивали эффективность 3 схем терапии у 65 больных со СК II типа и триадой Мельтцера: 1) ИФН а; 2) преднизолон 16 мг/сут; 3) ИФН а + преднизолон 16 мг/сут. В результате полный ответ на терапию отмечался у 53,3% из 1-й группы, у 16,7% из 2-й группы, у 52,9% из 3-й группы. Однако рецидивы заболевания через 3 мес после окончания терапии возникли у 75% больных 1-й группы, у 100% во 2-й группе и ни у одного из 3-й группы. К окончанию наблюдения (в среднем через 12 мес) ремиссия сохранялась у 2 (25%) из 8 пациентов 1-й группы и 3 (33,3%) из 9 больных 2-й группы. С. Mazzaro и соавт. [42] проводили ретроспективное исследование 18 пациентов с СК (95% были инфицированы ВГС), получавших терапию рекомбинантным ИФН 2 а в стандартной дозе. К концу терапии у 5 (27,8%) пациентов наблюдался полный ответ, у 9 (50%) — частичный. Через год
наблюдения 4 (22,2%) больных оставались в ремиссии. М. Casato и соавт. [42] ретроспективно оценивали предикторы стойкого ответа на терапию ИФН при ВГС-ассоциирован-ной СК у 31 испытуемого с 1985 по 1997 г. В результате обнаружено, что у 62% больных к концу лечения был получен полный ответ, длившийся в среднем 33 мес (от 3 до 100 мес). У 3 (9,7%) пациентов зафиксирована полная ремиссия, длившаяся более 5 лет после терапии. Предикторами полного ответа являлись суммарная доза ИФН а более 621 МЕ, низкий уровень виремии до лечения, ответ (уменьшение виремии, криокрита и уровня ВГС-антител) в течение первых 3—6 мес лечения.
Пегилированный интерферон (пегинтрон, пегасис) применяется по 180 млн. Ед 1 раз в неделю в течение 6—12 мес. С его появлением результаты лечения ВГС-ассоции-рованного КВ улучшились до 40—60% [43], особенно в комбинации с рибавирином в дозе 600—1200 мг/сут (улучшение и стойкий клинический эффект наблюдались у 60%). Однако данная терапия была малоэффективной в отношении нефрита и полинейропатии. Сроки лечения зависели от генотипа ВГС (при 1-м и 4-м типах рекомендуется лечение сроком 12 мес, в то время как при 2-м и 3-м типах — 6 мес) от наличия вирусологического ответа на проводимую терапию (через 3 мес от начала терапии). Лечение внепеченочных проявлений ВГС рекомендуется проводить как можно дольше, так как от суммарной дозы зависит процент элиминации ВГС [43, 44].
С появлением ритуксимаба (Мабтеры) — биологического препарата, представляющего собой антитела к CD 20, — появилась еще одна возможность лечения больных с КВ. Учитывая положительный опыт его применения в онкогематологии, особенно в терапии неходжкинских лим-фом, в ревматологии при лечении системной красной волчанки и БШ, начали проводиться исследования по изучению эффективности Мабтеры при СК и КВ. По последним данным, в мире описано до 100 случаев применения риту-ксимаба для лечения поражений почек, нервной системы и генерализованного КВ. Практически в 80% случаев удавалось добиться улучшения клинических проявлений с нормализацией уровней криоглобулинов, СОЭ, РФ и уменьшения протеинурии [45, 46]. Вирусная нагрузка оставалась прежней, по крайней мере не увеличивалась.
D. Roccatello и соавт. [47] использовали ритуксимаб (375 мг/м2 в 1, 8, 15, 22-й дни, некоторым дополнительно проводились 2 повторные инфузии через 1 и 2 мес) в лечении 6 пациентов с ВГС-ассоциированным КВ со 2-м типом криоглобулинемии с поражением почек, некоторые с ХПН, моноклональной секрецией, полинейропатией, яз-венно-некротизирующим кожным васкулитом. Средний возраст пациентов составлял 64,2 года. У всех больных отмечалось или исчезновение, или улучшение клинических проявлений (пурпура, язвы, артралгии, слабость, парестезии, лихорадка), по данным повторных трепанобиопсий — нормализация картины костного мозга. Е. Quartuccio и соавт. [48] применяли ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в качестве монотерапии в течение 4 нед у 5 ВГС-инфицированных пациентов с активным криоглобулинемическим нефритом. К концу периода наблюдения (21 мес) после 4 инфу-зий ритуксимаба ремиссия гломерулонефрита сохранялась у 1 пациента. Обострения нефрита возникли у 3 пациентов через 7, 12 и 5 мес соответственно. Полный повторный курс ритуксимаба (375 мг/м2 в неделю, всего 4 инфузии) был проведен 2 пациентам. 6-му пациенту (с циррозом пе-
чени) для достижения ремиссии дополнительно потребовались 2 полных курса Мабтеры на 6-м и 12-м месяце после первого курса лечения. Виремия на фоне проведенной терапии не нарастала. Интересно отметить, что авторы дополнительно исследовали генотип Fc-y receptor 3a для оценки эффективности терапии ритуксимабом: 1 пациент был гомозиготен с VV-генотипом, а 4 — с VF. Как раз у первого пациента наблюдалась стойкая ремиссия (21 мес) на фоне одного полного курса Мабтеры.
D. Sansonno и соавт. [49] проводили исследование по применению ритуксимаба у больных с C^ ассоциированной с ВГС-инфекцией, активным вирусным гепатитом (без цирроза печени), с неэффективностью предшествующей терапии ИФН а (у 13 больных — CMК, у 7 — 3-й тип криоглобулинемии), с поражением кожи (пурпура, у 5 — язвы), суставов (артралгии), слабостью, поражением периферической нервной системы — у 6. На фоне терапии ри-туксимабом (375 мг/м2 в неделю в течение 4 нед) полный ответ отмечен у 8G% больных. В-клеточная деплеция в периферической крови отмечалась у пациентов, ответивших на терапию ритуксимабом, и не фиксировалась у не ответивших. На фоне терапии виремия увеличивалась до 2 раз от исходных величин у ответивших на терапию больных, в то время как у не ответивших уровень виремии оставался на прежним. 12 из 16 больных (75%) оставались в ремиссии к 12-му месяцу наблюдения после проведенной терапии.
Учитывая вероятность нарастания виремии на фоне терапии ритуксимабом, как наиболее «выгодная» рассматривается его комбинация с пегилированным ИФН а и рибави-рином. D. Saadoun и соавт. [5G] исследовали эффективность комбинированной терапии пег-ИФН а2Ъ 1,5 мг/кг/нед подкожно с рибавирином в дозе 6GG—12GG мг/сут в течение
12 мес и ритуксимабом 375 мг/м2 в неделю в течение 4 нед у 16 тяжелых пациентов с ВГС-ассоциированным КВ (14 с КГ 2-го типа) с поражением почек, кожи (пурпура и язвы), полинейропатией, резистентных к терапии пегилирован-ным ИФН а2b (пег-ИФН а2^ +/- рибавирином. У 15 пациентов (93,7%) наблюдалось клиническое улучшение, Ю из них (62,5%) имели полный клинический ответ (исчезли все клинические проявления КВ). У них также не определялись ВГС РНК и криоглобулины. Периферическая В-клеточная деплеция выявлялась у всех Ю больных с постепенным восстановлением числа В-лимфоцитов к концу противовирусной терапии. Через 19,4 мес после лечения у 2 пациентов возникло обострение КВ, что сопровождалось появлением криоглобулинов и ВГС РНК.
При лечении ритуксимабом пациентов с БШ и криогло-булинемическим гломерулонефритом у 2 из 3 больных достигнута полная ремиссия нефрита [46]. Ответа не наблюдалось у 1 больной, у которой отсутствовала деплеция CD 19+ лимфоцитов после введения Мабтеры (ритуксимаба).
Были описаны 2 случая применения инфликсимаба с умеренным и хорошим эффектом у больных КВ с ВГС [51]. В недавнем ретроспективном исследовании 31 больного ревматоидным артритом с ВГС, леченных анти-ФНО-ин-гибиторами в режиме монотерапии и в сочетании с низкими дозами ГК, повышение уровней ВГС РНК наблюдалось только у 3 больных в течение 20-месячного наблюдения, тогда как препарат был отменен только у 1 больного в связи с повышением уровня трансаминаз [52]. Краткосрочная безопасность анти-ФНО-препаратов была продемонстрирована в ранее проведенном исследовании этанерцепта у больных с хроническим гепатитом C, не связанным с ревмати-
ческими заболеваниями. Препарат назначался в комбинации с ИНФ а без каких-либо побочных эффектов на функцию печени [53]. Дальнейшие рандомизированные клинические испытания помогут ответить на вопросы о целесообразности использования этой группы препаратов в лечении больных КВ, ассоциированными с ВГС.
С. Ferri и соавт. [23] и Р. Еаmprecht и соавт. [24] предлагают при неэффективности терапии ИФН а, а также в случае тяжелых аутоиммунных проявлений КВ (нефрит, нейропатия), проводить болюсную терапию циклофосфаном, ГК, курсами плазма- или криоафереза. Как обычный плазмафе-рез, так и плазмаферез с двойной фильтрацией и криоафе-рез обычно значительно уменьшают количество криоглобулинов, однако без сопутствующего приема цитостатиков могут спровоцировать возникновение ге^и^-феномена (от англ. «рикошет»; имеется в виду резкое нарастание уровня КГ). Наиболее предпочтителен метод афереза с гепари-нокриофракционированием [38]: курс из 6—7 процедур через 1—2 дня, когда свежезамороженную плазму больного центрифугируют при комнатной температуре и, очищенную от криоглобулинов и содержащую нормальные иммуноглобулины и альбумин, вводят этому же пациенту. При проведении же плазмафереза необходимо иметь достаточное количество альбумина, плазмы, высок риск развития гипопро-теинемии. Из цитостатиков чаще всего используется цикло-фосфамид, реже метотрексат, азатиоприн в течение 2—6 нед и дольше. Низкие дозы ГК (1—2 мг/сут) применяют у пациентов с незначительными проявлениями КГ. В лечении гло-мерулонефрита и неврологических проявлений КВ в настоящее время наиболее эффективны различные комбинации с ритуксимабом [54, 55]. Пациентам без клинических проявлений КВ, даже при наличии высокого уровня криоглобу-линемии, лечение не показано [23]. Пациентов с криоглобу-линемией необходимо постоянно наблюдать, так как у них очень высок риск возникновения онкогематологических заболеваний. В случаях не ВГС-ассоциированного (эссенци-ального) КВ в качестве терапии первой линии используются циклофосфамид, ГК и криоаферез.
Тактика лечения зависит от тяжести проявлений. При тяжелом течении КВ или его обострении назначаются ГК в дозе 40—50 мг/сут, метилпреднизолон внутривенно по 1000 мг в течение 3 последующих дней, циклофосфамид по 1000 мг внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2 нед и затем по 200 мг/нед внутримышечно до купирования остроты ситуации. Учитывая риск нарастания вире-мии на фоне цитостатиков [56], в последующем при ВГС-ассоциированном КВ рекомендуется начинать этиологическое лечение ИФН а. В лечении тяжелых форм КВ используются комбинации экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез, криоаферез, двойная фильтрация плазмы, аферез с гепаринокриофракционированием) в сочетании с комбинированной пульс-терапией ГК и цитостатиками. Дальнейшие исследования по терапии КВ, осложненного развитием лимфопролиферативных заболеваний [46, 57] с тяжелыми неврологическими проявлениями и поражением почек, моноклональными CD 20 антителами ответят на вопрос о их месте в лечении КВ. Рекомендации по использованию небиологических и биологических лекарственных препаратов у больных с ревматическими проявлениями на фоне хронической вирусной инфекции ВГС и ВГВ, разработанные Американской ассоциацией ревматологов, гепатологов и Европейской ассоциацией ге-патологов, рассмотрены в специальном обзоре [58].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D. et al. Mixed cryoglobulinemia: Demographic, clinical, and serologic features and survival 231 patients. Semin Arthr Rheum 2004;33(6):355—77.
2. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Варламова Е.Ю. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шегрена. Тер арх 2004;8:61—80.
3. Brouet J., Clauvel E., Danon F. et al. Biologic and clinical significance of crioglobulins: a report of 86 cases. Amer J Med 1974;57:774—82.
4. Gorevic P.D., Kassab H.J., Levo Y. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and longterm follow-up of 40 patients. Amer J Med 1980;69:287—308.
5. Monti G., Galli M., Invernizzi F. Cryoglobulinaemias: A multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease. QJM 1995;88:115—26.
6. Rieu V., Cohen P., Andre M.H. Characteristics and outcome of 49 patients with symptomatic cryoglobulinaemia. Rheumatology (Oxford) 2002;41:290—300.
7. Trejo O., Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M. Cryoglobulinemia: study of etiological factors and clinical and immunological features in 443 patients from a single center. Medicina (Baltimore) 2001;80:252—62.
8. Васильев В.И., Ходарев Н.В., Мач Э.С. и др. Криоглобулинемия при болезни Шегрена. Тер арх 1990;5:66—70.
9. Musset L., Diemert M.C., Taibi F. Characterization of cryoglobulins by immunoblotting. Clin Chem 1992;38:798—802.
10. Tissot J.D., Schifferli J.A., Hochstrasser
D.F. Two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis analysis of cryoglobulins and identification of an IgM-associated peptide.
J Immunol Meth 1994;173:63—75.
11. Cacoub P., Costedoat-Chalumeau N., Lidove O. Cryoglobulinemia vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2002;14:29—35.
12. Tedeschi A., Barate C., Vinola E., Morra
E. Crioglobulinemia. Blood Reviews 2007;21:183—200.
13. Deuffic-Burban S., Poynard T., Sulkowski M.S. Estimating the future health burden of chronic hepatitis C and human immunodeficiency virus infection in the United States. J Viral Hepat 2007;14:107—15.
14. Ghany M.G., Strader D.B., Thomas D.L. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49:1335—74.
15. Васильев В.И. Болезнь Шегрена: клинико-лабораторные, иммуноморфологи-ческие проявления и прогноз: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007.
16. Saadoun D., Sellam J., Ghillani-Dalbin P. Increased risk of lymphoma and death among patients with non-hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. Arch Intern
Med 2006;166:2101—8.
17. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина, 1999.
18. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1997.
19. Alter H.J. To C or not to C: These are the question. Blood 1995;85(Suppl.
7):1681 —95.
20. Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: Molecular biology and clinical significance. Digestion 1995;56(Suppl. 2):85—95.
21. Scagnolari C., Casato M., Bellomi F. et al. Serum Interferon (IFN)-neutrolising antibodies and bioactivities of IFNs in patients with severe type II essential mixed cryoglobulinemia. Clin Diagn Lab Immunol 2003;10(1):70—7.
22. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus. Hepatology 1995;21(Suppl. 2):5870—3.
23. Ferri C., Zignego A.L., Pileri S.A. Cryoglobulins. J Clin Pathol 2002;55:4—13.
24. Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculitis. Arthr Rheum 1999;42(12):2507—16.
25. Matsumori A., Matoba Y., Sasayama S. Dilated сardiomyopathy аssociated with hepatitis C virus infection. Circulation 1995;92:2519—25.
26. Thomsson R., Bonk S., Thiele A. Density heterogeneities of hepatitis C virus in human sera due to the binding of р-lipoproteins and immunoglobulins. Med Microbiol Immunol 1993;182:329—47.
27. Анфимова М.Л., Лебедева Т.В., Ходарев Н.В. и др. Фибронектин, криоглобу-линемия и иммунные комплексы при болезни Шегрена. Rus J Immunol 1996;1(Suppl. 1):29—34.
28. Sansonno D., Iacobelli A.R., Cornacchiulo V. et al. Immunochemical and biochemical studies of circulating immune complexes isolated from patients with acute and chronic hepatitis C virus infection. Eur J Clin Invest 1996;26(Suppl. 6):465—75.
29. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинеми-ческое поражение почек — особенности течения и лечение. Нефрология и диализ 2002;4(1):4—8.
30. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В. Поражение почек при смешанной криогло-булинемии. Нефрология. Под ред. И.Е. Тарееевой. М.: Медицина, 2000;304—7.
31. Fabris M., Quartuccio L., Sacco S. et al. B-Lymphocyte stimulator (BlyS) up-regula-tion in mixed cryoglobulinemia syndrome and hepatitis-C virus infection. Rheumatology 2007;46:37—43.
32. Sene D., Limal N., Ghillani-Dalbin P. Hepatitis C virus-associated B-cell proliferation — the role of serum B lymphocyte stimulator (BlyS/BAFF). Rheumatology 2007;46:65—9.
33. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупи-цын Н.Н. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена. Онкоге-
матология 2007;3:16—26.
34. Tzioufas A.G., Boumba D.S., Skopouli
F.N. Mixed monoclonal cryoglobulinemia and monoclonal rheumatoid factor crossreactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary
Sjo gren's syndrome. Arthr Rheumatol 1996;39(5):767—72.
35. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупи-цин Н.Н. MALT-лимфомы при болезни Шёгрена. Тер арх 2006;1:45—52.
36. Мануйлова Л.С. Клинико-морфологические изменения в сосудах при болезни Шегрена: Дис. ... канд. мед. наук. М., 1992.
37. Braun G.S., Horster S., Wagner K.S. Cryoglobulinaemic vasculitis: classification and clinical and therapeutic aspects.
Postgrad Med J 2007;83:87—94.
38. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. и др. Современные подходы к использованию глюкокортикостероидных и цитотоксических препаратов в терапии болезни Шeгрена. Совр ревматол 2008;2:39—59.
39. Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е. и др. Клиническая эффективность криоафереза у больных с криогло-булинемиями. Тромбоз, гемостаз и реология 2004;4(20):45—55.
40. Zignego A.L., Ferri C., Giannini C. et al. Hepatits C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1996;124(1 —1):31—4.
41. Sabry A.A., Sobh M.A., Sheeashaa H.A. et al. Effect of combination therapy (ribavirin and interferon) in HCV-related glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1924—30.
42. Mazzaro C., Pozzato G., Moretti M. et al. Long-term effects of a-interferon therapy for type II mixed cryoglobulinemia. Haematologica 1994;79:342—49.
43. Casato M., Agnello V., Pucillo L.P. et al. Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus infection. Blood 1997;90:3865—73.
44. Mazzaro C., Zorat F., Caizzi M. Treatment with peg-interferon alfa-2b and ribavirin of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia: a pilot study. J Hepatol 2005;42:632—8.
45. Cacoub P., Saadoun D., Limal N. Pegylate and interferon-alpha-2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthr Rheum 2005;52:911—5.
46. Cacoub P., Delluc A., Saadoun D. et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (ritux-imab) treatment for cryoglobulinemic vasculitis: where do we stand? Ann Rheum Dis 2008;67:283—7.
47. Логвиненко О.А., Васильев В.И. Ри-туксимаб в лечении криоглобулинемиче-ского васкулита. Науч-практич ревматол 2009;1(прил.):61—72.
48. Roccatello D., Baldovino S., Rossi D. Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:3054-61.
49. Quartuccio L., Soardo G., Romano G. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV-associated mixed cryoglobulinemia: efficacy and safety in the absence of steroids. Rheumatol 2006;45:842-6.
50. Sansonno D., de Re V., Lauletta G. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon-a with an anti-CD20. Blood 2003;101(10):3818—26.
51. Saadoun D., Resche-Rigon M., Sene D. Rituximab combined with peg-interferon-ribavirin in refractory HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Ann Rheum Dis
2008;67:1431-6.
52. Chandesris M.-O., Gayet S., Schleinitz N. Infliximab in the treatment of refractory vasculitis secondary to hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia. Rheumatol 2004;43:532—3.
53. Ferri C., Ferraccioli G., Ferrari D.
Safety of antitumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2008;35:1944-9.
54. Vassilopoulos D., Calabrese L.H. Risks of immunosuppressive therapies including biologic agents in patients with rheumatic diseases and co-existing chronic viral infections. Curr Opin Rheumatol 2007;19:619-25.
55. De Vita S., Quartuccio L. Rituximab as possible first-line therapy for glomerulonephritis in HCV-related mixed cryoglobulinemia.
Rheumatology 2006;45:784-5.
56. Fin Zheng Jun Cai, Ahern M., Smith M. Treatment of cryoglobulinemia associated peripheral neuropathy with rituximab. Rheumatology 2006;33:1197-8.
57. Thiel J., Peters T., Mas M.A. et al. Kinetics of hepatitis C (HCV) viraemia and quasispecies during treatment of HCV associated cryoglobulinemia with pulse cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2002;61:838-41.
58. Saadoun D., Landau D.A., Calabrese L.H., Cacoub P.P. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoprolifera-tion. Rheumatology 2007;46:1234-42.
59. Vassilopoulos D., Manolakopoulos S. Rheumatic manifestations of hepatitis. Curr Opin Rheumatol 2010;22:91-6.
Поступила 01.02.10
Б.С. Белов, О.Н. Егорова, Ю.А. Карпова, Р.М. Балабанова
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
УЗЛОВАТАЯ ЭРИТЕМА: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
Контакты: Борис Сергеевич Белов [email protected] Contact: Boris Sergeyevich Belov [email protected]
В современных условиях узловатая эритема (УЭ) рассматривается как неспецифический иммуновоспалитель-ный синдром, который может быть вызван широким спектром этиологических факторов (инфекции, медикаменты и др.). Несмотря на то что УЭ не является редким заболеванием и характеризуется достаточно выразительной клинической симптоматикой, до настоящего времени не существует цельной и единой концепции ее этиопатогенеза, клинико-морфологического субстрата и терапии. Нередко УЭ выступает как один из симптомов системной патологии, включая ревматические заболевания (РЗ), что может послужить причиной поздней диагностики и соответственно задержки адекватной терапии.
Терминология
Историческая последовательность описания клинической картины и терминологии УЭ представлена в монографии О.К. Шапошникова [1]. Впервые описание УЭ дано в 1798 г. английским дерматологом R. Willan, который подчеркнул высокую встречаемость этой кожной патологии у женщин. Через полвека, в 1842 г., E. Wilson описал мульти-формную эритему. B 1860 г. F. von Hebra предложил термин «контузиформный дерматит» (dermatitis contusiformis), представил развернутую клиническую симптоматику и динамику цветовых изменений кожи при этой патологии и причислил ее к острым лихорадочным заболеваниям. Аналогичные изменения кожи при туберкулезе описал R. Bazin (1861) и предложил термин «индуративная эритема». J. Neuman (1881) выделил 2 варианта течения УЭ: идиопа-тический, характеризующийся острым началом, лихорадочным состоянием, кратковременным периодом развития, и симптоматический, или септический, наблюдаемый при многих инфекционных и токсических заболеваниях. Практически в это же время J. Hardy (1886) и G. Hutchinson
(1893) показали, что при этом заболевании могут наблюдаться изъязвления узлов (цит. по [1]).
Публикации начала ХХ в. свидетельствуют о внимании к этой патологии: ведутся исследования по изучении морфологического субстрата, этиологического фактора, в частности, роли туберкулеза (W. Pick, 1904).
Предложенный A. Wallgren (1924) термин «возвратная узловатая эритема» (erythema nodosum recurrens) использовали до 70-х годов прошлого столетия.
I. Pierini и соавт. (1968) выделили так называемую атипичную УЭ, отличающуюся от острой формы рецидивирующим характером процесса или наличием очагов поражения в виде бляшек, и предложили термин «идиопати-ческий лимфогранулематозный пиодермит» [2].
В середине прошлого века активно обсуждался вопрос, не являются ли эти кожные изменения проявлениями аллергического васкулита. H. Montgomery и соавт. (1945) ввели понятие «узловато-аллергический васкулит» (vasculitis allergica nodosa), характеризующийся хроническим нетуберкулезным поражением голеней, преимущественно у женщин, и связанный с поражением кровеносных сосудов подкожной клетчатки [3]. Однако имелись и другие суждения, утверждавшие, что узловатый васкулит является соматической нозологией в дерматологии и отличается от других аллергических гиподермитов. Несмотря на сходную с УЭ клиническую картину, при узловатом васкулите имеются патоморфологические различия (табл. 1).
Шведский ученый B. Ba fversta dt (1951) выделил особый клинический вариант УЭ, отличающийся более длительным, подострым течением с продолжительностью одной стадии высыпаний до 1,5—3,5 мес, в некоторых случаях даже до года, формированием немногочисленных малочувствительных к надавливанию узлов и склонностью к рецидивам,
