CC BY
41
© коллектив авторов, 2015
удк 616.12-009.72-06:616.127-005.8]-008.6-036.11-037-07
Саидов М.З., Алиева М.Г., Абдуллаев А.А, Адуева С.М.
краткосрочный персонифицированный прогноз клинических исходов острого коронарного синдрома по показателям эндотелиальной дисфункции
ГБОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия МЗ РФ, 367000, г. Махачкала
Одними из прогностических факторов клинических исходов ОКС на госпитальном этапе являются патогенетически важные показатели эндотелиальной дисфункции.
Целью работы явилось изучение эндотелиальной дисфункции при различных исходах ОКС на госпитальном этапе и на основании полученных данных формирование критериев краткосрочного персонифицированного прогноза исходов ОКС.
Обследовано 84 пациента, поступивших в инфарктное отделение Республиканской больницы № 2 ЦСЭМП г. Махачкалы. Изучены наиболее часто встречающиеся интервалы концентраций в сыворотке крови оксида азота (NO), эндотелина-1 (ЭТ-1), матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (TIMP-1) при поступлении больных в стационар и на этапе верификации клинического исхода ОКС. Показано, что исход ОКС при впервые возникшей стенокардии характеризуется достоверным относительным риском по ЭТ-1 (ОР = 4 по интервалу концентраций ЭТ-1 от 10 до 20 мкмоль/л; р < 0,05) и по ММР-9 (ОР = 2,4 по интервалу концентраций ММР-9 от 200 до 500 нг/мл, р < 0,05). Исход ОКС в прогрессирующую стенокардию имел достоверные значения ОР по всем изученным показателям ЭД. Для исхода ОКС в стенокардию напряжения II ФК были характерны достоверные значения ОР (от 3,8 до 4,9; р < 0,05) по всем интервалам концентраций показателей ЭД, за исключением TIMP-1. В то же время исход ОКС в стенокардию напряжения III ФК характеризовался достоверным ОР в отношении NO по интервалу концентрации от 20 до 30 мкмоль/л, ОР = 6,3; р < 0,05, а в отношении TIMP-1 - по интервалу концентрации от 90 до 150 нг/мл, ОР = 4,4; р < 0 ,05. Исход ОКС в Q-инфаркт миокарда сопровождался достоверными значениями ОР по всем интервалам концентраций изученных показателей ЭД, в то время как для исхода ОКС в не^-инфаркт миокарда было характерно наличие достоверных значений ОР лишь для интервалов концентраций NO от 12 до 20 мкмоль/л (ОР = 5,6; р < 0,05), ММР-9 от 400 до 600 нг/мл (ОР = 5,3; р < 0,05) и TIMP-1 от 120 до 150 нг/мл (ОР = 7,6; р < 0,05).
Пациенты, имеющие указанные показатели при поступлении в стационар (точка отсчета), являются группой высокого риска в отношении конкретного клинического исхода ОКС (конечная точка).
Ключевые слова: острый коронарный синдром; исходы ОКС; эндотелиальная дисфункция; оксид азота; эндотелин-1; матриксная металлопротеиназа-9; тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-1; относительный риск.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(6): 368-372.
Saidov M.Z., Alieva M.G., Abdulaev A.A., Adueva S.M.
THE SHORT-TERM PERSONALIZED PROGNOSIS OF CLINICAL ISSUES OF ACUTE CORONARY SYNDROME IN ENDOTHELIAL DYSFUNCTION DATA
Dagestan State Medical Academy, 367000, Makhachkala
Pathogenically important indices of endothelial dysfunction are the prognostic factors of clinical issues of acute coronary syndrome (ACS) at hospital stage.
The goal of our work was to investigate an endothelial dysfunction (ED) at different ACS issues at hospital stage and to form the criteria of short-term personalized prognosis of ACS issue.
We examined 84 patients taken to Infarction Department of Republican Hospital No 2 in Makhachkala. We studied the most frequent intervals of the concentrations of nitric oxide (NO), endothelin-1 (ET-1), matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1 (TIMP-1) in blood serum when the patients were taken to hospital and at the stage of verification of clinical ACS issue. We showed that clinical ACS issue during new-onset angina was characterized by significant relative risk (RR) on ET-1 (RR=4 at ET-1 concentration interval from 10 to 20 mcmol/l, p<0.05) and on MMP-9 (RR=2.4 at MMP-9 concentration interval from 200 to 500 ng/ml, p<0.05). ACS issue to progressing angina had RR significant values on all studied ED indices. ACS issue to functional class (FC) II exertional angina was characterized by RR significant values (from 3.8 to 4.9, p<0.05) on all intervals of ED indices, excluding TIMP-1. At the same time ACS issue to FC III exertional angina was characterized by RR significant values referring NO on concentration interval from 20 to 30 mcmol/l, RR=6.3, p<0.05, and referring TIMP-1 on concentration interval from 90 to 150 ng/ml, RR=4.4, p<0.05. ACS issue to Q myocardial infarction was characterized by RR significant values on all intervals of the concentrations of the studied ED indices, while ACS issue not to Q myocardial infarction was characterized by RR significant values only for the following concentration intervals: NO from 12 to 20 mcmol/l (RR=5.6, p<0.05), ММР-9 from 400 to 600 ng/ml (RR=5.3, p<0,05) and TIMP-1 from 120 to 150 ng/ml (RR =7.6, p<0,05).
Patients having these indices upon admission to the hospital (starting point) belong to high risk group in respect of certain ACS clinical issue (end point).
Keywords: acute coronary syndrome (ACS), ACS issue, endothelial dysfunction, nitric oxide, endothelin-1, matrix metalloproteinase 9, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1, relative risk.
citation: Immunologiya. 2015; 36(6): 368-372.
Для корреспонденции: саидов Марат Зиявдинович E-mail: [email protected] For correspondence: Saidov Marat Ziavdinovich, [email protected]
В практике врача-кардиолога краткосрочный персонифицированный прогноз клинических исходов острого коронарного синдрома (ОКС) на госпитальном этапе является наиболее актуальной проблемой. Уникальность подобной ситуации обусловлена ключевым элементом догоспитального и госпитального этапов ведения больных, а именно - учета фактора времени. Формирование диагностически значимых лабораторно-инструментальных признаков острого инфаркта миокарда (ОИМ) требует нескольких часов, и такой отрезок времени отводится врачу для верификации клинического исхода ОКС и экстренного определения тактики лечения. Опыт многих кардиореанимационных отделений свидетельствует, что после 1-2 часов после появления клинических симптомов ОКС умирает приблизительно половина пациентов [1, 2]. Возможно, что этот показатель мог быть и меньше, в случаях использования экстренных кардиоваскулярных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока.
В соответствии с диагностическими стандартами основные исходы ОКС формулируются в виде клинических диагнозов «Q-инфаркта миокарда», «не^-инфаркга миокарда» конкретной локализации, «нестабильной стенокардии», «стабильной стенокардии» соответствующего функционального класса (ФК) и «не-ИБС». В большинстве случаев ОКС является следствием морфофункциональной нестабильности атеросклеро-тической бляшки, обусловливающей окклюзирующий тромбоз или тромбоэмболию коронарной артерии той или иной степени компенсации с последующим формированием некроза или некробиоза соответствующего бассейна васкуляриза-ции миокарда [2, 3]. Каждый из перечисленных клинических исходов ОКС имеет достаточную степень патогенетической автономии, что дает основания для поиска соответствующих критериев краткосрочного прогноза на госпитальном этапе.
Результаты многочисленных работ по этой проблеме свидетельствуют о том, что одними из наиболее информативных прогностических критериев являются критерии, основывающиеся на анализе биомаркеров ОКС, патогенетически связанных с процессами дестабилизации атеросклеротиче-ской бляшки [4]. Речь идет о биомаркерах неспецифического субклинического воспаления, кардиоспецифических изменениях системы иммунитета, биомаркерах эндотелиальной дисфункции (ЭД) и собственно кардиомаркерах, включающих, прежде всего, «золотой стандарт» ургентной кардиологии - тестирование кардиоспецифических тропонинов Т и I в сыворотке крови.
Основными продуцентами биомаркеров ОКС, принимающих участие в дестабилизации атеросклеротической бляшки, являются активированные клетки иммунной системы, а также эндотелиоциты. Именно на этой стадии развития ОКС достигает пика продукция клетками макрофагально-моноцитарного ряда, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами провоспалительных цитокинов (ТНФ-а, ИЛ-1, ИЛ-2. ИЛ-6, ИЛ-18, ИФ-у), факторов роста (эндоте-лиальный фактор роста сосудов - VEGF, фактор роста фи-бробластов - FGF, трансформирующий ростовый фактор-ß - ТФР-ß, тромбоцитарный ростовый фактор - PDGF, инсу-линоподобные факторы роста - IGFs), активация матрикс-расщепляющих протеиназ (ММР-2, ММР-3, ММР-9) и их ингибиторов (TIMP-1, 2, 4), гиперпродукция хемокинов (ИЛ-4, ИЛ-8, GROa, GROß, GROy, RANTES, PBP, MIP-1a, MIP-1ß, МСР-1), а также активация механизмов тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза [5-7].
Эндотелиоциты обладают очень высокой метаболической и секреторной активностью и именно эти свойства эндоте-лиоцитов лежат в основе ЭД, представленной, прежде всего, дисбалансом между коронарными вазодилятаторами (NO, простациклины, аденозин, ацетилхолин и др.) и коронарными вазоконстрикторам (эндотелин-1 и эндотелин-2, ангиотензин-2, серотонин, простагландин F, тромбоксан др.), и являющейся важным патогенетическим звеном ОКС [8]. Кроме этого, активация эндотелия индуцирует экспрессию молекул адгезии (sVCAM, E-, L-, P-селектины), фактора роста эндотелия сосудов (vEGF), которые способствуют замедлению движения
клеток крови, фиксации их на эндотелии, эмиграции активированных клеток иммунной системы в атеросклеротическую бляшку, гиперпродукции ими провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-а), изменению концентрации и/или активности растворимых полипептидов, влияющих на тонус сосудов, а также способствуют формированию прокоагулянтного фенотипа (увеличение экспрессии фактора Виллебранда, выработки тромбина, фибрина и др.) [9].
Показано, что при острой ишемии миокарда уровень эндотелина-1 значительно увеличивается и коррелирует с тяжестью клинической картины [10]. Оценка эндотелиальной дисфункции ацетилхолиновым тестом (инвазивный метод) показала его информативность в отношении риска кардиоваску-лярных осложнений [11]. Этот же тест, примененный к больным с ОКС^-Т в динамике от 1 до 7 дня с момента поступления в стационар, показал достоверную эффективность противовоспалительной терапии [12]. Чрескожные коронарные вмешательства, улучшающие коронарный кровоток сопровождаются достоверным увеличением концентрации N0 в сыворотке крови [13]. Показано понижение продукции N0 при атеросклерозе, артериальной гипертензии, ИБС, стенокардии [14, 15]. Неблагоприятный прогноз и тяжелое течение ИМ и постинфарктного кардиосклероза достоверно чаще наблюдаются у больных с низким уровнем метаболитов N0 в моче и плазме [16].
Тесная корреляция между ЭД и продукцией таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-ф, ТНФ-а, ИЛ-18 и СРБ при ОКС, подчеркивают патогенетическое единство ЭД и активированного состояния системы иммунитета. Особенное внимание уделяется ИЛ-18, играющему центральную роль в воспалительном каскаде и ЭД при коронарной болезни сердца. Сывороточный уровень ИЛ-18 выше 68 пг/мл относят к независимому предиктору осложнений при ОКС и нестабильной стенокардии [17]. Напротив, при нестабильной стенокардии и при ОИМ определяются экстремально низкие значения противоположного по функциональным характеристикам противовоспалительного цитокина - ИЛ-10, являющегося также продуктом активированного эндотелия. Уровень ИЛ-10 предлагают рассматривать в качестве показателя риска при ОКС [18].
Значительна роль матриксных металлопротеиназ, имеющих функциональную взаимосвязь с активированным эндотелием, и их ингибиторов в генезе ОКС. Активность ММР-9 при ОКС повышена и это повышение связано с прогресси-рованием атеросклеротического процесса. Улучшение коронарного кровотока при чрескожных вмешательствах сопровождалось уменьшением активности ММР-1 и ММР-3 [19].
Таким образом, перспективность использования показателей ЭД с целью разработки критериев краткосрочного персонифицированного прогноза исходов ОКС на госпитальном этапе очевидна и не вызывает сомнений. В предыдущей работе мы показали высокую прогностическую ценность кардио-специфических изменений в системе иммунитета при клинических исходах ОКС. В настоящей работе представлен анализ показателей ЭД с целью определения краткосрочного персонифицированного прогноза исходов ОКС на госпитальном этапе, обладающего достаточной статистической мощностью.
Материал и методы
В исследование были включены 84 пациента, поступивших в инфарктное отделение Республиканской больницы № 2 Центра специализированной экстренной медицинской помощи (ЦСЭМП) г. Махачкалы. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Протоколы обследования больных были одобрены Этическим комитетом Дагестанской государственной медицинской академии.
Критериями включения в исследование явились пациенты с диагнозом ОКС при поступлении в инфарктное отделение ЦСЭМП г. Махачкалы.
Критериями исключения из исследования были пациенты с сопутствующей патологией других органов и систем, патогенетически не связанных с ОКС, которые могут повлиять на результаты исследования, а также участие пациентов в любом другом исследовании.
На основании данных анамнеза, клинической картины при поступлении и на этапе пребывания в стационаре, данных ЭКГ и ЭхоКГ-исследований, результатов лабораторно-инструментальных методов исследования верифицировался клинический исход ОКС в Q-инфаркт миокарда, в не-Q-инфаркт миокарда, прогрессирующую стенокардию, впервые возникшую стенокардию, стенокардию напряжения II ФК и стенокардию напряжения III ФК.
Настоящая работа относится к исследованиям типа «случай-контроль», поскольку в ней сравнивается распространенность предполагаемого фактора риска (интервалы концентраций показателей) клинического исхода ОКС в основной и контрольной группах. Соответственно, пациенты с верифицированным клиническим исходом ОКС составили основную группу, а пациенты при поступлении в инфарктное отделение с диагнозом ОКС составили контрольную группу.
В качестве прогностических факторов выступали наиболее информативные интервалы концентраций в сыворотке крови оксида азота (NO), эндотелина-1 (ЭТ-1), матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (TIMP-1).
Выбор наиболее часто встречающего интервала концентраций изучаемого показателя проводили с применением сводных таблиц, представляющих гистограммы или частотное распределение изучаемых показателей (Microsoft Excel 2007). На основании полученных результатов рассчитывали величину относительного риска (ОР) с доверительными интервалами (ДИ) клинических исходов ОКС в связи с изучаемым фактором риска (интервалы концентраций показателей). Показатель ОР считался достоверным (р < 0,05), если ДИ не включал единицу.
Сывороточный уровень NO определяли на наборах реагентов «Total Nitric Oxide and Nitrate/Nitrite» компании «R&D Systems, Inc.», кат. № KGE001. Метод основан на принципе биохимической реакции Грисса. Сыворотки крови очищали от азотсодержащих органических компонентов на фильтрах Amicon 0,5 UFC501024. Результат реакции фиксировался на спектрофотометре «ChemWell, Awarenes Technology Inc.», модель 2902 с программным обеспечением «ChemWell, Revision A», основной фильтр - 545 нм, референс-фильтр -630 нм и выражался в мкмоль/л.
Уровень ЭТ-1 в сыворотке крови определяли методом ИФА на наборах «Endothelin» (1-21) »Biomedica Gruppe», Austria, кат. № BI-20052. Результат анализа, выраженный в мкмоль/л, замеряли на многоканальном спектрофотометре Stat Fax 2600, AWRENESS, Technology Inc. USA в двухволновом режиме, основной фильтр - 450 нм, референс-фильтр - 620 нм.
Сывороточный уровень матриксной ММР-9 определяли на наборах количественного твердофазного ИФА типа «сэнд-
вич» «Quantikine ELISA, Human MMP-9» компании «R&D Systems, Inc.», кат. № DMP900. Результат анализа, выраженный в нг/мл, замеряли на многоканальном спектрофотометре Stat Fax 2600, AWRENESS, Technology Inc. USA в двухволновом режиме, основной фильтр - 450 нм, референс-фильтр
- 620 нм.
Сывороточный уровень TIMP-1 определяли на наборах количественного твердофазного ИФА типа «сэндвич» «Human TIMP-1 Platinum ELISA» компании «Bioscience», Austria, кат. № BMS2018. Результат анализа, выраженный в нг/мл, замеряли на многоканальном спектрофотометре Stat Fax 2600, AWRENESS, Technology Inc. USA в двухволновом режиме, основной фильтр - 450 нм, референс-фильтр - 620 нм.
статистическая обработка полученных результатов
Обработку данных проводили с помощью статистического пакета Statistica (версия 6,0), а также Biostat 4.03. Базу данных создавали с использованием редактора электронных таблиц Microsoft Excel 2007. Непрерывные переменные в исследуемых выборках представлены в виде медианы (Ме) с 25;75-процентилями. Для определения достоверности различий между двумя сравниваемыми выборками использовали Т-критерий Манна-Уитни. При множественных сравнениях использовали критерии Крускала-Уолеса и Данна. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости р < 0,05.
результаты и обсуждение
С целью оценки ЭД нами были выбраны показатели, отражающие ключевые патогенетические аспекты этого патологического процесса, а именно: сывороточный уровень вазодилятатора - NO, его функционального антагониста -наиболее мощного вазоконстриктора - ЭТ-1, а также сывороточный уровень матрикс-расщепляющей металлопротеиназы
- ММР-9 и его ингибитора - TIMP-1. В табл. 1 представлены результаты сравнительного анализа показателей ЭД при клинических исходах ОКС. Колебания уровня NO достигали уровня статистической значимости при исходе ОКС в стенокардию напряжения II и III ФК. И в том и в другом случаях уровень NO был достоверно выше по сравнению с общей группой пациентов с ОКС при поступлении в стационар (контрольная группа) (p < 0,05). При более тяжелых поражениях кардиомиоцитов, от некротических при инфарктах миокарда до стенокардий с минимальной степенью компенсации коронарного кровотока (прогрессирующая и впервые возникшая стенокардия), вариации уровня NO носили статистически недостоверный характер с тенденцией как к увеличению, так и уменьшению этого показателя. Очевидно, что ухудшение коронарного кровотока и нарастающая гипоксия миокарда сопровождались угнетением эндотелиальной продукции NO. На этом фоне интересно поведение функционального антагониста NO - вазоконстриктора ЭТ-1. Как видно из данных табл. 1, исход ОКС при впервые возникшей стенокардии и стенокардии напряжения II ФК сопровождался достоверным
Таблица 1
Показатели эндотелиальной дисфункции при клинических исходах острого коронарного синдрома
NO, мкмоль/л, Me (25; 75 процентили)
ЭТ-1, мкмоль/л, Me (25; 75 процентили)
ММР-9, нг/мл, Me (25; 75 процентили)
TIMP-1, нг/мл, Me (25; 75 процентили)
Q-инфаркт миокарда, n = 15 10,6 (9; 13,2)
He-Q-инфаркт миокарда, n = 17 15 (13; 30)
Прогрессирующая стенокардия, n = 21 16,6 (18,6; 33,6)
Впервые возникшая стенокардия, n = 14 12 (10,9; 19,7)
Стенокардия напряжения II ФК, n = 15 18,4 (10,2; 24,5)*
Стенокардия напряжения III ФК, n = 12 20,7 (12; 33)*
Общая группа пациентов с ОКС при по- 12,08 (7,08; 16) ступлении в стационар, n = 84
1,9 (1; 9,8) 1,3 (4,8; 7,9) 4,1 (3,2; 5)* 1,32 (1; 1,6)** 0,7 (0,5; 0,9)**
2,8 (1; 4,6) 2,21 (1,4; 3,4)
340 (305; 715) 420 (465;4 45) 370 (325; 415) 350 (225; 430)* 370 (315;615) 600 (440; 740) 450 (290; 690)
141,5 (125,2; 142,6)** 115,7 (110,6; 123,8)
126 (117; 135)* 96,5 (84,9; 103,3)* 94 (72; 127,7) 111 (102; 115) 106,2 (96,2; 116,5)
Примечание. ** - p < 0,01, * - p < 0,05 по сравнению с общей группой пациентов с ОКС при поступлении в стационар (T-критерий Манна-Уитни).
Таблица 2
наиболее часто встречающиеся интервалы концентраций показателей эндотелиальной дисфункции при клинических исходах острого коронарного синдрома
N0
ЭТ-1
ММР-9
Т1МР-1
Q-инфаркт миокарда, п = 15 Не^-инфаркт миокарда, п = 17 Прогрессирующая стенокардия, п = 21 Впервые возникшая стенокардия, п = 14 Стенокардия напряжения II ФК, п = 15 Стенокардия напряжения III ФК, п = 12
от 7 до 11 мкмоль/л от 12 до 20 мкмоль/л от 10 до 15 мкмоль/л от 10 до 20 мкмоль/л от 10 до 15 мкмоль/л от 20 до 30 мкмоль/л
от 5 до 6 фмоль/мл от 0,6 до 2,6 фмоль/мл от 3,3 до 4,3 фмоль/мл от 1 до 2 фмоль/мл от 0,5 до 1 фмоль/мл от 1 до 1,5 фмоль/мл
от 270 до 370 нг/мл от 400 до 600 нг/мл от 200 до 300 нг/мл от 200 до 500 нг/мл от 200 до 400 нг/мл от 420 до 720 нг/мл
от 140 до 150 нг/мл от 120 до 150 нг/мл от 140 до 160 нг/мл от 100 до 105 нг/мл от 60 до 110 нг/мл от 90 до 150 нг/мл
угнетением продукции этого медиатора (р < 0,01). В случаях исходов ОКС в р-инфаркт миокарда и в не^-инфаркт миокарда также определялась четкая тенденция к угнетению продукции ЭТ-1. Однако при исходе ОКС в прогрессирующую стенокардию определялось достоверное увеличение уровня ЭТ-1 по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Функциональный антагонизм между N0 и ЭТ-1 наиболее явственно представлен на примере исхода ОКС в стенокардию напряжения II ФК. Стенокардия напряжения II ФК характеризуется максимальной степенью компенсации коронарного кровотока и именно при этом заболевании отмечается достоверное увеличение уровня N0 и одновременно достоверное снижение уровня ЭТ-1.
Разнонаправленные изменения уровня ММР-9 вследствие ишемического повреждения кардиомиоцитов не позволяют сделать однозначный вывод о зависимости матрикс-расщепляющей активности этого фермента от клинических исходов ОКС. Как видно из табл. 1 достоверное снижение ММР-9 определялось при исходе ОКС при впервые возникшей стенокардии (р < 0,05). При исходе ОКС в стенокардию напряжения III ФК обращала на себя внимание отчетливая тенденция к увеличению уровня ММР-9 - 600 (440; 740) против 450 (290; 690). Аналогично поведение ингибитора тканевых металлопротеиназ - ТГМР-1. Если при исходе ОКС при впервые возникшей стенокардии уровень ТГМР-1 достоверно снижался (р <0,05), то при исходах ОКС в прогрессирующую стенокардию и р-инфаркт миокарда определялось достоверное повышение этого показателя по сравнению с контрольной группой (р < 0,05 ир < 0,01 соответственно).
Таким образом, сравнительный анализ показателей ЭД свидетельствует о неоспоримой патогенетической значимости этого процесса при ОКС. Очевидно, что выявление наиболее часто встречающихся интервалов концентраций N0, ЭТ-1, ММР-9 и ТШР-! при различных исходах ОКС позволяет рассчитывать значения ОР, обладающих максимальной статистической мощностью, а также предоставляет возможность определения персонифицированного краткосрочного прогноза клинических исходов ОКС на госпитальном этапе. В табл. 2 представлены результаты наиболее часто встречающихся интервалов концентраций показателей ЭД при клинических исходах ОКС. Как видно из данных табл. 2, каждый из изученных исходов ОКС имеет «индивидуальное» сочетание этих интервалов. Известно, что информативность анализа различных интервалов концентраций существенно выше по сравнению с анализом усредненных показателей. Максимальный уровень интервалов концентраций по N0 определялся при исходе ОКС в стенокардию напряжения III ФК, от 20 до 30 мкмоль/л, минимальный - при исходе ОКС в р-инфаркт миокарда - от 7 до 11 мкмоль/л. Диаметрально противоположная картина наблюдалась по отношению к ЭТ-1. При исходе ОКС в стенокардию напряжения II ФК констатирован минимальный уровень интервалов концентраций ЭТ-1 в сыворотке крови - от 0,5 до 1 фмоль/мл, максимальный при исходе ОКС в р-инфаркт миокарда - от 5 до 6 фмоль/мл, что еще раз подчеркивает функциональный антагонизм этих продуктов активированного эндотелия при окклюзирующих и неокклюзирующих поражениях миокарда. Вариации уровней интервалов концентраций по ММР-9
касались исходов ОКС преимущественно в различные виды стенокардий. В случае исхода ОКС в прогрессирующую стенокардию минимальный - от 200 до 300 нг/мл, в стенокардию напряжения III ФК максимальный - от 420 до 720 нг/мл. Поведение ингибитора функциональной активности тканевых металлопротеиназ - Т!МР-1 отличалось иными закономерностями: минимальный уровень при исходе ОКС в стенокардию напряжения II ФК - от 60 до 110 нг/мл, максимальный в прогрессирующую стенокардию - от 140 до 160 нг/мл. И в этом случае оценка наиболее часто встречающихся интервалов концентраций изучаемых показателей показывает отчетливую функциональную реципрокность уров-
Таблица 3
Относительный риск клинических исходов острого коронарного синдрома по наиболее часто встречающимся интервалам концентраций показателей эндотелиальной дисфункции
Исход ОКС при впервые возникшей стенокардии
Интервалы концентраций | ОР 95% ДИ р
N0 0,9 от 0,34 до 2,5 > 0,05
ЭТ-1 4 от 1,8 до 8,14 < 0,05
ММР-9 2,5 от 0,2 до 6,7 < 0,05
ТМР-1 2,3 от 0,98 до 5,2 > 0,05
Исход ОКС в прогрессирующую стенокардию
N0 3,2 от 1,6 до 8,1 < 0,05
ЭТ-1 4,3 от 1,8 до 11,2 < 0,05
ММР-9 3 от 1,3 до 7,7 < 0,05
ТМР-1 2,3 от 1,2 до 5,4 < 0 ,05
Исход ОКС в стенокардию напряжения II ФК
N0 3,8 от 1,6 до 9,2 < 0,05
ЭТ-1 4,9 от 7,7 до 12,8 < 0,05
ММР-9 4,7 от 1,8 до 11,9 < 0,05
ТМР-1 0,47 от 0,2 до 1,2 > 0,05
Исход ОКС в стенокардию напряжения III ФК
N0 6,3 от 2,2 до 14,5 < 0,05
ЭТ-1 2,2 от 0,9 до 5,3 > 0,05
ММР-9 1,9 от 0,74 до 4,8 > 0,05
ТМР-1 4,4 от 1,7 до 11,3 < 0,05
Исход ОКС в р-инфаркт миокарда
N0 6,9 от 2,3 до 13,6 < 0,05
ЭТ-1 8,08 от 4,1 до 15,6 < 0,05
ММР-9 7 от 1,6 до 17,3 < 0,05
ТМР-1 7,4 от 3,7 до 14,3 < 0,05
Исход ОКС в не-р-инфаркт миокарда
N0 5,6 от 2,1 до 15,1 < 0,05
ЭТ-1 1,01 от 0,4 до 2,5 > 0,05
ММР-9 5,3 от 1,4 до 12,6 < 0,05
ТМР-1 7,6 от 3,8 до 15,1 < 0,05
Примечание. ОР - относительный риск; ДИ - доверительный интервал; в таблице представлены диагностически и прогностически наиболее информативные интервалы концентраций показателей эндотелиальной дисфункции.
ней ММР-9 и его ингибитора TIMP-1. Вероятно, при исходах ОКС в прогрессирующую стенокардию активность ММР-9 как фермента, вызывающего деструкцию соединительнотканной основы сосудов, сведена к минимуму вследствие повышенной ингибирующей активности TIMP-1, а при исходах ОКС в стенокардию напряжения II ФК и III ФК определялась противоположная тенденция. Факт довольно интересный с учетом того, что компенсация коронарного кровотока при стенокардии напряжения II ФК и III ФК более выражена по сравнению с прогрессирующей стенокардией.
Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о том, что показатели ЭД при всех исходах ОКС имеют определенную патогенетическую автономию и именно эти факты послужили основанием для расчетов значений ОР клинических исходов ОКС на госпитальном этапе по наиболее часто встречающимся интервалам концентраций показателей ЭД. Результаты представлены в табл. 3. Из данных табл. 3 следует, что исход ОКС при впервые возникшей стенокардии характеризуется достоверными значениями ОР только по отношению к ЭТ-1 и ММР-9 (4 и 2,5 соответственно, р < 0,05). Исход ОКС в прогрессирующую стенокардию характеризовался достоверными значениями ОР (от 2,3 до 4,3, р < 0,05) по всем изученным показателям ЭД.
Интересная картина складывается при исходах ОКС в стенокардии напряжения различных функциональных классов. Для исхода ОКС в стенокардию напряжения II ФК были характерны достоверные значения ОР (от 3,8 до 4,9,р < 0,05) по всем интервалам концентраций показателей ЭД, за исключением TIMP-1. В то же время исход ОКС в стенокардию напряжения III ФК характеризовался достоверным ОР в отношении NO по интервалу концентрации от 20 до 30 мкмоль/л, ОР = 6,3, р < 0,05, а в отношении TIMP-1 - по интервалу концентрации от 90 до 150 нг/мл, ОР = 4,4, р < 0,05.
Разделение некротизирующих поражений кардиомиоци-тов на Q-инфаркт миокарда и ra-Q-инфаркт миокарда также продемонстрировало различные значения ОР. Если исход ОКС в Q-инфаркт миокарда сопровождался достоверными значениями ОР по всем интервалам концентраций изученных показателей ЭД, то для исхода ОКС в ra-Q-инфаркт миокарда было характерно наличие достоверных значений ОР лишь для интервалов концентраций NO от 12 до 20 мкмоль/л (ОР= 5,6,р < 0,05), ММР-9 - от 400 до 600 нг/мл (ОР = 5,3,р < 0,05) и TIMP-1 - от 120 до 150 нг/мл (ОР = 7,6, р < 0,05).
Пациенты, имеющие указанные показатели при поступлении в стационар (точка отсчета), являются группой высокого риска в отношении конкретного клинического исхода ОКС (конечная точка). Представленные результаты дополняют имеющиеся в настоящее время критерии клинических исходов ОКС на госпитальном этапе значениями ОР с учетом наиболее часто встречающихся концентраций патогенетически важных показателей ЭД. В случаях, когда результаты исследований показателей ЭД у пациентов с ОКС на госпитальном этапе попадают в указанные интервалы концентраций, в арсенале врача-кардиолога появляются дополнительные возможности персонифицированного прогноза клинических исходов ОКС на госпитальном этапе с учетом патогенетически важных изменений эндотелия сосудов.
литература
1. Самородская И.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых событий в Российской Федерации. Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4(3): 94—100.
2. Руда М.Я. Острый коронарный синдром: система организации лечения. Кардиология. 2011; 3: 4-8.
3. Латфуллин И.А., Ким З.Ф. Острый коронарный синдром с депрессией сегмента ST на ЭКГ: новый взгляд на старую проблему. Кардиология. 2010; 1: 51-9.
6. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В. и др. Воспалительно-деструктивные биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек: исследования сосудистой стенки и крови. Кардиология. 2012; 5: 37-41.
8. Ющук Е.Н., Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б. и др. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции. Клиническая фармакология и терапия. 2005; 14(3): 85-7.
14. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза. Кардиология. 2009; 11: 64-72.
Поступила 12.12.14
references
1. Samorodskaya I.V. Cardiovascular morbility and risk factors of cardiovascular events in the Russian Federation. Cardiovascular therapy and prevention. 2005; 4(3): 94-100. (in Russian)
2. Ruda M.Y. Acute coronary syndrome: the system of treatment organization. Kardiologiya. 2011; 3: 4-8. (in Russian)
3. Latfullin I.A., Kim Z.F. Acute coronary syndrome with ST segment depression: novel outlook of an old problem. Kardiologiya. 2010; 1: 51-9. (in Russian).
4. Amodio G., Antonelli G., Di Serio F. Cardiac biomarkers in acute coronary syndromes: a review. Curr. Vasc. Pharmacol. 2010; 8(3): 388-93.
5. Manginas A., Bei E., Chaidaroglou A. et al. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, and C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum tro-ponin I. Clin. Cardiol. 2005; 28(4): 182-86.
6. Ragino Y.I. Chernjavsky A.M. Polonskaya Y.V. et al. Inflamatory-de-structive biomarkers of atherosclerotic plaques instability. Study of arterial wall and blood. Kardiologiya. 2012; 5: 37-41. (in Russian)
7. Fragoso-Lona J.M., Ramírez-Bello J., Cruz-Robles D. et al. Pro-inflammatory and anti-inflammatory markers in coronary artery disease and acute ischemic coronary syndrome. Arch. Cardiol. Mex. 2009; 79(1): 54-62.
8. Ushuk I.N., Vasuk U.A., Hadzegova A.B. et al. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease and it's correction methods. Klinichesaya far-macologiya i terapiya. 2005; 14(3): 85-7. (in Russian)
9. Balciunas M., BagdonaiteL., Samalavicius R. et al. Markers of endothelial dysfunction after cardiac surgery: soluble forms of vascular-1 and intercellular-1 adhesion molecules. Medicina (Kaunas). 2009; 45(6): 434-39.
10. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart. 2000; 83: 361-66.
11. Gonzalez M.A., Selwyn A.P. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease. Am. J. Med. 2003; 115(8): 99-106.
12. Chyrchel M., Dudek D., Rzeszutko L. et al. Effects of short-term antiinflammatory therapy on endothelial function in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Cardiovasc. Revasc. Med. 2011; 12(1): 2-9.
13. Ma Q., Zhang S., Ning Y. et al. Effect of Tongxinluo on endothelial function and hypersensitive C-reactive protein in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention. Zhong Nan Da XueXueBao YiXueBan. 2009; 34(6): 550-54.
14. Markov H.M. Nitrous oxide and atherosclerosis. Nitrous oxide, dysfunction of vascular endothelium and pathogenesis of atherosclerosis. Kardiologiya. 2009; 11: 64-72. (in Russian)
15. Kusama Y., Kodani E., Nakagomi A. et al. Variant angina and coronary artery spasm: the clinical spectrum, pathophysiology, and management. J. Nippon Med. Sch. 2011; 78(1): 4-12.
16. Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Nitric oxide and cardiac failure. Terapevticheskiy arkhiv. 2005; 11: 62-8. (in Russian)
17. Blankenberg S., Tiret L., Bickel C. et al. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation. 2002; 106(1): 24-30.
18. Rajappa M. S., Sen K., Sharma A. et al. Role of pro-/anti-inflammatory cytokines and their correlation with established risk factors in South Indians with coronary artery disease. Angiology. 2009; 60(4): 4190-26.
19. Robertson L., Grip L., Mattsson Hultén L. et al. Release of protein as well as activity of MMP-9 from unstable atherosclerotic plaques during percutaneous coronary intervention. J. Intern. Med. 2007; 262(6): 6590-67.
Received 12.12.14
