CC BY
39
Если через 6 месяцев получена частичная ремиссия, следует обсудить вопрос о коррекции комбинированной терапии.
Литература:
1. Interferon alfa-2b alone and combination with ribavirin: initial treatment for chronic hepatitis С / MC Hutchison J. G. et al // N. Eng. J. Mcd. — 1998.— 339.— 1485—92.
2. Treatment of chronic hepatitis С with a combination of highdose interferon, ribavirin and amantadine in nonresponders / Kullig U. Et al // Poster abstracts, Falk symposium № 115, Part II of the Basel liver week, 1999, XI Internal. Congr. Of liver diseases, liver cirrhosis and its development. — P. 112.
3. Efficacy of combination therapy of interferon-alfa with ur-sodesoxycholic acid in chronic hepatitis C. A randomized controlled clinical trial / Kiso S. et al // J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32.— № 1. — P. 56—63.
4. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, генатологии, колопроктологии. — 1998. — № 5.— С. 61—67.
5. Учайкин В. ф. Диагностика, лечение и профилактика острых и хронических вирусных гепатитов у детей (пособие для врачей) / В. ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, О. Б. Ковалев — M. — 2002. 23 с.
6. Лечение хронических вирусных гепатитов В и С у детей Ви-фероном / В. ф. Учайкин и др. //Педиатрия. — 2001. — № 2. — С. 61—65.
7. Применение отечественного гепатопротектора «фосфо-лив» при острых и хронических заболеваниях печени / Учайкин В. ф. и др. // Ж. эпидем. инфекц. Болезн. — 1999. — № 1. — С. 22—26.
8. Effectivenes of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis С / Abe Y., Ueda Т., Kato Т., Kohli Y. // Nippon Rinsho. — 1994. — 52(7): 1817—22.
9. фосфоглив. Отечественный геатопротектор с противовирусной активностью (пособие для врачей) / В. ф. Учайкин и др. — M., 2002. — 31 с.
10. Richard N. Podell. Licorice Root May Deter Liver Cancers // Article info. Health and Nutrition. — Breakthroughs 09/98.
11. Craxi A.. Almasio P., Schalm S. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С: консенсус европейской группы по изучению гепатита (EUROHEP) по критериям ремиссии / Craxi A.. Almasio P., Schalm S. // Journal of Viral Hepatitis. — 1996. — № 3. — P. 273—276.
12. Интерферонотерапия при хроническом гепатите В и дельта у детей / Нисевич Н. И. и др. // Вестник АМН СССР. — 1991. — № 11. — С. 56—59.
13. Interferon alfa-2b therapy in children with chronic hepatitis B / Sokal E. M. et all. // Gut. — 1993. — V. 34. (2 suppl). — P. 587 — 590.
14. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis e antigen positive chronic hepatitis B. A meta-analysis / Wong D. K. et all. // Am. Intern. Med. — 1993. — V. 119. — № 4. — P. 312—323.
15. Interferon antibodies in patients with chronic HBV infection treated with recombinant interferon /Porres J. C. et all // J. Hepatol. — 1989. — V. 8. — P. 351—357.
16. A controlled trial of recombinant interferon-alpha in Caucasian children with hepatitis / Ruis Moreno M. et al // B-Digestion. — 1990. — V. 45. — P. 26—33.
17. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии. — 1998. — № 5. — С. 57—60.
18. Гепатит С у детей, пособие для врачей / В. ф. Учайкин и др. — М., 1999. — 35 с.
19. J.-C. Ryff. Treatment of chronic hepatitis С with interferon: how long should a lasting response last if a lasting response could last. // J. of Vir. H!p. — 1997. — № 4. P. 95—99.
20. Последовательное применение монотерапии ламивудином и интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом В, не ответивших на лечение интерфероном: результаты пилотного исследования /Serfaty L. et al. // Hepatology. — 2001. — Sep. 34(3): 573—7.
21. Строкова Т. В. Ламивудин в терапии хронического гепатита В у детей / Т. В. Строкова, Л. В. Чистова, А. И. Потапов — Сб. тез. VII Конгресса педиатров России. — М., 2002. — С. 296.
Краснуха как причина развития идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуры у детей
В. Ю. Петров, Т. Г. Плахута, Л. Н. Якунина, Г. И. Сосков
Измайловская детская городская клиническая больница, Российский государственный медицинский университет, НИИ детской гематологии Минздрава РФ, Москва
В последние годы отмечен значительный рост заболеваемости идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), индуцированной вирусом краснухи. Авторы наблюдали 35 детей в возрасте от 1 до 14 лет с ИТП, возникшей на 2—21 день после перенесенной краснухи. Проведено комплексное обследование больных, включавшее исследование клеточного и гуморального иммунитета, специфического иммунитета, исследование тромбоцитоассоциированных антител. Выполнена сравнительная оценка различных методов терапии. Выявлен высокий процент хронизации (56% случаев) среди больных, получавших симптоматическую терапию. Установлена высокая эффективность кортикостероидной терапии (выздоровление в 76,5% случаев) у детей с ИТП, вызванной краснухой. Ключевые слова: краснуха, тромбоцитопеническая пурпура, дети.
Гетероиммунная форма идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) у детей является наиболее распространенным вариантом заболевания. При этом среди провоцирующих факторов, в основном рассматриваются различные вирусные инфекции [1, 2]. В последнее время нами замечено увеличение частоты возникновения ИТП у детей после
детских инфекций (краснуха, ветряная оспа, скарлатина и др.). Особенно тревожен значительный рост процента хронизации заболевания при гетероиммунной форме ИТП, тогда как ранее эта форма заболевания считалась прогностически наиболее благоприятной и зачастую требовала только симптоматической терапии.
16
Äetckhe инфекции 1 • 2003
В последние годы на первое место среди детских инфекций, приводящих к развитию ИТП, выходит краснуха (рисунок 1). Так, по нашим данным, частота возникновения ИТП у детей, перенесших краснуху, значительно выросла. С 1985 по 1998 гг. встречались лишь единичные случаи, а за 2001—2002 гг. таких пациентов было 23. Наши исследования показывают, что в среднем на долю краснухи (среди всех детских инфекций, вызывающих ИТП) приходится 62,5% случаев (рисунок 2).
Подо6ный рост вирусиндуцированной ИТП связан как со снижением иммунитета у детей в целом, так и с увеличением за6олеваемости краснухой среди детского населения за последнее время. Так, в 2002 г., по данным Госсанэпиднадзора, заболеваемость краснухой в Москве выросла в 2,5 раза, и число заболевших составило около 54 тысяч человек. Все выше сказанное заставляет в настоящее время серьезно относиться к такой, казалось бы «легкой» детской инфекции, какой традиционно считается краснуха, а также со всей ответственностью подходить к профилактике, а именно вакцинации против этой инфекции среди детей. Большинство взрослых людей иммунизируются против краснухи естественным путем, 80—90% людей имеют антитела (AT) к антигенам (АГ) краснушного вируса. Однако, около 6% женщин и новорожденных детей являются серонегативными и могут заболеть краснухой. Особенно опасна краснуха у беременных женщин до 12 недели беременности, так как в 90% случаев приводит к развитию уродств у плода. В России лишь 50% девочек 12—15 лет имеют AT к вирусу краснухи. Это диктует необходимость проведения обязательной вакцинации против краснухи [3].
В 1997 году краснуха включена в список инфекций, подлежащих обязательной профилактике с помощью вакцин, но, несмотря на это краснуха в России до настоящего времени не является управляемой инфекцией [4]. Иммунитет у привитых связан с циркулирующими AT, которые проявляются через 2—3 недели после вакцинации и сохраняются на протяжении 20 лет. Вакцинация против краснухи может быть эффективной при условии двукратного введения вакцины (на 2-м году и после 6 лет) и охвата вакцинацией 95% детей. В России зарегистрировано несколько вакцин для профилактики краснухи: Рудивакс (Франция), Эрвевакс (Бельгия), краснушная вакцина производства Серум Инститьют (Индия), являющихся моновакцинами, а также поливакцины — MMR (живая вакцина против кори, краснухи, паротита, производства США) и При-орикс (Бельгия) — ассоциированная вакцина против краснухи, кори, паротита. Все вакцины получены с использованием аттенуированного штамма Wistar RA 27/3, которые культивируются на диплоидных клетках человека. Вакцины выпускаются в лиофилизированном виде. Побочные реакции на введение вакцины против краснухи регистрируются редко. В отдельных случаях наблюдается субфебриллитет, лимфаденопатия и очень редко — артралгии, артриты и тромбоцитопеническая пурпура [5, 6]. Так, с 2000 года нами отмечено 12 случаев развития у детей ИТП, ассоциированной во временном интервале с вакцинацией против краснухи.
Вирус краснухи — это чрезвычайно мелкий РНК-со-держащий вирус, имеющий два антигена (наружный и
Количество больных
13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
1 1 1
ЮЮЮЮЮЮЮЮЮЮЮЮЮЮ222 сососососососососососососососэоо
ООООООООООООООООО
Годы
РИсунок 1. Динамика заболеваемости ИТП у детей, ассоциированной с вирусом краснухи (по данным отделения гематологии Измайловской ДГКБ, Москва).
внутренний), способный проникать через различные защитные барьеры организма. Источником заражения является человек с клинически выраженной или бессимптомно протекающей инфекцией. Вирус выделяется из организма с отделяемым слизистой верхних дыхательных путей, он может присутствовать также в моче и кале больного. Заболевание передается воздушно-капельным путем, источником его является больной. Краснуха обладает способностью быстрого распространения в детских коллективах. Инкубационный период составляет 1—2 недели, заболевший человек заразен за 7 дней до появления сыпи и до 7—10 дня от начала высыпаний. Лабораторная диагностика краснухи основывается на выделении вируса из носоглотки больного или его крови на клеточных культурах или, на современном уровне, определении антител с помощью серологических реакций (реакция нейтрализации, РИГА, РСК) с парными сыворотками, взятыми с интервалом 10—14 дней.
У детей, по данным многих авторов [7, 8], заболевание протекает легко, осложнения наблюдаются редко, специального лечения не требуется. Среди редких, но грозных осложнений отмечается «краснушный» энцефалит, его частота составляет 1:5000—1:6000 случаев. Еще более редким осложнением является тромбоци-топеническая пурпура, сопровождающаяся геморрагическим синдромом — как кожными геморрагиями (петехии, экхимозы), так и различными кровотечения-
Краснуха I | Ветряная оспа I I Скарлатина Ц Коклюш
Рисунок 2. Детские инфекции как причина развития ИТП у детей, в процентном соотношении (по данным Измайловской
ДГКБ, Москва).
Äetckhe инфекции 1 • 2003
17
ми (носовыми, десневыми, почечными и др.), характеризующаяся снижением уровня тромбоцитов ниже 150 x 109/л и встречающаяся среди всего населения от 1 до 13 на 100 000 человек.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением за период с 1985 по 2002 гг. находилось 35 больных в возрасте от 1 до
14 лет (медиана возраста 7,5 лет), с диагнозом ИТП, индуцированная вирусом краснухи. Развитие ИТП у этих детей отмечалось на 2 — 21 дни от начала клинических проявлений краснухи (в среднем на 7 день). В литературе мы встретили сообщение о развитии ИТП у ребенка в инкубационном периоде краснухи [9]. Авторы приводят случай развития ИТП у ребенка за 8 дней до появления «краснушной» сыпи и предполагают, что у некоторых пациентов механизм повреждения тромбоцитов связан с прямым воздействием вируса краснухи на тромбоцит еще в инкубационном периоде, задолго до появления тромбоцитоассоциированных АТ. Среди наших пациентов также был один ребенок с острой ИТП, у которого через 5 дней после появления геморрагического синдрома на фоне глубокой тромбоцито-пении выявлены клинические признаки краснухи, в последующем доказанной серологически.
Всем детям помимо клинического осмотра проводилось исследование клинического анализа крови в динамике, миелограммы, определение уровня тромбоцитоассоциированных АТ, исследование общего и специфического иммунитета.
Результаты и их обсуждение
У всех наших больных ИТП проявлялась манифестной клинической картиной. Так, у 40% пациентов была отмечена «влажная пурпура», сопровождающаяся не только кожным геморрагическим синдромом, но и различными кровотечениями из слизистых. Среди больных «сухой пурпурой» (60%) отмечался выраженный кожный геморрагический синдром. При анализе возраста детей с краснушноиндуцированной формой ИТП преобладали дети возрастной категории от 4 до
15 лет. Среди больных было 20 мальчиков и 15 девочек. При физикальном обследовании у всех пациентов отмечалась реакция со стороны затылочных и за-днешейных групп лимфатических узлов. По другим органам патологии выявлено не было.
При исследовании периферической крови у всех больных фиксировалась, как правило, глубокая тром-боцитопения (в среднем 10,8 x 109/л). У части больных (40,6%) выявлена анемия (в среднем уровень НЬ 107 г/л, эритроцитов 3,6 x 1012/л), которая носила постгеморрагический характер. В формуле крови у 62,5% больных отмечался лимфоцитоз, что отражало реакцию на перенесенную вирусную инфекцию. Данные миелограммы указывали на изменение лейкопо-эза в виде снижения индекса гранулоцитов до 0,32 (при норме 0,5—0,6), дисгранулопоэза нейтрофилов и увеличения количества моноцитов (у 90,6% больных). Кроме того, в миелограмме отмечалось повышение процентного содержания лимфоцитов, что является реакцией костного мозга на внедрение в организм вирусного агента. У части больных с развившейся пост-
геморрагической анемией, отмечалось раздражение эритроидного ростка. Мегакариоцитарный росток в миелограммах наших больных был раздражен, представлен в основном молодыми «синими» формами, со слабой отшнуровкой. Уровень мегакариоцитов был в пределах нормы (0,1—0,2%), что соответствовало течению ИТП. При исследовании тромбоцитоассоциированных АТ у 86,4% больных выявлено их повышение в среднем до 598% (1,32 нг/10 клеток), указывающее на иммунный характер заболевания (при норме до 200%).
Кроме того, нами проводилось исследование иммунного статуса больных (клеточный и гуморальный иммунитет), а также специфического иммунитета. У наших больных в иммунном статусе были выявлены следующие изменения. Повышение общего количества лимфоцитов, С3 компонента комплемента, увеличение НК клеток (нормальных киллеров — индекс СЭ3/ СЭ16), снижение индекса С04/С08 (у части больных), а также увеличение уровня общего 1д М и 1д С, что было обусловлено вирусной инфекцией и вызванной ею воспалительной реакцией в организме. Кроме того, в иммунном статусе больных отмечалось снижение уровня В лимфоцитов (СЭ19) и, у части больных, повышение индекса С04/СЭ8, обусловленные наличием аутоиммунного заболевания, которым является ИТП, а также проводимой кортикостероидной терапией и отражающие признаки вторичного иммунодефицита.
При исследовании специфического иммунитета у всех больных выявлены положительные титры краснуш-ного 1д М (в среднем 3,65 МЕ/мл, при норме до 0,6 МЕ/мл) в начальный период острой ИТП (на 7 день после перенесенной краснухи) и 1д С (в среднем 315,8 МЕ/мл, при норме до 5 МЕ/мл) по истечении 3—4 недель после краснухи, что соответствовало срокам иммунного ответа организма на внедренный инфекционный агент (таблица 1).
Больные, в зависимости от выраженности геморрагического синдрома, получали как кортикостероид-ную, так и симптоматическую терапию, часть детей получала в/в иммуноглобулин. По характеру терапии, таким образом, больные были распределены на три группы. В первую группу вошло 17 детей, получавших кортикостероидную терапию (преднизолон, метип-ред), что составило 48,6% от всех больных ИТП, индуцированной краснухой. Доза преднизолона составляла 2—3 мг/кг веса ребенка, курсом 2—3 недели с постепенным снижением дозы до полной отмены. Положительный эффект с полным купированием геморрагического синдрома и нормализацией уровня тромбоцитов крови был отмечен у 76,5% больных. Во второй группе детей (16 больных), получавших симптоматическую терапию (дицинон, 5% £-аминокапроновая кислота и пр.), полная клинико-лабораторная ремиссия была достигнута только у 43,75% больных. Третью, малочисленную группу пациентов, получавших в/в иммуноглобулин (Интраглобин и пр.), ввиду дороговизны препарата составили 2 детей. Нормализация тромбоцитов отмечена у одного больного. В катамнезе, среди больных, у которых не была получена полная клини-ко-лабораторная ремиссия на фоне проведенного курса терапии, только у 2 пациентов спустя 3—6 месяцев наступила нормализация числа тромбоцитов.
18
Детские инфекции 1 • 2003
Несмотря на то, что в литературе [10, 11] довольно часто высказывается мнение, что индуцированная краснухой ИТП, является прогностически благоприятным вариантом заболевания, при котором спустя 3 месяца, после элиминации вируса, может наступить самостоятельное выздоровление, проанализировав данные нашего исследования, мы пришли к другим выводам. Так, хронизация ИТП, вызванная вирусом краснухи, отмечается нами с частотой 56,25% при симптоматическом варианте лечения и только у 23,5% больных, находившихся на кортикостероидной терапии. Приведенный процент хронического течения ИТП установлен в ходе собственных исследований. Критериями хронизации являлись — снижение числа тромбоцитов менее 150 x 109/л и длительность заболевания более 6 месяцев. Таким образом, нам кажется целесообразным детям с острой формой ИТП, возникшей после краснухи и проявляющейся выраженным геморрагическим синдромом, особенно при варианте «влажной пурпуры», назначать кортикостероидную терапию (преднизолон, метипред) в дозе 2—3 мг/кг веса курсом 2—3 недели в самом начале ИТП, для предотвращения возможной хронизации заболевания. Также препаратом «скорой помощи» может быть и в/в иммуноглобулин в дозе 2 г/кг веса на курс, однако это возможно только при достаточной материальной базе медицинского учреждения.
Симптоматическую терапию мы рекомендуем проводить больным с минимальными проявлениями геморрагического синдрома, с отсутствием кровотечений из слизистых и при неглубокой тромбоцитопении. При этом следует помнить, что вероятность хронизации ИТП у таких больных может быть достаточно высока.
Уменьшить частоту ИТП, индуцированную краснухой, в период значительного роста заболевания мож-
но с помощью иммунизации детского населения против этой инфекции. Однако при этом следует учитывать и тот факт, что нарушения общих правил вакцинации могут тоже привести к развитию ИШ. Вак-циноиндуцированная ИШ (в том числе и противокрас-нушными вакцинами), по нашим данным и сообщениям зарубежных авторов [12, 13], в последнее время стала встречаться значительно чаще и почти у половины больных приобретает хроническое течение.
Выводы
1. Вирус краснухи является наиболее частой причиной (среди всех детских инфекций) развития острой ИШ у детей.
2. ИШ, индуцированная краснухой дает достаточно высокий процент хронизации (до 56%).
3. Данный вариант ИШ требует своевременного и адекватного лечения, эффективной по-прежнему является кортикостероидная терапия (выздоровление в 76,5% случаев).
4. ^обходимым методом профилактики краснухи, могущей привести к развитию ИШ, является вакцинация детского населения. Однако следует помнить, что при несоблюдении правил иммунизации, проти-вокраснушная вакцина также может привести к развитию ИШ.
Литература:
1. Мазурин А. В. Tромбоцитопеническая пурпура у детей. — М., 1971. — С. 12—18.
2. Шабалов H. П. Патогенез, клиника, дифференциальный диагноз и лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Л., 1977.
3. Учайкин В. ф. ручные и организационные приоритеты инфекционной патологии у детей // Детские инфекции. — 2002. № 1. — С. 1—7.
4. Tаточенко В. К. Hовая тривакцина против кори, краснухи и паротита Приорикс // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — № 2. — C. 1—4.
5. Idiopathic thrombocytopenic purpura and MMR vaccine / Miller E., Waight P., Farrington СР., Andrews N. // Transfussii. — 1998. — Vol. 19. — № 3. — P. 253—259.
6. Acute thrombocytopenic purpura following rubella vaccination / Takeoka Y., Hini M., Oiso N., Koh K.R. // Arch. Dis. Child. — 2001. — Vol. 84. — № 3. — P. 227—229.
7. ^севич H. И. Инфекционные болезни у детей / H. И. H^ севич, В. ф. Учайкин. — М., 1990. — 624 с.
8. Самарина В. H. Детские инфекционные болезни / В. H. Самарина, О. А. Сорокина. — M., 2000. — С. 107—110.
9. Amitai Y. Thrombocytopenic purpura during the incubation period of rubella / Amitai Y., Granit G. // Clin. Exp. Immunol. — 1981. — Vol. 44, № 1. — P. 49—56.
10. Донюш E. К. Современное состояние вопроса об идиопати-ческой тромбоцитопенической пурпуре у детей // Педиатрия. — 1999. — № 2. — С. 56—77.
11. Агеенкова Э. В. Tечениеí диагностика и лечение острой и хронической тромбоцитопенической пурпуры у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — M., 2000.
12. Recurrent thrombocytopenic purpura after repeated MMR / Vlacha V., Forman EN., Miron D., Peter G. // Pediatrics. — 1993. — Vol. 97. — № 5. — P. 141—144.
13. Acute thrombocytopenic purpura following measles, mumps and rubella vaccination / Nieminen U., Peltola H., Syrjala MT., Makipernaa A. // Acta Paediatr. — 1993. — Vol. 82. — № 3. — P. 267—270.
Таблица 1. Основные данные обследования детей с ИТП, ассоциированной с вирусом краснухи.
Показатели Среднее значение Hорма
Уровень НЬ, г/л 107 + 4,03 120—140
Уровень эритроцитов, в 1012/л 3,6 + 0,58 4,0—5,5
Уровень тромбоцитов, в 109/л 10,8 + 4,87 150—390
Индекс созревания гранулоци-тов (по данным миелограммы) 0,32 + 0,04 0,5—0,6
Уровень антитромбоцитарных антител, % 598 + 323 до 200
Уровень общего 1д М, 1д в, г/л 2,89 + 0,15 19,26 + 3,13 0,49—2,61 6,67—14,64
Уровень общего числа лимфоцитов, % 48,8 + 7,72 19—37
Уровень С3 компонента комплемента, г/л 1,62 + 0,05 0,75—1,4
Уровень СО3/СР16, % 19,6 + 2,84 9—16
Уровень В-лимфоцитов (СЭ19), % 23,3 + 1,32 12—22
Уровень «краснушного» 1д М, 1дв, МЕ/мл 3,65 + 1,4 315,8 + 95,2 до 0,6 до 5,0
Âetckèe инфекции 1 • 2003
19
