CC BY
58
УДК 618.11-089.87
КОСТНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ И ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ЯИЧНИКОВ © Ферамузова Э.Э., Иванян А.Н., Киракосян Л.С., Густоварова Т.А., Крюковский С.Б.
Смоленский государственный медицинский университет, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме: целью работы явилась оценка состояния костного метаболизма и овариального резерва у 30 женщин репродуктивного возраста с доброкачественными образованиями яичников. 1А подгруппу составили 15 пациенток с дермоидными кистами и цистаденомами, а 1В — с эндометриоидными кистами (п=15). В группу сравнения включены 10 здоровых женщин. Овариальный резерв оценивался путем определения в сыворотке крови на 2-5 день менструального цикла фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов, измерения антральных фолликулов ультразвуковым методом, а костный метаболизм - при помощи биохимических маркеров: остеокальцин и В-Сго88Ьар8. Минеральная плотность костной ткани измерена ультразвуковым денситометром. В подгруппе пациенток с эндометриоидными кистами констатированы достоверные нарушения костного обмена и значительное снижение показателей овариального резерва (р<0,05). В 1В подгруппе средний уровень ФСГ достоверно выше, чем в группе контроля; показатель АМГ статистически значимо ниже относительно исследуемых контрольной группы (р<0,05). У пациенток с эндометриоидными кистами средний уровень В-Сго88Ьар8 достоверно выше (р<0,05), чем у женщин контрольной группы, что указывает на направление процессов костного метаболизма в сторону ускорения остеорезорбции. В результате оценки костной массы по содержанию минералов на единицу площади костной ткани в трех группах исследуемых статистически значимых достоверных различий не выявлено (р>0,05). Следовательно, костные биомаркеры могут эффективно и своевременно выявлять лиц с высоким риском переломов. Таким образом, женщины в репродуктивном периоде с эндометриоидными кистами составляют особую группу риска по развитию остеопении, низкотравматических переломов и ранней манифестации остеопороза.
Ключевыге слова: овариальный резерв, минеральная плотность костной ткани, остеоденситометрия, биохимические маркеры костного метаболизма, остеопения
BONE METABOLISM AND OVARIAN RESERVE IN REPRODUCTIVE AGE WOMEN WITH BENIGN OVARIAN NEOPLASMS
Feramuzova E.E., Ivanyan A.N., Kirakosyan L.S., Gustovarova T.A., Krukovskyi S.B.
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
Summary: the purpose of this study was an assessment of bone metabolism and ovarian reserve in 30 reproductive-age women with benign ovarian neoplasms.lA subgroup was consisted of 15 female-patients with dermoid cysts and cystadenomas, and women with endometrioid cysts formed 1B subgroup (n=15). Comparison group was consisted of 10 healthy women. Ovarian reserve was assessed by determination in blood serum of follicle-stimulating and antimullerian hormons at the 2nd-5th day of menstrual cycle, antral follicles were measured by Ultra-sound method, and bone metabolism was determined with the help of biochemical markers: osteocalcin and B-CrossLaps. Bone mineral density was assessed by Ultra-Sound osteodensitometry. Valid disorders of bone metabolism and significant decrease of ovarian reserve in subgroup of female-patients with endometrioid cysts were found out (p<0,05). In 1B subgroup average level of follicle-stimulating hormone is accurately higher than in the control group. Antimullerian hormone is statistically much lower than in the control group (p<0,05). In female-patients with endometrioid cysts average level of B-CrossLaps is accurately higher(p<0,05) than in women of the control group, that indicates that bone metabolism processes have a tendency to acceleration of osteoresorption. No differences in the result of assessment of bone mass (minerals content per bone area unit) in 3 study groups were found. Consequently, bone metabolism biochemical markers can effectively and timely detect persons, who are at high risk of fractures. Therefore, reproductive-age women with endometrioid cysts form a special risk-group for the development of osteopenia, fragility fractures and early manifestation of osteoporosis.
Key words: ovarian reserve, bone mineral density, osteodensitometry, biochemical markers of bone metabolism, osteopenia
Введение
По данным литературы, кисты и доброкачественные опухоли яичников занимают одно из первых мест среди новообразований женских половых органов [2-4]. Авторами приводятся данные о том, что кистозные образования яичников диагностируют у 7,8% пациенток репродуктивного возраста [12]. Доброкачественные опухоли яичников и кисты у женщин детородного возраста вызывают снижение репродуктивного потенциала, а также различные обменно-эндокринные нарушения, связанные с дефицитом гормонов в организме. Половые гормоны играют важную роль в метаболизме костной ткани, и актуальной представляется оценка состояния минеральной плотности костной ткани у молодых женщин с наличием доброкачественных образований яичников [16]. Эстрогены поддерживают нормальное состояние костной массы с начала пубертатного периода до менопаузы. Костная система представляет собой динамическую систему, в которой постоянно происходят 2 разнонаправленных процесса: резорбция и формирование костной ткани. При ускорении метаболизма костной ткани в сторону резорбции может происходить развитие патологических состояний, крайним проявлением которых является остеопороз.
В Европе, Японии и США около 75 млн. человек поражены остеопорозом. Остеопороз -многофакторное заболевание, характеризующееся низкой минеральной плотностью костной ткани и нарушениями микроархитектоники кости, что приводит к потере прочности костной ткани и повышению риска переломов [11]. Всемирная организация здравоохранения относит это заболевание к десятке важнейших заболеваний. В Европе и США около 2,3 млн. переломов обусловлены остеопорозом [17]. Это приводит к временной нетрудоспособности, а в некоторых случаях даже к инвалидности. В результате эти женщины теряют свою мобильность в жизни, вынуждены сменить сферу деятельность или завершить карьеру. В последнем случае они становятся экономическим «грузом» для общества. В свете этого, актуальной задачей современной медицины является поддержание и сохранение высокого уровня качества жизни женщин до позднего возраста, поддержание активности и работоспособности.
В Германии ежегодные затраты на обеспечение лечения переломов и реабилитацию составляет свыше 3 млрд. евро. Поэтому, приоритетным направлением в диагностике является не факт наличия остеопороза, а оценка риска развития перелома. Благодаря совершенствованию технологий появляются данные, касающиеся специфических костных биомаркеров как дополнительного, высокочувствительного метода при ведении больных с изменениями костной ткани. Использование биохимических маркеров метаболизма костной ткани является важным дополнением к измерению плотности костной ткани, которая осуществляется с помощью современных денситометров. В настоящее время существуют данные, полученные в ходе исследований, свидетельствующие об ассоциации повышенных уровней костных биомаркеров с низкой МПК и риском переломов бедренной кости и позвонков [1, 7, 8, 10].
Целью работы явилась оценка состояния метаболизма костной ткани и овариального резерва у женщин репродуктивного возраста с доброкачественными образованиями яичников.
Методика
В исследование были включены 30 женщин репродуктивного возраста, которые проходили предоперационную подготовку для хирургического лечения доброкачественных образований яичников. Эти пациентки составили основную группу исследования. На основании ультразвуковых данных женщины с дермоидными кистами и цистаденомами выделены в подгруппу 1А, а в подгруппу 1В - исследуемые с эндометриоидными кистами. В контрольную группу вошли 10 пациенток без гинекологической патологии. Возраст обследованных колебался от 21 до 37 лет, причем, опухолевидные образования яичников чаще встречались до 30 лет (21 из 30) .
Критериями исключения из исследования стали: прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних 6 месяцев; наличие у женщин других сопутствующих заболеваний, влияющих на метаболизм костной ткани (бронхиальная астма, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, ревматические болезни, синдром мальабсорбции, язвенная болезнь желудка, печеночная и почечная недостаточность); прием лекарственных препаратов, снижающих минеральную плотность костной ткани (антикоагулянты, противосудорожные препараты, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны). В исследовании не принимали участия курящие женщины, так как в работе D. Cramer с соавт. (1994), было показано, что в данной категории пациенток имеет место эстрогенный дефицит, а также сниженный овариальный резерв.
При сборе анамнеза уделялось внимание перенесенным заболеваниям, количеству беременностей и родов; рассчитан индекс массы тела.
При изучении акушерско-гинекологического анамнеза 40% пациенток 1А подгруппы и 27% - 1В подгруппы имели 1 и более беременностей. Бесплодие в 2 раза чаще встречалось в 1В подгруппе, чем в 1А (53% и 27% соответственно, p>0,05). Из перенесенных гинекологических заболеваний отмечались вульвовагинит, хронический сальпингоофорит, патология шейки матки. Достоверных различий в частоте встречаемости сопутствующих гинекологических заболеваний в основной группе и в группе контроля не выявлено (p>0,05).
У пациенток 1А подгруппы образования на яичниках были обнаружены от 1 до 3 лет назад, а 1В подгруппы - от 2 до 6 мес. назад.
Среди клинических проявлений у пациенток с опухолевидными образованиями яичников наиболее частой жалобой был болевой синдром. Боли внизу живота различной интенсивности отмечались более чем у половины больных и одинаково часто встречались у пациенток 1 А и 1 В (53,5% и 60% соответственно) подгрупп. Второй по частоте жалобой были нарушения менструальной функции, которые встречались в 1А подгруппе у 25% женщин, в 1В - у 70%. Жалоб не предъявляли 25% пациенток с дермоидными кистами и цистаденомами и 5% - с эндометриоидными кистами, для которых патология яичников была диагностической находкой при ультразвуковом исследовании.
Овариальный резерв оценен путем определения на 2-5 день менструального цикла фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов иммуноферментным методом, при этом в качестве материала использовалась сыворотка крови; измерены антральные фолликулы при помощи ультразвукового исследования трансвагинальным датчиком.
Оценка состояния метаболизма костной ткани проводилась при помощи определения на иммунохемилюминесцентном анализаторе биохимических маркеров: остеокальцин и B-CrossLaps. В литературе имеются данные, что высокий уровень B-CrossLaps ассоциирован с ускоренной резорбцией костной ткани и является индикатором риска ранних переломов у женщин, обусловленных остеопенией [9].
Измерение минеральной плотности костной ткани проводилось ультразвуковым денситометром. Костная масса оценивалась по содержанию минералов на единицу площади костной ткани (МПКТ, в г/см2). Диагностика остеопороза осуществлялась согласно критериям ВОЗ по Т-критерию, т.е. в стандартных отклонениях (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин. Величина (SD) до 1 расценивалась как норма, от -1 до -2,5 SD -остеопения, ниже -2,5 SD - остеопороз.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета Statistica for Windows 7 с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
При анализе данных установлено, что опухолевидные образования яичников чаще встречались у лиц умственного труда, которые составили 63,3%. Возрастная характеристика пациенток в группах обследования не имела достоверных различий (р>0,05).
Средние значения росто-весового показателя «индекс массы тела» у пациенток тоже характеризуют исходную однородность групп по данному признаку (табл. 1).
Оценку фолликулярного запаса путем подсчета количества антральных фолликулов и объема овариальной ткани при УЗИ производили на 3-5 день менструального цикла (табл. 2).
Анализируя эхографическую картину, нами выявлено, что неизмененный овариальный резерв имел место у 9 (60%) наблюдаемых подгруппы А, у 7 (46,5%) - подгруппы В и у 8 (80%) -контрольной группы. У остальных пациенток основной группы овариальный резерв расценен как умеренно сниженный. Причем, степень снижения овариального резерва абсолютно пропорциональна степени выраженности эндометриоидного процесса. У 60% пациенток с эндометриоидными кистами небольших размеров (до 50 мм) зарегистрирован нормальный овариальный резерв, который прогрессивно снижался при появлении больших (свыше 50 мм) эндометриодных кист.
Таблица 1. Характеристика пациенток
Показатели Контрольная группа (п=10) Основная группа (п=30)
1А подгруппа (п=15) 1В подгруппа (п=15)
Средний возраст, лет 29,60±1,54 28,13±1,08 29,93±1,18
Индекс массы тела, кг/м2 21,95±0,40 21,71±0,58 22,54±0,71
Таблица 2. Показатели овариального резерва у пациенток при УЗИ
Показатели овариального резерва Контрольная группа (п=10) Основная группа (п=30)
1А подгруппа (п=15) 1В подгруппа (п=15)
Количество антральных фолликулов 7,3±0,5* 6,2±0,5 5,8±0,5*
Объем яичника V, см3 7,7±0,3* 6,7±0,5 5,3±0,5*
Примечание. * - р<0,05 при сравнении с контрольной группой
При сравнительном анализе гормонального профиля выявлено, что у пациенток 1А подгруппы и контрольной группы по уровню ФСГ достоверных различий не выявлено (5,64 МЕ/мл и 5,04 МЕ/мл соответственно). В 1В подгруппе средний уровень ФСГ достоверно выше, чем в группе контроля (1,6 раза) и составил 7,94 МЕ/мл и 5,04 МЕ/мл соответственно (р<0,05). При сравнении показателей АМГ также выявлены статистически значимые различия (р<0,05). Средний уровень АМГ в 1В подгруппе статистически значимо ниже (2,2 раза) относительно исследуемых контрольной группы (1,78 нг/мл и 3,88 нг/мл соответственно). Достоверных различий между значениями АМГ в подгруппе 1А и контроле не выявлено (р>0,05) (рис. 1).
Уровень ФСГ УровеньАМГ
Контроль Подгруппа 1А Подгруппа 1В Контроль Подгруппа 1А Подгруппа 1В
ФСГ - Фошшкулостшупируюнщй горной АМГ - Аншшшлеров гормон
Рис. 1. Гормональный профиль пациенток
Анализируя данные, представленные в табл. 3, можно сделать вывод о том, что показатели биохимических маркеров метаболизма костной ткани в группе женщин с эндометриоидными кистами статистически значимо выше, чем аналогичные показатели в группе контроля (р<0,05). Так, средний уровень В-Сго88Ьар8 в 1В подгруппе выше в 1,6 раза по сравнению с пациентками 1А группы, и в 1,9 раза выше по сравнению с пациентками контрольной группы. Остеокальцин у женщин с эндометриоидными кистами в 1,2 раза выше, чем в 1А и контрольной группе.
Таблица 3. Биохимические показатели метаболизма костной ткани
Показатели Контрольная группа (n=10) Основная группа (n=30)
1А подгруппа (n=15) 1В подгруппа (n=15)
Остеокальцин, нг/мл 19,20±0,64 20±0,77 23±1,17
B-CrossLaps, нг/мл 0,270±0,02 0,320±0,02 0,520±0,04
В результате оценки костной массы по содержанию минералов на единицу площади костной ткани в трех группах исследуемых пациенток статистически значимых достоверных различий не выявлено (р>0,05). Т - критерий в 1А подгруппе составил 0,19±0,22 г/см2, во 1В подгруппе 0,09±0,22 г/см2, в контрольной группе 0,22±0,30 г/см2.
Обсуждение результатов исследования
Представленные данные являются актуальной проблемой современной медицины и позволяют установить у женщин репродуктивного возраста факторы риска по снижению овариального потенциала и нарушению костного метаболизма. Наиболее значимые изменения овариального резерва диагностированы у женщин с эндометриоидными кистами. По мнению Л.В. Адамян с соавт. (2006), эндометриоз в структуре гинекологических заболеваний прочно удерживает 3 место и приводит к значительным нарушениям репродуктивной и менструальной функции, стойкому болевому синдрому, нарушению функции смежных органов, и, как выяснилось в ходе проведенного исследования, к нарушению метаболических процессов костной ткани в сторону ускорения резорбции. В нашей работе доказано статистически значимое снижение уровня АМГ в подгруппе женщин с эндометриоидными кистами (в 2,2 раза) по сравнению с пациентками контрольной группы. Эти данные находят подтверждение в работе Н. Лемоса с соавт. (2008), где было показано, что у пациенток с эндометриозом I и II стадий уменьшен уровень АМГ, что можно объяснить измененным составом фолликулов [13]. Л.Ф. Курило с соавт. (2006) изучали фолликулогенез у пациенток с эндометриозом и установили, что возможно повреждение роста и созревания фолликулов в фетальный период. Кроме того, анализ доступной литературы показал, что функциональное состояние яичников отражает также ФСГ. В ходе нашего исследования констатировано повышении уровня ФСГ в подгруппе 1В в 1,6 раза по сравнению с группой контроля (р<0,05). Другие авторы связывают базальный уровень ФСГ выше 8 МЕ/мл с низкими шансами на беременность [15].
Ультразвуковое сканирование является оптимальным неинвазивным методом оценки фолликулогенеза. Высокая разрешающая способность трансвагинальных датчиков позволяет обнаружить фолликулы диаметром от 3 мм, а также установить взаимосвязь между объемом яичника и овариальным резервом [14]. C. Syrop с соавт. (1995) установили, что объем яичника менее 3 см3 и наличие менее 5 антральных фолликулов является неблагоприятным признаком в отношении овариального резерва, свидетельствуя о малом количестве яйцеклеток, способных к оплодотворению.
F. Albright (1948) продемонстрировал в своих работах взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и дефицитом половых гормонов. Уровень минеральной плотности костной ткани коррелирует с частотой возникновения переломов и в настоящее время является надежным методом оценки кальциевого баланса [5]. Остеоденситометрия наиболее приемлемый метод диагностики состояния минеральной плотности костной ткани, констатирует состояние минерализации костной ткани на момент исследования. В отличие от денситометрии, биохимические маркеры позволяют судить о скорости и направленности процессов костного метаболизма. В нашем исследовании при измерении минеральной плотности костной ткани методом ультразвуковой денситометрии не выявлено достоверных различий между группами пациенток.
Содержание маркеров остеосинтеза и остеорезорбции у женщин с эндометриоидными кистами был достоверно выше, чем у других исследованных пациенток, что доказывает более серьезное повреждение костного обмена. Этот факт подтверждается также данными литературы о том, что костные биомаркеры могут эффективно и своевременно выявлять лиц с высоким риском переломов [6].
Выводы
1. Женщины в репродуктивном периоде с эндометриоидными кистами составляют особую группу риска по развитию остеопении, низкотравматических переломов и ранней манифестации остеопороза, что связано с дефицитом половых гормонов. Эти пациентки требуют дополнительного динамического наблюдения как гинеколога, так и эндокринолога для своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.
2. У пациенток с эндометриодными кистами яичников необходимо проводить качественную и количественную оценку степени костеобразования и резорбции с помощью биохимических маркеров костной ткани. Наиболее чувствительным маркером костеобразования является остеокальцин, а резорбции - В-Сго88Ьар8. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани могут предсказать риск возникновения переломов в будущем, в некоторых случаях независимо от минеральной плотности костной ткани, измеренной методом остеоденситометрии.
3. Женщинам с эндометриоидными кистами яичников целесообразно определять показатели овариального резерва (фолликулостимулирующий и антимюллеровый гормоны, измерение антральных фолликулом при помощи ультразвукового исследования), для дальнейшей оценки репродуктивного потенциала.
4. Пациентки с доброкачественными образованиями яичников имеют риск снижения овариального потенциала и нарушения костного метаболизма, а при хирургическом лечении увеличивается вероятность усугубления этих состояний. Целесообразно проведение своевременных диагностических и лечебно-профилактических мер для сохранения репродуктивного здоровья и снижения риска переломов в будущем.
Литература
1. Кузнецова Л.В., Зазерская И.Е., Судаков Д.С. Роль оценки биохимических маркеров костного обмена в контроле лечения постменопаузального метаболизма // Клинико-лабораторный консилиум. - 2008. -№6. - С. 39-45.
2. Мазитова М.И. Репродуктивное здоровье после эндовидеохирургического лечения гинекологических заболеваний: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Казань, 2010. - 46 с.
3. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Соломатина А.А. и др. Опухоли и опухолевидные образования яичников и их клинические проявления // Российский вестник акушерства и гинекологии. - 2005. -№5. - С. 63-71.
4. Тер-Овакимян А.Э. Современная концепция оказания помощи больным при апоплексии яичника и разрывах доброкачественных кист яичников: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2009. - 46 с.
5. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. - М.: Бином. - 2003. - 523 с.
6. Albrand G., Munoz F., Sornay-Rendu E., DuBoeuf F., Delmas P. // Independent predictors of all osteoporosis-related fractures in heathy postmenopausal women: The OFELY Study. Bone. - 2003. - V.32, N1. - P. 78-85.
7. Cummings S., Karpf D., Harris F., Genant H., Ensrud K., LaCroix A. et al. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during with antiresorptive drugs // American Journal of Medical. -2002. - V.112, N4. - P. 281-289.
8. Eastell R., Christiansen C., Grauer A., Kutilek S., Libanati C., McClung M. et al. Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis // Journal of Bone and Mineral Research. - 2011. - V.26, N3. - P. 530-537.
9. Garnero P., Sornay-Rendu E., Claustrat B., Delmas P. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: THE OFELY Study // Journal of Bone and Mineral Research. - 2000. - V.15. - P. 1526-1536.
10. Jaques R., Boonen S., Cosman F.,Reid I., Bauer D., Black D., et al. Relationship of changes in total hip bone mineral density to vertebral and non vertebral fracture risk in women with postmenopausal osteoporosis treated with once-yearly zoledronic acid 5 mg: The HORI-ZON-Pivotal Fracture Trial(PFT) // Journal of Bone and Mineral Research. - 2012. - V.27, N8. - P. 1627-1634.
11. Kanis J. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk // Osteoporosis III. - 2002. - V.359. - P. -1929-1936.
12. Kuivasaari-Pirinen., Anttila M. Ovarian cysts // Duodecim. - 2011. - V.127, N17. - P. 1857-1863.
13. Lemos N., Arbo E., Scalco R., Weiler E., Rosa V., Cunha-Filho J. Decreased AMH and altered ovarian follicular cohort in infertile patients with mild/minimal endometriosis // Fertility and Sterility. - 2008. - V.89. -P. 1064-1068.
14. Schwimer S.R., Lebovic J. Transvaginal pelvic ultrasonography // Journal of Ultrasound in Medicine. - 1984. -V.3, N8. - P. 381-383.
15. Van der Steeg J., Steures P., Habbema J., Hompes P., Broekmans F. et al. Predictive value and clinical impact of Basal follicle-stimulating hormone in subfertile, ovulatory women // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007. - V.92. - P. 2163-2168.
16. Vico L., Vanacker J. Sex hormones and their receptors in bone homeostasis: insights from genetically modified mouse models // Osteoporosis International. - 2010. - V.21. - P. 365-372.
17. Waugh E., Lam M., Hawker A., McGowan J., Papaioannou A., Cheung A., Hodsman A., Leslie W. et al. Risk factors for low bone mass in healthy 40-60 year old women: A systematic review of the literature // Osteoporosis International. - 2009. - V.20. - P. 1-21.
Информация об авторах
Ферамузова Элъмира Элифхановна - заочный аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: [email protected]
Иванян Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФДПО ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: [email protected]
Киракосян Лариса Симоновна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: [email protected]
Густоварова Татъяна Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФДПО ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: [email protected]
Крюковский Сергей Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: [email protected]
