CC BY
308
УДК 616.594.1-006-02
A.N. Mardaryev 1, A.A. Sharov 2, A.Yu. Baryshnikov 3
BONE MORPHOGENETIC PROTEINS AND ITS ROLE IN SKIN CANCEROGENESIS
1 University of Bradford, Bradford, UK 2Boston University, Boston, USA 3N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow
ABSTRACT
Bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the TGF-beta superfamily serving multiple functions in many cell and tissue types including proliferation, apoptosis, differentiation, chemotaxis, angiogenesis, and matrix production during embryogenic development as well as in adult life. Tremendous progress in delineating functional derangements of BMP pathways in many diseases including carcinogenesis has been made during the last decade. In this review, we summarize the current understanding of the BMP signalling and its role in skin cancerogenesis.
Key words: BMP, noggin, cancerogenesis, epidermis, skin, hair follicle.
А.Н. Мардарьев1, А.А. Шаров2, А.Ю. Барышников3
КОСТНЫЕ МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ БЕЛКИ И ИХ РОЛЬ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ КОЖИ
1 Брэдфордский университет, Брэдфорд, Великобритания 2Бостонский университет, Бостон, США 3ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
РЕЗЮМЕ
Костные морфогенетические протеины (ВМР) представляют собой класс протеинов, принадлежащих суперсемейству TGF-P, и выступают в роли многофункциональных регуляторов развития, контролирующих процессы клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, хемотаксиса, ангиогенеза и прoдукции внеклеточного матрикса во многих клетках и тканях в ходе эмбрионального развития и постнатальной жизни. За последние годы сделан значительный прорыв в понимании роли ВМР сигнального пути в развитии многих патологических процессов, в том числе канцерогенезе. В данном обзоре даны общая характеристика ВМР сигнального пути и современное представление о роли ВМР в канцерогенезе кожи.
Ключевые слова: ВМР, ноггин, канцерогенез, эпидермис, кожа, волосяной фолликул.
ВВЕДЕНИЕ
Костные морфогенетические белки (Bone Morphogenetic Proteins, BMP) представляют собой секретируемые сигнальные молекулы, принадлежащие семейству трансформирующего фактора роста-бета (TGF-P) [5; 7; 9; 17; 30]. Изначально данный класс белков был описан как молекулы, стимулирующие формирование эндохондриальной костной ткани [55]. Позднее было выявлено, что ВМР способны регулировать разнообразные клеточные процессы, которые включают пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, хемотаксис, ангиогенез и продукцию внеклеточного матрикса во многих клетках и тканях, в том числе в коже [6; 33]. Данные генетических и биохи-
мических исследований свидетельствуют, что ВМР тесно взаимодействуют с представителями других семейств факторов роста (Wnt, Shh, TGF-b, EGF, FGF, Notch, neurotrophins), тем самым обеспечивается точная регуляция важнейших биологических процессов в клетке.
За последние 10 лет сделан значительный прорыв в понимании роли ВМР сигнального пути в развитии многих патологических процессов, в том числе в канцерогенезе. Однако изучению биологической значимости ВМР в канцерогенезе кожи уделено недостаточно внимания. Известно, что клеточная реакция на ВМР-сигнал зависит от типа клеток и часто противоречива: например, описаны как онкогенные, так и он-
косупрессивные свойства [17; 48]. Поэтому данные, полученные при изучении одной системы, не могут быть прямо перенесы на другие. Данный обзор посвящен общей характеристике ВМР сигнального пути, а также текущему состоянию вопроса о роли ВМР-сигнала в канцерогенезе кожи.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА ВМР
Известны более 20 белков подсемейства ВМР, имеющих общую структуру и функционирующих по типу биологически активных гомо- или гетеродимеров, взаимодействующих со специфическими ВМР-рецепторами (БМРЯб). ВМР секретируются в виде неактивных предшественников, которые подвергаются протеолитическому расщеплению субстилин-подобной протеазой с высвобождением карбокси-терминального зрелого мономера [10]. Каждый ВМР мономер представлен 100-140 аминокислотными остатками [8; 45]. 2 мономера, связанные дисульфидны-ми связями, формируют биологически активный го-мо- или гетеродимер, секретируемый в межклеточное пространство. У млекопитающих структура ВМР очень консервативна, с 90-100%-ной гомологией при сравнении ВМР человека и мыши [45]. Члены ВМР семейства распределены на несколько групп в зависимости от гомологии их аминокислотной последовательности, но все они имеют общую последовательность, состоящую из 6 цистеиновых остатков, которые формируют ригидную структуру (цистеиновый узел) в основе каждого зрелого ВМР мономера [45].
КОМПОНЕНТЫ ВМР СИГНАЛЬНОГО ПУТИ
ВМР связываются с трансмембранным рецепторным комплексом, образованным рецепторами I и II типов и активируют систему передачи внутриклеточного сигнала [32; 34]. Каждый по отдельности рецепторы I (БМРЯ-ЬА и вырвет) и II (БМРЯ-П) типов обладают низкой аффинностью к ВМР, и только образование гетеротетрамерного комплекса активирует сигнальную систему. Связывание лиганда с гетеро-тетрамерным рецепторным комплексом приводит к фосфорилированию внутриклеточного домена рецептора I типа с последующей передачей сигнала по «каноническому» и «неканоническому» ВМР-путям.
БМРЯЛА (А^-3) и БЫРЯ-Ш (А^-6) представляют собой трансмембранные гликопротеины [64 кДА] с 98% и 96% гомологией у человека и мыши соответственно [49; 50]. Сходство БМРЯ-П человека и мыши достигает 97 % [2]. В большинстве случаев именно БМРЯЛА и БМРЯ-Ш формируют гетеротет-рамерный комплекс с БМРЯ-П, хотя возможно участие и других рецепторов суперсемейства ТОБ-Р (АЬК-2, ТвБ-Р рецептор II типа) в формировании рецепторного комплекса [19; 34].
Выраженность ВМР-сигнала, как и выраженность сигналов других семейств ростовых факторов, регулируются на нескольких уровнях: на поверхности
клетки путем регулирования связи ВМР с рецептором; в цитоплазме путем различного задействования регуляторов транскрипции Smad1/Smad5/Smad8 или компонентов МАР киназ; в ядре путем регулирования транскрипции генов-мишеней ВМР [5; 6].
СЕКРЕТИРУЕМЫЕ ВМР-АНТАГОНИСТЫ
Активность ВМР на поверхности клетки регулируется несколькими секретируемыми ВМР-антагонистами, которые препятствуют связыванию ВМР с рецепторами. ВМР-антагонисты (ноггин, хор-дин, фоллистатин, белки церберус/ДАН семейства, эктодин) избирательно связывают различные белки ВМР семейства, обладая более высоким сродством к ним, чем ВМР-рецепторы, тем самым локализуя ВМР-активность в тканях, свободных от ВМР-антагонистов [32]. Некоторые из ВМР-антагонистов одновременно с ВМР способны связывать и другие факторы роста, устанавливая баланс регуляторов роста и цитокинов в тканях [43].
Ноггин представляет собой белок из 222 аминокислотных остатков, аффинность которого выше к ВМР-2 и ВМР-4, но ниже к ВМР-7 и GDF-5, чем у ВМР-рецепторов [13; 63]. Распределение ВМР и ног-гина в межклеточном пространстве регулируется ге-паран сульфатом, который в большом количестве представлен на клеточной поверхности всех контактирующих друг с другом клеток и в межклеточном матриксе [40]. Ноггин может одновременно связывать гепаран сульфат и ВМР, используя разные участки связывания. Удаление 6-О сульфатной группы гепа-ран сульфата эндосульфатазой Qsulf1 приводит к отделению ноггина от клеточной поверхности и восстановлению способности клетки реагировать на ВМР-сигнал [51]. Таким образом, гепаран сульфат протеог-ликаны и Qsulf1 регулируют клеточный ответ на ВМР-сигнал путем контролирования распределения ноггина в отдельных участках ткани.
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ПУТЬ ПЕРЕДАЧИ ВМР-СИГНАЛА
Связывание лиганда с ВМР рецепторным комплексом инициирует передачу сигнала, по крайней мере, по 2 путям: «каноническому», с вовлечением белков семейства Smad, и «неканоническому», ВМР-МАРК сигнальному пути [30; 39; 52]. Исследования последних лет свидетельствуют, что путь, по которому передается ВМР-сигнал, зависит от способа связывания лиганда с рецепторами: связывание с уже существующим рецепторным комплексом вызывает передачу внутриклеточного сигнала через BMP-Smad путь, тогда как связывание сначала с БМРЯЛ с последующим вовлечением ВМРЯ-П активирует ВМР-МАРК путь [39].
Взаимодействие ВМР с рецепторным комплексом приводит к ВМРЯ-П-зависимому фосфорилированию рецептора I типа, который, в свою очередь, фосфори-лирует С-терминальный домен внутриклеточных бел-
ков Smad1, Smad5 или Smad8 (рецептор-активируемые Smad, R-Smads] (рис. 1). Фосфорилиро-ванные R-Smads затем формируют гетеродимерный комплекс с Smad4 (общий партнер Smad, Co-Smad) и перемещаются в ядро, чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней ВМР.
Фосфорилирование Smad1, Smad5 и Smad8 киназой ВМРЯ4 ингибируется Smad6 и Smad7 (ингибиторные Smad, I-Smads]. Помимо этого, Smad6 может ингибировать ВМР-путь, конкурируя со Smad4 за связывание Smad1 [14]. Однако Smad1/Smad5 и Smad3 могут индуцировать экспрессию Smad6 и Smad7 соответственно, что свидетельствует о наличии отрицательной обратной связи в BMP-Smad пути [18; 36].
К- и С-концы как R-Smad, так и Smad4 имеют сходные аминокислотные последовательности, называемые МН1 и МН2 соответственно [31; 34]. В R-Smad между МН1 и МН2 доменами также имеется линкерный регион, ответственный за связывание R-Smad с Smad4 [24]. После перемещения в ядро комплекс Smad4 и один из R-Smad (Smad1 или Smad5) связывается с ДНК через МН1 домен, способный специфически распознавать соответствующую последовательность (ОССО для Smad1 и ТОТОС для Smad5) [9; 25]. МН2 домен Я- Smadа ответствен за связывание с цитоплазматическими ко-регуляторами, а также с некоторыми ко-активаторами и ко-репрессорами в ядре [31].
BMP-MAPK сигнальный путь активируется, когда ВМР связываются с одним из рецепторов I-го типа с последующим вовлечением BMPRII в комплекс [38; 39] (см. рис. 1). Активированный BMPR комплекс может взаимодействовать с внутриклеточным адап-торным белком XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis) и/или BRAM1 фом Morphogenetic Protein Receptor-Associated Molecule 1), которые соединяют ВМР-рецепторы с TAB1 (TAK1-связывающий протеин); последний, в свою очередь, активирует ТАК1 (TGF-бета активируемая киназа1) [35; 57]. ТАК1 - представитель семейства МАР киназ, активность которых также стимулируется TGF-beta1. ТАК1 активирует р38 и JNK сигнальные пути, вовлеченные в ВМР-индуцированный апоптоз [22; 61].
Ряд указаний свидетельствует, что BMP-Smad и ВМР-МАРК пути могут ингибировать друг друга. МАРК сигнальный путь также активируется стимулами через рецепторы других факторов роста (EGF, FGF, IGF, HGF). Было показано, что регулируемая внеклеточными сигналами киназа1/2 [Extracellular signal-Regulated Kinase, Erk1/2], компонента МАРК пути, могут блокировать взаимодействие между R-Smad и Smad4 путем индукции фосфорилирования в различных участках линкерного региона R-Smad [24; 42]. Напротив, было показано, что Smad6 способен связываться и блокировать ТАК1 активность и таким образом подавлять ВМР-МАРК сигнал [22].
Рис. 1. ВМР сигнальный путь: представители семейства ВМР-белков, их антагонисты и внутриклеточные посредники передачи сигнала (адаптировано из Botchkarev V., 2004).
ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ КОНТРОЛЬ ГЕНОВ-МИШЕНЕЙ ВМР
За последние несколько лет данные, полученные путем микроаррей-технологии, позволили выявить несколько сотен генов, экспрессия которых изменяется под влиянием ВМР-стимулов [12; 23; 29]. В течение первых 24 ч ВМР2-стимулированной дифферен-цировки остеобластов гены-мишени ВМР группируются на очень рано, средне-рано и поздне-рано реагирующие гены [12]. Очень рано реагирующие гены, экспрессия которых не зависит от белкового шнтеза de novo, представлены главным образом факторами регуляции передачи сигнала, тогда как средне-рано и поздне-рано реагирующие гены состоят преимущественно из генов, связанных с процессами, которые регулируют структуру, образование базальной мембраны и синтез компонентов внеклеточного матрикса [12]. Гены-мишени ВМР распределены по всему геному, но остаются неизвестными механизмы, лежащие в основе различного воздействия R-Smad/Smad4 комплекса в отдельных хроматиновых участках.
Транскрипция генов-мишеней ВМР позитивно или негативно регулируется в зависимости от того, ко-активатор или ко-репрессор взаимодействует с МН2 или МН1 доменом R-Smad/Smad4 комплекса. В течение последних нескольких лет идентифицировано большое количество транскрипционных регуляторов, связывающих R-Smad в ядре [64]. Установлено, что ВМР-опосредованную транскрипцию активируют общий транскрипционный ко-активатор р300, транскрипционные факторы OAZ, Xvent2 и Runx2, а также Smad-взаимодействующий протеин (SMIF) [1; 15; 27; 37; 41]. Онкопротеин Ski прямо взаимодействует с МН2 доменом Smad1 и Smad5 и выступает как транскрипционный репрессор BMP-Smad сигнального пути [54]. Другие ко-факторы (Smad ядерный взаимодействующий протеин1 или SNIP1, антипролиферативный протеин ТоЬ и Znf8 транскрипционный фактор) также могут негативно регулировать BMP-Smad транскрипцию^; 21; 59].
Таким образом, пространственная и временная специфичность действия ВМР на отдельные клеточные группы зависит от биодоступности отдельных лигандов для ВМР-рецепторов, различного вовлечения внутриклеточных Smad1/Smad5 протеинов или компонентов МАРК пути в механизм передачи сигнала. Участие различных ко-активаторов или ко-репрессоров также имеет большое значение в процессе ВМР-зависимой транскрипции в ядре. Однако клеточный ответ на ВМР также сильно зависит от других факторов, таких, как стадия клеточной дифференци-ровки, активность других стимулирующих или ингибирующих факторов, стадии эмбриогенеза и др.
РОЛЬ ВМР СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ НЕМЕЛАНОМНЫХ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ
Исследования последних лет все больше указывают на роль нарушений в пути внутриклеточной пе-
редачи ВМР-сигнала в развитии опухолей ряда органов. Наиболее убедительные данные о значимости ВМР сигнального пути в канцерогенезе получены при генетическом изучении синдромов с семейными формами рака. Мутации Smad4 и BMPR-IA (Alk3) генетически ответственны за семейный ювенильный поли-поз [11]. Герминативные мутации BMPR-IA (Alk3) также обнаружены при синдроме Коудена (Cowden syndrome) [62]. Аберрации в ВМР сигнальном пути также обнаружены при изучении различных спорадических раковых процессов у человека (колоректальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак простаты, рак шейки матки, рак почки и др.).
Для изучения влияния ВМР на канцерогенез в коже был создан ряд генетически измененных линий мышей. Так, например, трансгенная экспрессия ВМР-4 в НКВ волосяного фолликула в фазе анагена и сальных железах (под контролем регуляторного элемента цитокератина IV) предотвращала развитие папиллома-подобных опухолей и плоскоклеточного рака кожи (squamous cell carcinoma, SCC) в эксперименте химического канцерогенеза с применением ДМБА/ТФА [3]. Аналогичные данные были получены для ВМР-6 [4; 53]. При гиперэкспрессии ВМР-6 в базальных кератиноцитах эпидермиса под контролем цитокератина 10 наблюдались задержка и выраженное подавление развития как доброкачественных, так и малигнизированных опухолей кожи в ответ на ДМБА/ТФА, что сопровождалось усилением апоптоза в эпидермисе и снижением экспрессии протеина - активатора транскрипционных факторов-1 (transcription factor activator protein-1, АР-1) [53]. АР-1 представлен белками 2 семейств Jun (c-Jun, Jun B, Jun D) и Fos (c-Fos, Fos B, Fra 1, Fra 2). In vivo показана необходимость c-Jun в формировании папиллом [60], но c-Fos, по-видимому, важен для злокачественной трансформации папиллом в ходе многостадийного химического канцерогенеза [47].
Результаты наших исследований свидетельствуют, что ингибирование ВМР сигнального пути способствует развитию опухолей кожи. Подавление активности внеклеточных молекул ВМР за счет гиперэкспрессии их антагониста ноггина в эпидермисе приводило к спонтанному развитию опухолей кожи у практически всех трансгенных мышей.
Первые гистологические признаки образования подобных опухолей были выявлены на 3-й неделе постнатального развития в виде гиперплазии наружного корневого влагалища волосяных фолликулов (рис. 2, А). Гиперпластические изменения прогрессивно нарастали с превращением волосяных фолликулов в кистозные структуры, сообщавшиеся с поверхностью кожи и содержавшие кератинизирован-ный материал с элементами, напоминавшими обломки стержня волоса (рис. 2, Б). Кнаружи от стенок кист радиально отходили эпителиальные выросты с признаками фолликулярной дифференцировки (см. рис.
2, Б). Данные образования были идентифицированы нами как трихофолликулемы ввиду близкой схожести
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ 47
Рис. 2. Образование опухолей волосяного фолликула при ингибировании ВМР в коже:
А - гирерплазированная сальная железа (окр. гематоксилин-щелочная фосфатаза, х200);
Б - трихофоликулома-подобная опухоль при гиперэкспресии ВМР антагониста ноггина в коже мышей (окр. гематоксилин-щелочная фосфатаза, х200);
В - трихофоликулома человека (окр. гематоксилин-эозин, х100).
гистолгической картины с трихофолликуломой человека (рис. 2, В) [46]. Более того, при исследовании трихофолликуломы человека было выявлено снижение экспрессии активных форм внутриклеточных эффекторов ВМР сигнального пути (pSmad1/5/8) (рис. 3, А и Б), что свидетельствует о снижении активности ВМР-сигнала и его причастности в патогенезе данного вида опухолей кожи.
При ингибировании активности ВМР у этих трансгенных мышей выявлена также гиперплазия сальных желез (рис. 4, А). Помимо этого, гиперэкспрессия ноггина приводила к развитию гиперплазии эпидермиса с элементами дисплазии низкой и средней
степени (рис. 4, Б и В), а также значительно повышала чувствительность к воздействию химических канцерогенов ДМБА/ТФА, что проявлялось более ранней индукцией и большим количеством опухолей по сравнению с контрольной группой животных (данные не показаны).
Внутриклеточные компоненты ВМР сигнального пути также принимают участие в канцерогенезе кожи. В ДМБА/ТФА-индуцированных злокачественных опухолях кожи выявлено значительное снижение на белковом уровне внутриклеточных эффекторов ТОБр/ВМР сигнальной системы, таких, как Smad-1, Smad-2, Smad-3, Smad-4 и Smad-5, с увеличением
Рис. 3. Иммунофлюоресцентное выявление экспрессии pSmad1/5/8 в нормальных волосяных фолликулах и трихофолликуломе человека (стрелки указывают на экспрессию pSmad1/5/8):
А - экспрессия pSmad1/5/8 в нормальных волосяных фолликулах человека (х200);
Б - снижение экспрессии pSmad1/5/8 в опухолевых клетках трихофолликуломы человека (х400).
48 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
Рис. 4. Гирерплазия сальной железы и эпидермиса при ингибировании ВМР в коже:
А - гиперплазированная сальная железа (окр. гематоксилин-щелочная фосфатаза, х200);
Б - эпидермис контрольных (К) мышей (окр. гематоксилин-щелочная фосфатаза, х400);
В - гиперплазия эпидермиса с участком дисплазии (стрелка) у трансгенных (ТГ) мышей (окр. гематокси-лин-щелочная фосфатаза, х400).
транскрипции ингибиторного Smad-7 [16], что согласуется с мнением об онкосупрессорной функции R- и Co-Smad.
При выключении в коже мышей функции гена, кодирующего Smad-4 (Co-Smad), являющегося общим как для TGFP, так и ВМР сигнальных путей, методом Cre-зависимой рекомбинации под контролем MMTV-промотора, были выявлены нарушения в дифферен-цировке волосяного фолликула, увеличении пролиферации кератиноцитов эпидермиса с последующим развитием малигнизированных опухолей кожи [44]. При этом в большинстве случаев опухоли были представлены плоскоклеточной карциномой, но развивались также, однако значительно реже, аденома сальных желез (sebaceous adenoma), базальноклеточная карцинома и трихоэпителиома [44]. Образование опухолей у Smad-4Co/Co;MMTV-Cre мышей было ассоциировано с ингибированием онкосупрессора Pten с соответствующей активацией PI-3/AKT сигнального пути, а также аккумуляцией циклина D1 в ядре [44].
В работе L. Yang et al. [2005] также показано, что выключение Smad-4 путем Cre-зависимой рекомбинации под контролем промотора кератина 5 в базальном слое эпидермиса и НКВ волосяного фолликула (Smad-4Co/Co;K5-Cre) приводит к формированию плоскоклеточной карциномы. При этом было обнаружено увеличение экспрессии c-Myc и циклина D1 с уменьшением экспрессии ингибиторов циклин зависимых киназ р21 и р27, что коррелировало с эпидермальной гиперплазией у Smad-4Co/Co;K5-Cre мышей [58]. Все это позволило сделать вывод, что Smad-4 является важным онкосупрессором в коже.
О значимости Smad-белков в процессах канцерогенеза кожи свидетельствует также значительное снижение их экспрессии в ряде эпителиальных опухолей кожи человека: в базальноклеточной карциноме [26], в плоскоклеточной карциноме головы и шеи [56].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Существенный прогресс за последние годы позволил лучше понять молекулярную композицию ВМР сигнального пути и его роль в регуляции как нормального развития, так и в развитии ряда патоло-
гических процессов, включая канцерогенез кожи. Использование генетической инженерии и методов химического канцерогенеза позволили получить данные, свидетельствующие об онкосупрессивной роли ВМР в коже, выявить их связь с некоторыми онкогенными и онкопротекторными молекулами. Однако необходимы дополнительные исследования для полного понимания молекулярных механизмов, вовлеченных в процесс развития опухолей на фоне нарушения активности ВМР-сигнала.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bai R.-Y., Koester C., Ouyang T. et al. SMIF, a Smad4-interacting protein that functions as aco-activator in TGF-beta signaling // Nat Cell Biol. - 2002. - 4. - P. 181-90.
2. Beppu H., Minowa O. et al. cDNA cloning and genomic organization of the mouse BMP type II receptor // Biochemical And Biophysical Research Communications. - 1997. - 235(3). - P. 499-504.
3. Blessing M., Nanney L.B., King L.E., Hogan B.L. Chemical skin carcinogenesis is prevented in mice by the induced expression of a TGF-beta related transgene // Teratog Carcinog Mutagen. - 1995. - 15(1). - 11-21.
4. Blessing M., Schirmacher P., Kaiser S. Overexpression of bone morphogenetic protein-6 in the epidermis of transgenic mice: inhibition or stimulation of proliferation depending on the pattern of transgene expression and formation of psoriatic lesions // J Cell Biol. - 1996. -135. - P. 227-39.
5. Botchkarev V., Sharov A.A. BMP signaling in the control of skin development and hair follicle growth // Differentiation. - 2004. - 72(9-10). - P. 512-26.
6. Botchkarev V.A. Bone morphogenetic proteins and their antagonists in skin and hair follicle biology // J Invest Dermatol. - 2003. - 120(1). - P. 36-47.
7. Canalis E., Economides A.N, Gazzerro E. Bone morphogenetic proteins, their antagonists, and the skeleton // Endocr Rev. - 2003. - 24(2). - P. 218-35.
8. Celeste A.J., Iannazzi J.A., Taylor R.C. et al. Identification of transforming growth factor beta family members present in bone-inductive protein purified from bovine bone // Proc Natl Acad Sci USA. - 1990. - 87. -P. 9843-7.
9. Chen D., Zhao M. et al. Bone morphogenetic proteins // Growth Factors. - 2001. - 22(4). - P. 233-41.
10. Constam D.B. and Robertson E.J. Regulation of bone morphogenetic protein activity by pro domains and proprotein convertases // Journal Of Cell Biology. - 1999.
- 144(1). - P. 139-49.
11. De Bosscher K., Hill C.S.., Nicolas F.J. Molecular and functional consequences of Smad4 C-terminal missense mutations in colorectal tumour cells // Biochem J. - 2004. - 379(1). - P. 209-16.
12. de Jong D.S., Vaes B.L., Dechering K.J. et al. Identification of novel regulators associated with early-phase osteoblast differentiation // J Bone Miner Res. -2004. - 19. - P. 947-58.
13. Groppe J., Greenwald J., Wiater E. et al. Structural basis of BMP signalling inhibition by the cystine knot protein Noggin // Nature. - 2002. - 420. - P. 636-42.
14. Hata A., Lo R.S., Wotton D. et al. Smad6 inhibits BMP/Smad1 signaling by specifically competing with the Smad4 tumor suppressor // Genes Dev. - 1996. - 12. - P. 186-97.
15. Hata A., Seoane J., Lagna G. et al. OAZ uses distinct DNA- and protein-binding zinc fingers in separate BMP-Smad and Olf signaling pathways // Cell. - 2000. -100. - P. 229-40.
16. He W., Cao T., Smith D.A. et al. Smads mediate signaling of the TGFbeta superfamily in normal keratino-cytes but are lost during skin chemical carcinogenesis // Oncogene. - 2001. - 20. - P. 471-83.
17. Hsu M., Rovinsky S., Penmatcha S. et al. Bone morphogenetic proteins in melanoma: angel or devil? // Cancer Metastasis Rev. - 2005. - 24(2). - P. 251-63.
18. Ishida W., Hamamoto T., Kusanagi K. et al. Smad6 is a Smad1/5-induced smad inhibitor. Characterization of bone morphogenetic protein-responsive element in the mouse Smad6 promoter // J Biol Chem. - 2000. -239. - P. 1-14.
19. Itoh S., Itoh F., Goumans M.J., Ten Dijke P. Signaling of transforming growth factor-beta family members through Smad proteins // Eur J Biochem. - 2000. - 267. -P. 6954-67.
20. Jiao K., Zhou Y., Hogan B.L. Identification of mZnf8, a mouse Kruppel-like transcriptional repressor, as a novel nuclear interaction partner of Smad1 // Mol Cell Biol. - 2002. - 22. - P. 7633-44.
21. Kim R.H., Wang D., Tsang M. et al. A novel Smad nuclear interacting protein [SNIP1] suppresses p300-dependent TGF-beta signal transduction // Genes Dev. - 2000. - 14. - P. 1605-16.
22. Kimura N., Matsuo R., Shibuya H. et al. BMP2-induced apoptosis is mediated by TAK1-p38 kinase pathway that is negatively regulated by Smad6 // J Biol Chem.
- 2000. - 275. - P. 17647-52.
23. Korchynskyi O., Dechering K.J., Sijbers A.M. et al. Gene array analysis of bone morphogenetic protein type I receptor-induced osteoblast differentiation // J Bone Miner Res. - 2003. - 18. - P. 1177-85.
24. Kretzschmar M., F. Liu, Hata A. et al. The TGFbeta family mediator Smad1 is phosphorylated directly
and activated functionally by the BMP receptor kinase // Genes Dev. - 1997. - 11. - P. 984-95.
25. Kusanagi K., Inoue H., Ishidou Y. et al. Characterization of a bone morphogenetic protein-responsive Smad-binding element // Mol Biol Cell. - 2000. - 11. - P. 555-65.
26. Lange D., Persson U., Wollina U. et al. Expression of TGF-beta related Smad proteins in human epithelial cell tumors // Int J Oncol. - 1999. - 14. - P. 1049-56.
27. Lee K.S., Kim H.J., Li Q.L. et al. Runx2 is a common target of transforming growth factor beta1 and bone morphogenetic protein 2, and cooperation between Runx2 and Smad5 induces osteoblast-specific gene expression in the pluripotent mesenchymal precursor cell line C2C12 // Mol Cell Biol. - 2001. - 20. -P. 8783-93.
28. Li W., Chen F., Nagarajan R.P. et al. Characterization of the DNA-binding property of Smad5 // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - 286. - P. 1163-9.
29. Locklin R.M., Riggs B.L., Hicok K.C. et al. Assessment of gene regulation by bone morphogenetic protein
2 in human marrow stromal cells using gene array technology // J Bone Miner Res. - 2001. - 16. - P. 2192-204.
30. Massague J. TGF-beta signal transduction // Annu Rev Biochem. - 1998. - 67. - P. 753-91.
31. Massague J. Integration of Smad and MAPK pathways: a link and linker revisited // Genes Dev. -
2003. - 17. - P. 2993-7.
32. Massaque J., Chen Y.-C. Controlling TGF-beta signaling // Genes Dev. - 2000. - 14. - P. 627-44.
33. Mishina Y. Function of bone morphogenetic protein signaling during mouse development // Front Biosci.
- 2003. - P. 855-69.
34. Miyazono K., Kusanagi K., Inoue H. Divergence and convergence of TGF-beta/BMP signaling // J Cell Physiol. - 2001. - 187. - P. 265-76.
35. Morita K., Shimizu M., Shibuya H., Ueno N. A DAF-1-binding protein BRA-1 is a negative regulator of DAF-7 TGF-beta signaling // Proc Natl Acad Sci USA. -2001. - 98. - P. 6284-8.
36. Nagarajan R.P., Zhang J., Li W., Chen Y. Regulation of Smad7 promoter by direct association with Smad3 and Smad4 // J Biol Chem. - 1999. - 274. - P. 33412-8.
37. Nakashima K., Yanagisawa M., Arakawa H., Taga T. Synergistic signaling in featl brain by STAT3-Smad1 complex bridged by p300 // Science. - 1999. -284. - P. 479-82.
38. Nohe A., Hassel S., Ehrlich M. et al. The mode of bone morphogenetic protein [BMP] receptor oligomerization determines different BMP-2 signaling pathways // J Biol Chem. - 2002. - 277. - P. 5330-8.
39. Nohe A., Keating E., Knaus .P, Petersen N.O. Signal transduction of bone morphogenetic protein receptors // Cell Signal. - 2004. - 16. - P. 291-9.
40. Paine-Saunders S., Viviano B.L., Economides A.N., Saunders S. Heparan sulfate proteoglycans retain noggin at the cell surface // J Biol Chem. - 2002. - 277. -P. 2089-96.
41. Pearson K.L., Hunter T., Janknecht R. Activation of Smadl-mediated transcription by p300/CBP // Biochem Biophys Res Commun. - 1999. - 1489. - P. 354-64.
42. Pera E.M., Ikeda A., Eivers E, De Robertis E.M. Integration of IGF, FGF, and anti-BMP signals via Smadl phosphorylation in neural induction // Genes Dev. - 2003.
- 17. - P. 3023-8.
43. Perrimon N., McMahon A.P. Negative feedback mechanisms and their roles during pattern formation // Cell. - 1999. - 97. - P. 13-6.
44. Qiao U.X., Wang X.J., Deng C.X. Hair follicle defects and squamous cell carcinoma formation in Smad4 conditional knockout mouse skin // Oncogene. - 2006. -23(2). - P. 207-17.
45. Reddi A.H. Role of bone morphogenetic proteins in skeletal tissue engeneering and regeneration // Nat Biotechnology. - 1998. - 16. - P. 247-52.
46. Rosen L. A review and proposed new classification of benign acquired neoplasms with hair follicle differentiation // Am J Dermatopathol. - 1990. - 12(5). - P. 496-516.
47. Saez E., Rutberg S.E., Mueller E. et al. c-fos is required for malignant progression of skin tumors // Cell.
- 1995. - 82(5). - P. 721-32.
48. Sun L. Tumor-suppressive and promoting function of transforming growth factor beta // Front Biosci. -
2004. - 9. - P. 1925-35.
49. ten Dijke P., Yamashita H., Ichijo H. et al. Characterization of type I receptors for transforming growth factor-beta and activin // Science. - 1994. - 264(5155). - P. 101-4.
50. ten Dijke P., Yamashita H., Sampath T.K. et al. Identification of type I receptors for osteogenic protein-1 and bone morphogenetic protein-4 // Journal Of Biological Chemistry. - 1994. - 269(25). - P. 16985-8.
51. Viviano B.L., Paine-Saunders S., Gasiunas N. et al. Domain-specific modification of heparan sulfate by Qsulf1 modulates the binding of the bone morphogenetic protein antagonist Noggin // J Biol Chem. - 2004. - 279.
- P. 5604-11.
52. von Bubnoff A., Cho K.W.Y. Intracellular BMP signaling regulation in vertebrates: pathway or network? // Dev Biol. - 2001. - 239. - P. 1-14.
53. Wach S., Schirmacher P., Protschka M., Blessing M. Overexpression of bone morphogenetic protein-6 [BMP-6] in murine epidermis suppresses skin tumor formation by induction of apoptosis and downregulation of fos/jun family members // Oncogene. - 2001. - 20. - P. 7761-9.
54. Wang L.C., Liu Z.-Y. et al. Conditional disruption of hedgehog signaling pathway defines its critical role in hair development and regeneration // J Invest Dermatol. -2000. - 114. - P. 901-8.
55. Wozney J.M., Rosen V., Celeste A.J. et al. Novel regulators of bone formation: molecular clones and activities // Science. - 1988. - 242. - P. 1528-34.
56. Xie W., Bharathy S., Kim D. et al. Frequent alterations of Smad signaling in human head and neck squamous cell carcinomas: a tissue microarray analysis // Oncol Res. - 2003. - 14(2). - P. 63-73.
57. Yamaguchi K., Nagai S., Ninomiya-Tsuji J. et al. XIAP, a cellular member of the inhibitor of apoptosis protein family, links the receptors to TAB1-TAK1 in the BMP signaling pathway // EMBO J. - 1999. - 18. - P. 179-87.
58. Yang L., Mao C., Teng Y. et al. Targeted disruption of Smad4 in mouse epidermis results in failure of hair follicle cycling and formation of skin tumors // Cancer Res. - 2005. - 65(19). - P. 8671-8.
59. Yoshida Y., Tanaka S., Umemori H. et al. Negative regulation of BMP/Smad signaling by Tob in osteoblasts // Cell. - 2000. - 103. - P. 1085-97.
60. Young M., Li J.J., Rincon M. et al. Transgenic mice demonstrate AP-1 [activator protein-1] transactivation is required for tumor promotion // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - 96(17). - P. 9827-32.
61. Zhang D., Gaussin V., Taffet G.E. et al. TAK1 is activated in the myocardium after pressure overload and is sufficient to provoke heart failure in transgenic mice // Nat Med. - 2000. - 5. - P. 556-63.
62. Zhou X., Woodford-Richens K., Lehtonen R.. et al. Germline mutations in BMPR1A/ALK3 cause a subset of cases of juvenile polyposis syndrome and of Cowden and Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndromes // Am J Hum Genet. - 2001. - 69(4). - P. 704-11.
63. Zimmerman L.B., De Jesus Escobar J.M., Harland RM. The Spemann organizer signal noggin binds and inactivates bone morphogenetic protein 4 // Cell. -1996. - 86(4). - P. 599-606.
64. Zwijsen A., Verschueren K., Huylebroeck D. New intracellular components of bone morphogenetic protein/Smad signaling cascades // FEBS Lett. - 2003. - 546.
- P. 133-9.
Поступила 06.08.2007.
