CC BY
41
№ 5 - 2012 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.37-002.4:615.355
КОРРЕКЦИЯ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКОЙ И ИНГИБИТОРНОЙ АКТИВНОСТИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ
1 2 2 2 2 Е.А. Цеймах , А.В. Удовиченко , В.А. Бомбизо , П.Н. Булдаков , С.А. Кундиус ,
С.А. Дорохина
1ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (Алтайский край, г. Барнаул)
2КГБУЗ «Городская больница № 1», (г. Барнаул)
Цель исследования. Повышение эффективности комплексного лечения больных панкреонекрозом путем коррекции протеиназно-ингибиторного дисбаланса в очаге поражения. Объектом исследования являлись 144 больных панкреонекрозом, у которых проводился анализ и сравнение протеолитической и ингибиторной активности в крови и в экссудате из брюшной полости. На основании результатов проведенных исследований нами разработана схема коррекции протеолитической и ингибиторной активности в крови и в брюшной полости у больных панкреонекрозом. Вывод. Коррекции протеиназно-ингибиторного баланса в очаге поражения позволила сократить частоту возникновения гнойно-септических осложнений и снизить летальность в 1,9 раза.
Ключевые слова: панкреонекроз, лечение, протеиназно-ингибиторный баланс.
Цеймах Евгений Александрович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 36-6124
Удовиченко Андрей Викторович — ординатор 2-го хирургического отделения КГБУЗ «Городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 36-74-78
Бомбизо Владислав Аркадьевич — кандидат медицинских наук, главный врач КГБУЗ «Городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 24-59-95
Булдаков Павел Николаевич — кандидат медицинских наук, ординатор 2-го хирургического отделения КГБУЗ «Городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 36-74-78
Кундиус Сергей Александрович — ординатор 2-го хирургического отделения КГБУЗ «Городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 36-74-78
Дорохина Светлана Алексеевна — ординатор 2-го хирургического отделения КГБУЗ «Городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 36-74-78
В 80 % наблюдений острый панкреатит характеризуется относительно благоприятным течением, однако в остальных случаях развивается панкреонекроз и/или некроз парапанкреатической клетчатки, сопровождающийся тяжелыми осложнениями [5, 7]. Ферментативное пропитывание забрюшинной клетчатки происходит как непосредственно вокруг поджелудочной железы, так и в отдаленных от неё анатомических зонах, вплоть до диафрагмы и малого таза. Дальнейшее течение воспалительного процесса зависит от степени тканевой деструкции в поджелудочной железе и процессов отграничения [1, 7, 8].
Распространенность воспаления и протеолиз структурных белков тканей в значительной мере зависит от активности высвобождаемых лейкоцитами протеиназ и уровня ингибиторов в очаге поражения [2, 3]. В связи с этим представляется актуальной разработка новых эффективных методов локального лечения панкреонекроза путем регуляции протеолитического и ингибиторного потенциала непосредственно в очаге поражения.
Анализируются результаты лечения 144-х больных панкреонекрозом, находившихся на лечении в хирургических отделения городской больницы № 1 г. Барнаула в период с 2005 по 2012 год. Возраст больных колебался от 16 до 82 лет. Мужчин было 61 (42,4 %), женщин 83 (57,6 %). У 100 (69,5 %) был стерильный панкреонекроз, у 44-х (30,5 %) — инфицированный. У подавляющего большинства больных, поступивших в клинику, выявлены осложнения. У 12-ти (8,3 %) обнаружен парапанкреатический инфильтрат, у 35-ти (24,3 %) — флегмона забрюшинной клетчатки, в том числе у 15-ти (42,9 %) двухсторонняя, у 74-х (51,4 %) — перитонит: ферментативный — у пяти (15,4 %)
и гнойный — у 23-х (16,0 %), у 16-ти (11,1 %) — абсцесс малого сальника, у 16-ти (11,1 %) — механическая желтуха, у 51-го (35,4 %) — печеночно-почечная
недостаточность, у 14-ти (9,7 %) — респираторный дистресс-синдром, у 33-х (22,9 %) — реактивный плеврит.
Лечение больных обеих групп включало консервативное базисное лечение: антибактериальную терапию с учетом чувствительности микрофлоры, выделенной из перитониального экссудата и периферической крови, цитостатики и препараты, снижающие секрецию поджелудочной железы, ингибиторы протеаз, спазмолитики, инфузионную, дезинтоксикационную терапию, нормализацию кислотно-щелочного баланса, противовоспалительные препараты. По показаниям осуществлялись пункции гнойных полостей и очагов деструкции в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке под контролем ультразвукового исследования с последующей санацией их растворами антибиотиков и антисептиков. Всем больным проводилась диагностическая лапароскопия с ревизией органов брюшной полости. У 55-ти (34,2 %) пациентов лапароскопия сочеталась с лечебными мероприятиями: блокадой круглой связки печени, дренированием полости малого сальника и брюшной полости.
При неэффективности проводимой консервативной терапии, при появлении признаков инфицированного панкреонекроза 78 (48,4 %) больных были прооперированы. При инфицированном панкреонекрозе проводили абдоминизацию поджелудочной железы. При вовлечении в воспалительный процесс забрюшинной клетчатки последняя адекватно дренировалась через отдельный люмботомный разрез. При необходимости проводилась
двухсторонняя люмботомия. Операция заканчивалась широким дренированием полости малого сальника и области поджелудочной железы дренажными трубками. При необходимости проводился сквозной дренаж через люмботомную рану. В процессе дальнейшего лечения таким больным по показаниям выполняли этапные санационные релапаротомии, на которых производили некрэктомии, секвестрэктомии, резекции поджелудочной железы.
Активность протеиназ в сыворотке крови и в лаваже из брюшной полости определялась по скорости гидролиза синтетического хромогенного субстрата и рассчитывалась в наномолях гидролизованного субстрата на 1 мг белка за 1 мин.
Активность трипсиноподобных протеиназ (БАЭЭ) исследовалась по методу
О. Г. Оглоблиной [7], эластазоподобных протеиназ по методу L. Visser et al [9]. Свободная антитриптическая активность (АТА) определялась по методике В. Ф. Нартиковой и соавт.
[4].
Кроме того, у больных определяли уровень плазминогена (ПГ) по тест-наборам фирмы «Berung» (Германия), а2-макроглобулина, (а2-МГ) по методике В. Ф. Нартиковой и соавт.
[4].
Для контроля уровня протеолитической и ингибиторной активности обследовано 44 здоровых донора.
У больных стерильным панкреонекрозом в сыворотке крови выявлено угнетение активности трипсиноподобных протеиназ в 1,3 раза, активность же эластазоподобных протеиназ не отличалась от контрольных данных (табл. 1).
При этом у больных панкреонекрозом в сыворотке крови наблюдалась острофазовая реакция основных плазменных ингибиторов клеточных протеиназ. Так, уровень а1-протеиназного ингибитора был повышен в 1,4 раза по сравнению с контрольными данными.
Таблица 1
Протеиназно-ингибиторный баланс в сыворотке крови и экссудате из брюшной полости у больных стерильным панкреонекрозом (x ± m)
Показатели Контрольная группа — сыворотка крови Больные
Сыворотка крови P Экссудат Pi
БАЭЭ-эстеразы, н/моль/мг 4,4 ± 0,13 3,51 ± 0,23 < 0,01 2,16 ± 0,24 < 0,001
БАНЭ-эстеразы, н/моль/мг 1,9 ± 0,05 1,75 ± 0,09 > 0,25 1,68 ± 0,17 > 0,5
АТА, мИЕ/мг 535,0 ± 10,66 730,86 ± 28,58 < 0,001 297,52 ± 17,02 < 0,001
а2-МГ, мИЕ/мг 55,5 ± 1,26 54,01 ± 1,81 > 0,5 16,85 ± 1,48 < 0,001
ПГ, % 51,0 ± 1,63 48,73 ± 1,40 > 0,25 6,51 ± 1,28 < 0,001
Примечание здесь и в табл. 2: P — достоверность различия показателей сыворотки крови здоровых доноров (контрольная группа) и у больных; P1 достоверность различия показателей сыворотки крови и экссудата из брюшной полости у больных.
В лаваже из брюшной полости протеиназно-ингибиторный баланс характеризовался депрессией трипсиноподобных протеиназ, снижением АТА и активности а2-макроглобулина, значительным снижением уровня ПГ по сравнению с аналогичными показателями в крови у больных.
Итак, у больных стерильным панкреонекрозом в сыворотке крови выявлена депрессия плазменных протеиназ, острофазовая реакция плазменных ингибиторов клеточных протеиназ. В лаваже из брюшной полости протеиназно-ингибиторный баланс характеризовался низкой ингибиторной активностью, значительным угнетением фибринолиза с низкой активностью ПГ, депрессией трипсиноподобных протеиназ.
У больных инфицированным панкреонекрозом активность трипсиноподобных протеиназ в сыворотке крови была ниже контрольных данных в 1,8 раза, при этом активность эластазоподобных протеиназ была повышена в 1,6 раза (табл. 2).
Таблица 2
Протеиназно-ингибиторный баланс в сыворотке крови и экссудате из брюшной полости у больных инфицированным панкреонекрозом (x ± m)
Показатели Контрольная группа — сыворотка крови Больные
Сыворотка крови P Экссудат Pi
БАЭЭ-эстеразы, н/моль/мг 4,4 ± 0,13 2,43 ± 0,17 < 0,001 3,58 ± 0,35 < 0,01
БАНЭ-эстеразы, н/моль/мг 1,9 ± 0,05 3,02 ± 0,05 < 0,001 4,13 ± 0,49 < 0,05
АТА, мИЕ/мг 535,0 ± 10,66 961,7 ± 34,04 < 0,001 149,49 ± 10,09 < 0,001
а2-МГ, мИЕ/мг 55,5 ± 1,26 51,95 ± 1,48 > 0,05 7,55 ± 0,69 < 0,001
ПГ, % 51,0 ± 1,63 39,44 ± 2,23 < 0,001 6,99 ± 0,80 < 0,001
В то же время уровень АТА был увеличен в 1,8 раза. Отмечено снижение уровня ПГ в крови у больных в 1,3 раза.
Указанные изменения в сыворотке крови свидетельствуют о наличии острого воспалительного процесса, сопровождающегося активацией эластазоподобных, депрессией трипсиноподобных протеиназ и существенным возрастанием активности ингибиторов в периферической крови (а1-ингибитора протеиназ).
В лаваже из брюшной полости у больных инфицированным панкреонекрозом активность трипсиноподобных и эластазоподобных протеиназ превышали эти показатели
в сыворотки крови соответственно в 1,5 и в 1,4 раза. При этом уровень свободной АТА в лаваже из брюшной полости был ниже чем в сыворотке крови в 6,4 раза.
В лаваже из брюшной полости также отмечено низкое содержание по сравнению с уровнем в периферической крови активности ПГ в 5,7 раза и а2-макроглобулина в 6,9 раза.
Таким образом, в лаваже из брюшной полости при инфицированном панкреонекрозе по сравнению с сывороткой крови возрастает активность протеиназ на фоне выраженного дефицита активных ингибиторов. Принимая во внимание значительное снижение уровня плазменных факторов (ПГ, а2-макроглобулина) в лаваже из брюшной полости, можно предположить повышение активности протеиназ клеточного происхождения.
При анализе изменений показателей протеолитической и ингибиторной активности сыворотки крови у больных стерильным и инфицированным панкреонекрозом установлено падение активности трипсиноподобных протеиназ по мере прогрессирования воспалительного процесса (табл. 3). Падение активности плазменных протеиназ, вероятно, может служить неблагоприятным прогностическим тестом. При этом у пациентов с инфицированным панкреонекрозом отмечено повышение активности эластазоподобных протеиназ в 1,7 раза и снижение уровня ПГ в 1,2 раза в сыворотке крови.
Таблица 3
Сравнительная характеристика активности протеиназ и их ингибиторов при инфицированном и стерильном панкреонекрозе (\ ± ні)
Показатели Стерильный панкреонекроз Инфицированный панкреонекроз Р Рі
Кровь Экссудат Кровь Экссудат
БАЭЭ-эстеразы, н/моль/мг 3,51 ± 0,23 2,16 ± 0,24 2,43 ± 0,17 3,58 ± 0,35 < 0,002 < 0,01
БАНЭ-эстеразы, н/моль/мг 1,75 ± 0,09 1,68 ± 0,17 3,02 ± 0,05 4,13 ± 0,49 < 0,001 < 0,001
АТА, мИЕ/мг 730,86 ± 28,58 297,52 ± 17,02 961,7 ± 34,04 149,49 ± 10,09 < 0,001 < 0,001
а2-МГ, мИЕ/мг 54,01 ± 1,81 16,85 ± 1,48 51,95 ± 1,48 7,55 ± 0,69 > 0,25 < 0,001
ПГ, % 48,73 ± 1,40 6,51 ± 1,28 39,44 ± 2,23 6,99 ± 0,80 < 0,002 > 0,5
Примечание: Р — достоверность различия показателей крови больных инфицированным и стерильным панкреонекрозом, Р1 — достоверность различия показателей экссудата из брюшной полости больных инфицированным и стерильным панкреонекрозом
При анализе ингибиторной активности установлено, что АТА сыворотки крови у пациентов инфицированным панкреонекрозом была в 1,3 раза больше, чем у больных стерильным панкреонекрозом.
В брюшной полости также отмечены изменения ингибиторного баланса по мере перехода стерильного панкреонекроза в инфицированный. Так, у больных инфицированным панкреонекрозом отмечено повышение активности всех видов протеиназ по сравнению с пациентами стерильным панкреонекрозом: трипсиноподобных — в 1,7 раза,
эластазоподобных — в 2,5 раза. Динамика изменения активности протеиназ позволяет предположить, что трипсиноподобная активность по аналогии с эластазоподобными протеиназами обеспечивается протеиназами клеточного происхождения.
Ингибиторная емкость экссудата из брюшной полости также зависела от активности воспалительного процесса. В брюшной полости при инфицированном панкреонекрозе АТА падала в 1,9 раза, а а2-макроглобулин — в 2,2 раза.
Следовательно, при переходе стерильного панкреонекроза в инфицированный у больных в сыворотке крови падает активность трипсиноподобных протеиназ, увеличивается эластазоподобная активность, падает уровень ПГ, появляется острофазовая реакция плазменных ингибиторов (а1-протеиназного ингибитора). В экссудате из брюшной полости значительно повышается протеолитическая активность и снижается
ингибиторная емкость.
На основании результатов проведенных исследований нами разработана схема коррекции протеолитической и ингибиторной активности в крови и в брюшной полости у больных панкреонекрозом.
Для повышения эффективности патогенетического лечения, создания условий для улучшения отграничения воспалительного процесса нами использована у 60-ти (41,7 %) больных (основная группа) локальное введение ингибиторов протеиназ, проточный диализ ран раствором 5 % 8-аминокапроновой кислоты, гордокс вводили в дозировке 300 000 ЕД 2-3 раза в день, контрикал — 80 000 АЕ, 2-3 раза в день в течение 5-6 дней. 84 (58,3 %) пациента (группа сравнения) получали только базисное лечение. Группы были сопоставимы между собой по полу, возрасту, тяжести состояния, распространенности патологического процесса, сопутствующей патологии. Коррекция протеиназно-ингибиторного баланса в очаге поражения позволила сократить частоту возникновения гнойно-септических осложнений и снизить летальность в 1,9 раза (табл. 4).
Таблица 4
Результаты комплексного лечения больных панкреонекрозом
Результаты лечения Основная группа (п = 60) Группа сравнения (п = 84) Р
Абс. число. % Абс. число. %
Выздоровело пациентов 49 81,7 54 64,3 < 0,02
Умерло пациентов 11 18,3 30 35,7 < 0,02
Всего: 60 100 84 100
Выводы
1. У больных инфицированным панкреонекрозом угнетается активность плазменных протеиназ и повышается активность клеточных протеиназ на фоне повышения ингибиторного потенциала. В экссудате из брюшной полости значительно увеличивается активность протеиназ при выраженном дефиците активных ингибиторов.
2. При стерильном панкреонекрозе снижается активность протеиназ на фоне нарастания активности их ингибиторов как в крови, так и в брюшной полости.
3. Локальная коррекция протеиназно-ингибиторного баланса в очаге поражения у больных панкреонекрозом улучшает исходы заболевания.
Список литературы
1. Ерамишанцев А. К. Программная санация забрюшинного пространства в лечении парапанкреатических флегмон / А. К. Ерамишанцев, А. П. Молитвослов, М. И. Бакорев. // Анналы хирургической гепатологии. — 2002. — Т. 7, № 1. — С. 202.
2. Ерюхин И. А. Воспаление как общебиологическая реакция / И. А. Ерюхин, В. Я Белый, В. К. Вагнер. — Л., 1989. — 262 с.
3. Маянский А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. — Н., 1989. — 488 с.
4. Нартикова В. Ф. Современные методы исследования в биохимии / В. Ф. Нартикова, Т. С. Пасхина. — М., 1977. — 390 с.
5. Нестеренко Ю. А. Лечение панкреонекроза / Ю. А. Нестеренко, В. В. Лаптев, С. В. Михайлусов. — М. : Бином-Пресс, 2004. — 304 с.
6. Оглоблина О. Г. Биохимические механизмы участия нейтрофилов в реакциях острого воспаления (обзор) / О. Г. Оглобина // Вопр. мед. химии. — 1988. — Т. 34, вып. 5. — С. 2-9.
7. Савельев В. С. Панкреонекрозы / В. С. Савельев, М. И. Филимонов, С. З. Бурневич.
— М., 2008. — 264 с.
8. Шугаев А. И. Топографоанатомические особенности «парапанкреальных» клетчаточных пространств и пути распространения патологического процесса при остром деструктивном панкреатите / А. И. Шугаев, В. О. Костров, С. С. Мочаян // Вестн. хирургии им И.И. Грекова. — 2005. — Т. 164, № 5. — С. 26-29.
9. Visser L. The use of p-nitropheugl-N-tertbutyloxycarbonol-L-alaninate as substrate for elastase / L. Visser, E. R. Blant // Biochem. Et biophysic. Acta. — 1972. — Vol. 268, N 12. — P. 257-260.
CORRECTION OF PROTEOLYTIC AND INHIBITORY ACTIVITY IN COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH PANCREATONECROSIS
1 2 2 2 2 E.A. Tseimakh , A.V. Udovichenko , V.A. Bombizo , P.N. Buldakov , S.A. Kundius ,
S.A. Dorokhina
1SEIHPE «Altai State Medical University Minhealthsocdevelopment»
(Altai Territory, c. Barnaul)
2CSBHE «City hospital № 1», (c. Barnaul)
Objective of research. Rising of efficiency of complex treatment of patients with pancreatonecrosis by correction of proteinase-inhibitory misbalance in the lesion center. Object of research were 144 patients with pancreatonecrosis, at whom the analysis and comparison of proteolytic and inhibitory activity in blood and exudate from abdominal cavity was carried out. On the basis of results of the carried-out researches we developed the scheme of correction of proteolytic and inhibitory activity in blood and abdominal cavity at patients with pancreatonecrosis. Conclusion. Corrections of proteinase-inhibitory balance in the center of lesion allowed reducing frequency of emergence purulent-septic complications and lowering lethality in 1,9 times.
Keywords: pancreatonecrosis, treatment, proteinase-inhibitory balance.
About authors:
Tseymakh Evgeny Aleksandrovich — doctor of medical sciences, professor, head of operative surgery and topographical anatomy chair at SEI HPE «Altai State Medical University Minhealthsocdevelopment», office number: 8 (3852) 36-61-24
Udovichenko Andrey Viktorovich — resident of surgical unit №2 at CSBHE «City hospital № 1», office number: 8 (3852) 36-74-78
Bombizo Vladislav Arkadyevich — candidate of medical sciences, head physician at CSBHE «City hospital № 1», office number: 8 (3852) 24-59-95
Buldakov Pavel Nikolaevich — candidate of medical sciences, resident of surgical unit №2 at CSBHE «City hospital № 1», office number: 8 (3852) 36-74-78
Kundius Sergey Aleksandrovich — resident of surgical unit №2 at CSBHE «City hospital № 1», office number: 8 (3852) 36-74-78
Dorokhina Svetlana Alekseevna — resident of surgical unit №2 at CSBHE «City hospital № 1», office number: 8 (3852) 36-74-78
List of the Literature:
1. Eramishantsev A. K. Sanitation program of retroperitoneal space in treatment of parapancreatic phlegmons / A. K. Eramishantsev, A. P. Molitvoslov, M. I. Bakorev // Annals of surgical hepathology. — 2002. — T. 7, № 1. — P. 202.
2. Eryukhin I. A. Inflammation as all-biological reaction / I. A. Eryukhin, V. I. Bely, V. K. Wagner. — L., 1989. — 262 P.
3. Mayansky A. N. Essays about neutrophil and macrophage / I. N. Mayansky,
D. N. Mayansky. — N, 1989. — 488 P.
4. Nartikova V. F. Modern methods of research in biochemistry / V. F. Nartikov, T. S. Paskhina. — M, 1977. — 390 P.
5. Nesterenko Y. A. Pancreatonecrosis treatment / Y. A. Nesterenko, V. V. Laptev, S. V. Mikhaylusov. — M: Bin Press, 2004. — 304 P.
6. Ogloblina O. G. Biochemical mechanisms of participation of neutrophils in reactions of acute inflammation (review) / O. G. Oglobin // Medical chemistry questions. — 1988.
— V. 34, Iss. 5. — P. 2-9.
7. Savelyev V. S. Pancreatonecroses / V. S. Savelyev, M. I. Filimonov, S. Z. Burnevich. — M, 2008. — 264 P.
8. Shugayev A. I. Topographoanatomical features of «parapancreatic» pacefollower spaces and way of diffusion of pathological process at acute destructive pancreatitis / A. I. Shugayev, V. O. Kostrov, S. S. Mochayan // Bul. of surgery n.a. I. I. Grekov. — 2005. — V. 164, № 5. — P. 26-29.
9. Visser L. The use of p-nitropheugl-N-tertbutyloxycarbonol-L-alaninate as substrate for elastase / L. Visser, E. R. Blant // Biochem. Et biophysic. Acta. — 1972. — Vol. 268, N 12. — P. 257-260.
