CC BY
47
УДК: 616.127:616-092.9
коррекция митохондрилльной дисфункции клрдиомиоцитов кролика с помощью субстратных АнтигипоксАнтов
© в. в. Воробьева \ П. Д. Шабанов 2, С. Н. Прошин 3
1 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова»
Минздрава России, Санкт-Петербург;
2 ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства обороны России, Санкт-Петербург;
3 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России;
Резюме. Особенности энергетического обмена у детей с сердечно-сосудистой патологией имеют важное практическое значение. При ревматизме, миокардитах, врожденных пороках сердца прогностически важно определить состояние энергетического обмена и нормализовать его, так как биоэнергетический дефицит кардиомиоцита приводит к значительному снижению сократительной способности миокарда и создает условия для прогрессирования сердечной недостаточности. Предпринятые в последние годы экспериментальные и клинические исследования патогенеза идиопатических кардиомиопатий у детей прямо указывают на нарушения окислительного фосфорилирования в ткани миокарда, обусловленные снижением активности митохондриальной электронно-транспортной системы. Многочисленные врожденные синдромы, такие как синдром Ivemark, Holt-Oram, Ellis-Van Creveld, Ivemark, Noonan, Greeg, KugelStoloff, Werner, West, Adams-Stokes, MERRF в своем симптомокомплексе содержат кардиомиопатию. С помощью вибрационной модели гипоксического типа клеточного метаболизма, оцененной на кардиомиоцитах кролика, доказаны кардиопротективные свойства субстратного антигипоксанта янтарной кислоты в составе препарата янтарь-антитокс. Изучение энергозависимых реакций нативных митохондрий сердца проводили полярографическим методом с помощью закрытого мембранного электрода типа Кларка. Фармакологический препарат янтарь-антитокс (8,4 мг/кг) препятствует формированию биоэнергетической гипоксии кардиомиоцитов, восстанавливая активность НАД-зависимого и сдерживая гиперактивность сукцинатдегидрогеназного фермент-субстратного комплекса дыхательной цепи, тем самым уменьшая выраженность митохондриальной дисфункции и снижая степень морфологических нарушений в ткани миокарда. Защитные эрготропные свойства янтарь-антитокса позволяют рекомендовать его для использования в составе комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний у детей.
Ключевые слова: митохондриальная дисфункция; энергетический обмен; кардиомиопатия; биоэнергетическая гипоксия; янтарная кислота.
CORRECTION OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION OF RABBIT CARDIOMYOCYTES USING SUBSTRATE ANTIHYPOXANTS
© V. V. Vorob'eva \ P. D. Shabanov2, S. N. Proshin3
1 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia;
2 Russian Medicomilitary Academy, Saint Petersburg, Russia;
3 Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Russia
Abstract. Features of energy metabolism in children with cardiovascular diseases are of great practical importance. It is prognosticate important to determine the status of the energy of cardiomyocytes to normalize bioenergetic deficit cardiomyo-cytes in rheumatoid arthritis, myocarditis, congenital heart diseases to decrease reduction in myocardial contractility and reduce precondition for the progression of heart failure. The experimental and clinical studies of the pathogenesis of idiopathic cardiomyopathy in children in recent years indicate directly the damage of oxidative phosphorylation in myocardial tissue due to decreased activity of the mitochondrial electron transport system. Numerous congenital diseases like syndrome Ivemark, Holt-Oram, Ellis-Van Creveld, Ivemark, Noonan, Greeg, Kugel-Stoloff, Werner, West, Adams-Stokes, MERRF include cardiomyopathy in their symptoms. Vibration-type model of hypoxic cell metabolism was suggested to estimate antihypoxant succinic acid as cardioprotective substance in in drug 'Amber-antitoks" on rabbit cardiomyocytes. The experiment of bioenergy dependent reaction of native heart mitochondria was studied by polarographic method performed using a closed membrane Clarke' electrode. Pharmacological drug "Amber-antitoks" in dose as 8.4 mg/kg prevents the formation of bioenergy dependent hypoxia of cardiomyocytes and restore the activity of NAD-dependent, and suppress hyperactivity suktsinat-degidrogenaze enzyme-substrate complex of the respiratory chain. It causes reduction of the severity of mitochondrial dysfunction and the degree of morphological myocardial tissue damage. The protective properties of drug "Amber-antitoks" allow to recommend it for using in the treatment in combination with other drugs of cardiovascular disease in children.
Key words: mitochondrial dysfunction, energy exchange; cardiomyopathy; bioenergetic hypoxia; succinic acid.
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности энергетического обмена у детей с сердечно-сосудистой патологией имеют важное практическое значение. При ревматизме, миокардитах, врожденных пороках сердца прогностически важно определить состояние энергетического обмена и нормализовать его, так как биоэнергетический дефицит кардиомиоцита приводит к значительному снижению сократительной способности миокарда и создает условия для прогрессирования сердечной недостаточности [1]. Предпринятые в последние годы экспериментальные и клинические исследования патогенеза идиопатических кардиомиопатий у детей [10] прямо указывают на нарушения окислительного фосфорилирования в ткани миокарда, обусловленные снижением активности митохон-дриальной электронно-транспортной системы. Многочисленные врожденные синдромы, такие как синдром Ivemark, Holt-Oram, Ellis-Van Creveld, Ivemark, Noonan, Greeg, Kugel-Stoloff, Werner, West, Adams-Stokes, MERRF [15] в своем симптомоком-плексе содержат кардиомиопатию. В настоящее время установлено, что кардиомиопатии могут являться одним из проявлений митохондриальных заболеваний непосредственно связанных с мутацией митохондриальной или ядерной ДНК, ответственных за синтез структурных белков и фермент-субстратных комплексов дыхательной цепи [10]. В литературе также имеются описания кардио-миопатий, обусловленных митохондриальной дисфункцией вследствие недостаточности цитохром-С-оксидазы, дефицита карнитина [10], снижения активности I, II, III или IV комплексов дыхательной цепи [2, 5, 7, 8, 11]. Если для моделирования митохондриальных болезней необходимы так называемые «трансмитохондриальные лабораторные животные», характеризующиеся наличием мито-хондриальных гетероплазией, то дисфункцию митохондрий возможно воспроизвести в моделях гипоксии [5, 7, 18]. Суть митохондриальной дисфункции сводится к нарушениям электронтранспортной и энергопродуцирующей роли дыхательной цепи. Активность фермент-субстратных комплексов митохондрий угнетается, начиная от НАД-зависимого участка, затем последовательно вовлекая ФАД- зависимый участок дыхательной цепи, вплоть до ци-тохромоксидазного. Это явление развивается при многих патологических состояниях, носит неспецифический характер по отношению к виду неблагоприятного фактора и получило название биоэнергетическая гипоксия [5, 11]. Для моделирования дисфункции митохондрий миокарда и оценки эффективности фармакологической коррекции нами была использована неинвазивная экспери-
ментальная модель вибрационно-обусловленного гипоксического типа клеточного метаболизма [3, 4]. Данная модель не сопряжена с хирургической, наркозной агрессией, позволяет поступательно проследить не только развитие патофизиологических феноменов на уровне системы энергопродукции органов и тканей, но и оценить возможности фармакологической коррекции митохондриальной дисфункции по типу биоэнергетической гипоксии [5, 11].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
С помощью вибрационной модели гипоксиче-ского типа клеточного метаболизма, оцененной на кардиомиоцитах кролика, доказать кардиопро-тективные свойства субстратного антигипоксанта янтарной кислоты в составе препарата янтарь-антитокс, реализуемые на уровне системы энергопродукции ткани.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Эксперименты проведены на 95 кроликах-самцах породы Шиншилла массой 2,5-3 кг. Действие общей вертикальной вибрации с амплитудой 0,5 мм осуществляли с помощью промышленной установки. Ежедневно в течение 56 дней проводили сеансы вибрации с частотой 44 Гц по 60 мин с 9.00 до 11.00 в осенне-зимний период.
В качестве средства фармакологической защиты использовали субстратный антигипоксант препарат янтарь-антитокс, разработанный НИИФ ТНЦ СО РАМН (НФК, г. Томск) в разовой дозе 8,4 мг/кг [17]. Препарат вводили по 2 мл суспензии внутри-пищеводно с помощью тонкого эластичного зонда за 60 мин до вибрации. Интактные и контрольные животные, которые подвергались воздействию вибрации без фармакологической защиты, получали физиологический раствор. Активность нативных митохондрий (Мх) сердца изучали полярографическим методом [9], при 37 °С в 1 мл солевой среды инкубации, уравновешенной с кислородом воздуха. Скорость дыхания Мх (V) в зависимости от добавок в среду инкубации выражали в нг-атом О мин-1 мг-1 белка. Метаболические состояния Мх «покоя» и «активности» моделировали in vitro при варьировании экзогенных энергетических субстратов (до и после введения в ячейку 2,4-ДНФ). Вклад в эндогенную дыхательную активность митохондрий НАДи ФАД-зависимых субстратов (НАД-ЗС, ФАД-ЗС) оценивали по данным ингибиторного анализа с ами-талом или малонатом по 2 мМ. В качестве экзогенных субстратов использовали ФАД-ЗС — янтарную кислоту (ЯК), 1 мМ или смесь НАД-ЗС — яблочной и глутаминовой кислот (Мал+Глу) по 3 мМ. Введением в ячейку разобщителя 2,4-динитрофенола
(2,4-ДНФ) до 20 мкМ имитировали состояние АТФ-азной «активности» Мх [9, 13].
Отклик Мх на неблагоприятный фактор in vivo и фармакологическую защиту оценивали по совокупности кинетических (V) и расчетных параметров. В метаболических состояниях Мх рассчитывали коэффициенты приращения сукцинатзависимого дыхания (КП) в состоянии покоя (п) и разобщения (р):
КПэ = [ФАД/НАД]э = мал. ч. / ам. ч.; КПЭ = [ФАД/НАД]Э = V / V ;
п L "-v "-^п »як' глу+мал'
КП = [ФАД/НАД]- = V / V ,
р L "-v "J р як-р глу + мал-р'
где мал. ч и ам. ч — доли малонат- и амиталчув-ствительного эндогенного дыхания, V и V
'як глу+мал
скорости окисления экзогенного сукцината и смеси глутамата и малата в состоянии «покоя», V
J ' як-р
и V — скорости окисления субстратов в «ак-
ту +мал-р г j г
тивном» состоянии Мх в условиях АТФ-азной нагрузки. «Регуляторные» параметры количественно характеризовали переход Мх в разные состояния (от эндогенного в состояние «покоя»; от покоя в «активное» состояние). Рассчитывали коэффициенты стимуляции — КС , и КС , , или разобще-
J як' глу+мал' г
ния КР , КР . Их вычисляли как КС = Vс / V
глу+мал' як с э;
КРс=V / V^ где: КСс — стимуляция эндогенного дыхания экзогенным субстратом (с), V(; — скорость дыхания Мх после добавления экзогенного субстрата (ЯК или Глу + Мал), V — скорость эндогенного дыхания; КРс — стимуляция субстратного дыхания 2,4-ДНФ, V — скорость окисления экзогенного субстрата после добавления 2,4-ДНФ. КСс и КРс выражали в относительных единицах.
Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета прикладных программ «Exel-2002» ^S Office 2002), «STATISTICA» 6,0. Значимость межгрупповых различий оценивали параметрическим (t-критерия Стьюдента) и непараметрическим (Манна-Уилки-и-теста) критериями в зависимости от типа распределения, который определяли в модуле «Basic Statistica/Tables. Frequency tables» ППП STATISTICA 6.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЯ
Длительная вибрация с частотой 44 Гц оказывала повреждающее действие на разных уровнях биологической интеграции ткани. На уровне Мх сначала (после 7-21 сеанса вибрации) происходила активация ФАД-зависимого звена дыхательной цепи на фоне ослабления функции НАД-зависимого звена. При дальнейшей пролонгации вибрационного воздействия (до 56 сеансов) развивались напряже-
ние и деэнергизация ФАД-зависимой фракции, свидетельствуя о формировании низкоэнергетического сдвига в системах энергообеспечения Мх миокарда [9] или биоэнергетической гипоксии [11].
Неблагоприятные эффекты на сердце от воздействия вибрации [19-24] в качестве стрессирующего фактора [21] сопровождались морфологическими изменениями изучаемой ткани: дистрофией кардио-миоцитов, уменьшением капиллярной сети, спазмом артериол, увеличением межклеточного и межпучкового отека, постепенным расширением очагов кровоизлияний и некроза.
Воздействие вибрации на фоне применения субстратного антигипоксанта (рис. 1) изменила структуру эндогенного дыхания (Уэ): амиталчувстви-тельность возрастала более чем на 50 % (р < 0,01), а малонатчувствительность снижалась на 30 % (р < 0,05). Скорость Уяк колебалась около уровня ин-тактных животных. Коэффициент КПп уменьшался на 32 % по отношению к показателю вибрированных животных, свидетельствуя о некотором смещении баланса активности фракций Мх в пользу НАД-ЗС, что характерно для интактного состояния.
Показатели V , V снижались незначи-
глу+мал-р як-р
тельно, однако по отношению к интактным животным уменьшение составило 44 % (р < 0,01) и 24 %, соответственно, указывая на переход активности Мх на иной уровень функционирования. Регресс стимулирующего действия экзогенных субстратов на Мх в состоянии «покоя» был более значительным в системе окисления янтарной кислоты (ЯК) и составил для КСяк 40 % (р < 0,01), приблизив показатель к интактному уровню. Действие 2,4-ДНФ проявилось уменьшением КРяк < 1,0, что свидетельствовало о торможении активности сукцинат-зависимой энергетики. Таким образом, по совокупности показателей, можно сделать вывод, что препарат янтарь-антитокс восстанавливал и повышал активность НАД-зависимого звена Мх, одновременно ограничивая чрезмерную активность сукцинатдегидрогеназной системы окисления, усугубляющую деструктивные процессы на уровне митохондрий.
Морфологические изменения в миокарде на фоне фармакологической защиты от вибрации характеризовались слабой гипертрофией, незначительным отеком, уменьшением диапедезных кровоизлияний, восстановлением структуры артериол, активизацией стромальной реакции и ангиогенеза.
Миокард является высоко уязвимым органом, реагирующим на любое неблагоприятное воздействие. Это связано с его высокой функциональной активностью и большими энергетическими потребностями, восполняемыми преимущественно за счет
Рис. 1. Влияние янтаря-антитокса на скорость эндогенного дыхания (V3) (А) и соотношение парциальных реакций V3 (Б); окисление НАД- и ФАД-зависимых субстратов в состоянии «покоя» (В) и «активности» (Г); показатели переходных состояний «покоя» (Д) и «активности» (Е) митохондрий кардиомиоцитов кролика при 56 сеансах вибрации. Пунктир — ИК (интактные кролики); 1 — вибрация; 2 — вибрация + янтарь-антитокс. Цифры возле столбиков диаграмм — КПэ (Б); КПп (В) и КПр (Г); звездочки — статистически значимые различия между группами 1 и 2. * — р < 0,05, ** — р < 0,01
аэробного метаболизма свободных жирных кислот, глюкозы, молочной кислоты и аминокислот. Бета-окисление жирных кислот протекает в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивается образованием ФАДН2, НАД • Н и ацетил-КоА, который поступает в цикл трикарбоновых кислот и служит основным источником энергии синтеза АТФ по механизму окислительного фосфо-рилирования. Жирные кислоты, благодаря высокой активности р-оксибутиратоксидазы в условиях нормального функционирования, на 60 % покрывают запросы миокарда в субстратах окисления [6, 16].
Остальные эндогенные субстраты (янтарная, яблочная, изолимонная, фумаровая, кетоглутаро-вая кислоты), аминокислоты, кетоновые тела и пи-руват окисляются в митохондриях миокарда в го-
раздо меньших количествах, но их энергетическая роль повышается в условиях стресса различного генеза [6].
Работа сердца в импульсном режиме требует варьирования энергопродукции в широком диапазоне, однако для митохондрий сердца характерна не только более высокая степень активности, по сравнению с другими тканями, требующая высоких скоростей образования макроэргов [6], но и более высокая степень уязвимости [14], обусловленная низкой субстратной обеспеченностью.
Янтарная кислота, реактивируя быстрый метаболический кластер (БМК) [17] и восстанавливая р-окисление жирных кислот в кардиомиоцитах, обладает способностью регулировать процессы энергообеспечения в миокарде [5, 8, 18], улучшает
показатели динамики коллатерального кровотока и внутрижелудочкового давления, повышает сократительную активность миокарда, нормализует гемодинамику в целом и повышает выживаемость животных в эксперименте [7]. В совокупности вышеназванные эффекты обеспечивают кардиопро-тективное, антиаритмическое и мембраностабили-зирующее действие янтарной кислоты [8, 18].
Немаловажное значение имеет способность данного субстарата увеличивать проницаемости клеточных мембран для интермедиатов цикла Кребса и повышать резистентность окислительных систем митохондрий к гипоксии в условиях «загрузки» их субстратами цикла Кребса [9]. При экспериментальной острой гипоксии показаны антигипоксическая и антиоксидантная активность янтарной кислоты [7, 8, 18], что позволяет отнести препараты на основе данного митохондриального субстрата к так называемым субстратным антигипоксантам [5].
Возможно предположить, что выявленный нами биоэнергетический механизм реализации кардио-протективного эффекта препарата янтарь-антитокс связан с восстановлением НАД-зависимого звена ДЦ Мх и регуляторным сдерживанием гиперактивации системы сукцинатдегидрогеназы (СДГ) или быстрого метаболического кластера (БМК), что приводит к снижению потребности кардиомио-цитов в кислороде и повышению эффективности окисления. Ограничение активности СДГ имеет защитное значение, так как предупреждает «разрыхление» дыхательной цепи [9] и реализуется по типу естественного механизма предупреждения чрезмерной активности процесса окислительного фосфо-рилирования. Подобная точка зрения основывается на том, что торможение СДГ-зависимого окисления в митохондриях сочетается в наших исследованиях с благоприятными морфогистологическими признаками. Таким образом, в условиях взаимодействия стрессирующего и защитного фармакологического факторов формируется новое устойчивое состояние Мх миокарда, позволяющее сохранять резистентность его структуры и функции, и тем самым, возможно, повышать эффективность терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоконь Н. А., Кубергер М. Б. Болезни сердца и сосудов у детей. Руководство для врачей в 2-х томах, Т. 1. М.: Медицина; 1987.
2. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Функциональная активность системы энергопродукции миокарда кролика при воздействии общей вибрации. Рос. физи-ол. журн. им. И. М. Сеченова. 2009; 95 (1): 19-26.
3. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Вибрационная модель гипоксического типа клеточного метаболизма,
оцененная на кардиомиоцитах кролика. Бюл. экс-перим. биол. и мед. 2009; 147 (6): 712-715.
4. Воробьева В. В., Хоробрых В. Г., Шабанов П. Д. Морфологические изменения миокарда кролика на фоне вибрации и фармакологической защиты. Морфол. ведомости. 2011; 1: 27-35.
5. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Вибрация и вибропротекторы. СПб.: Информ-навигатор; 2015.
6. Гацура В. В. Фармакологичекая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. М.: Антекс; 1993.
7. Зарубина И. В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции. Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. 2011; 9 (3): 31-48.
8. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб.: Изд-во Н-Л; 2004.
9. Кондрашова М. Н. Аппаратура и порядок работы при полярографическом измерении дыхания митохондрий. Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. под ред. М. Н. Кондрашовой. М.: Наука; 1973.
10. Леонтьева И. В. Митохондриальные нарушения у детей с кардиомиопатией. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1997; 3: 30-35.
11. Лукьянова Л. Д. Анализ действия энерготропной терапии митохондриальных дисфункций при патологиях, включающих в себя гипоксическую компоненту. Патогенез. 2008; 6 (3): 40-41.
12. Лукьянова Л. Д., Германова Э. Л., Цыбина Т.А., Чер-нобаева Г. Н. Энерготропное действие сукцинатсо-держащих производных 3-оксипиридина. Бюл. экс-перим. биологии и медицины. 2009; 10: 388-392.
13. Маевский Е. И., Кондрашова М. Н. Сукцинатная фракция дыхания - наиболее чувствительная характеристика митохондрий при небольших изменениях физиологического состояния. Митохон-дриальные процессы во временной организации жизнедеятельности: сб. науч. ст. Пущино; 1978.
14. Масленникова Г. П. Ишемия миокарда у детей и подростков от 0 до 18 лет: автореф. дис... канд. биол. наук. Г. П. Масленникова. Оренбург; 2007.
15. Попеску О. Синдромы в педиатрии. Бухарест; 1977.
16. Фалер Д. М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки: Руководство для врачей. М.: БИНОМ-Пресс; 2004.
17. Хазанов В. А. Прошлое, настоящее и будущее биоэнергетической фармакологии. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: материалы симп. Томск: изд-во Том. ун-та; 2004.
18. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Новиков В. Е., Цыган В. Н. Фармакологические корректоры гипоксии. СПб.: Информ-навигатор; 2010.
19. Bovenzi M. Autonomic stimulation and cardiovascular reflex activity in the hand-arm vibration syndrome. Kurume Med. J. 1990; 37: 85-94.
20. Campbell K. B. Myocardial contractile depression from high - freguency vibration is not due to increased cross - bridge breakage. Am. J. Physiol. 1998; 274: 1141-1151.
21. Matoba T., Ishitake T. Cardiovascular reflexes durind vibration stress. Kurume Med. Journal 1990; 37: 61-71.
22. Janssen P. M., Schiereck P., Honda H. The effect of applied mechanical vibration on two different phases of rat papillary muscle relaxation. Pflugers Arch. 1997; 434 (6): 795-800.
23. Shishido T. A new method to measure regional myocardial time - varying elastance using minute vibration. Am. J. Physiol. 1998; 274: 1404-1415
24. Saxton J. M. A review of current literature on physiological tests and soft tissue biomarkers applicable to work-related upper limb disorders. Occup. Med. 2000; 50 (2): 121-130.
REFERENCES
1. Belokon N. A., Kuberger M. B. Bolezni serdtsa I sosu-dov u detei. Rukovodstvo dlya vrachei v 2-kh tomakh [Clinical manual for doctors] T. 1. М.: Meditsina; 1987. (in Russian).
2. Vorob'eva V. V., Shabanov P. D. Funktsional'naya ak-tivnost' sistemy energoproduktsii miokarda krolika pri vozdeistvii obstchei vibratsii [The functional activity of energoproduction system of rabbit myocardium under action of general vibration]. Ros. fizio-logicheskii jurnal im. I. М. Sechenova. 2009; 95 (1): 19-26. (in Russian).
3. Vorob'eva V. V., Shabanov P. D. Vibratsionnaya model' gipoksicheskogo tipa kletochnogo metabolizma, оtsenennaya na kardiomiotsitakh krolika [Vibratory model of hypoxic type of cell metabolism estimated in rabbit cardiomyocytes]. Bul. eksperim. biol. i med. 2009; 147 (6): 712-715. (in Russian).
4. Vorob'eva V. V., Horobrykh V. G., Shabanov P. D. Morfo-logicheskie izmeneniya miokarda krolika na fone vibratsii i farmakologicheskoi zastchity [Morphological changes of rabbit myocardium on vibrating background]. Morfol. vedomosti. 2011; 1: 27-35. (in Russian).
5. Vorob'eva V. V., Shabanov P. D. Vibratsiya i vibroptekto-ry [Vibration and vibration protection]. SPb.: Inform-navigator; 2015. (in Russian).
6. Gatsura V. V. Farmakologicheskaya korrektsiya ener-geticheskogo obmena ishemizirovannogo miokarda [Pharmacological correction of energy exchange]. М.: Antex; 1993. (in Russian).
7. Zarubina I. V. Sovremennyae predstavleniya о pato-geneze gipoksii i ee farmakologicheskoi korrektsii
[Modern ideas about hypoxia pathogenesis and its pharmacological correction]. Obzory po klin. farma-kologii i lekarstv. terapii. 2011; 9 (3): 31-48. (in Russian).
8. Zarubina I. V., Shabanov P. D. Molekularnaya farma-kologiya antigipoksantov [Molecular pharmacology of antihypoxants]. SPb.: Izd-vo N-L; 2004. (in Russian).
9. Kondrashova M. N. Apparatura i poryadok raboty pri polyarograficheskom izmerenii dychaniya mitok-hondrii. Rukovodstvo po izucheniu biologicheskogo okisleniya polyarograficheskim metodom [Facilities and order of work in polarographic measurement of mitochondrial respiration. Manual for study biological oxidation by polarographic measurement]. Pod red. M. N. Kondrashovoi. M.: Nauka; 1973. (in Russian).
10. Leont'eva I. V. Mitokhondrial'nye narusheniya u detei s kardiomiopatiei [Mitochondrial disturbances in children with cardiomyopathy]. Rossiiskii vestnik perina-tologii i pediatrii. 1997; 3: 30-35. (in Russian).
11. Luk'yanova L. D. Analiz deistviya energotropnoi terapii mitokhondrial'noi disfunktsii pri patologiyakh, vkluchaustchikh v sebya gipoksicheskuyu komponen-tu [Analysis of action of energotropic therapy of mitochondrial disfunction in pathology including hypoxic traces]. Patogenez. 2008; 6 (3): 40-41. (in Russian).
12. Luk'yanova L. D., Germanova E. L., Tsybina T. A., Cher-nobaeva G. N. Energotropnoie deistvie suktsinat-soderjastchikh proizvodnykh 3-oksipiridina [Energotropic action of succinate containing derivatives of 3-hydroxypyrydin]. Bul. eksperim. biol. i med. 2009; 10: 388-392. (in Russian).
13. Maevskii E. I., Kondrashova M. N. Suktsinatnaya frak-tsiya dykhaniya - naibolee chuvstvitel'naya kharak-teristika mitokhondrii pri nebol'shikh izmeneniyakh fiziologicheskogo sostoyaniya. Mitokhondrial'nye protsessy vo vremennoi organizatsii jiznedeyatel'nosti [Succinate fraction of respiration is most sensitive feature of mitochondria in minute changes of physiological condition. Mitochondrial processes in temporal organization of life]: sb. nauch. st. Pustchino; 1978. (in Russian).
14. Maslennikova G. P. Ishemiya miokarda u detei i podrostkov ot 0 do 18 let [Ischemia of myocardium in children and teenager from 0 to 18 years]: aftoref. dis... kand. biol. nauk. G. P. Maslennikova. Orenburg; 2007. (in Russian).
15. Popeklu O. Sindromy v pediatrii [Syndrome in pediatrics]. Bukharest; 1977. (in Russian).
16. Faler D. M., Shilds D. Molekulyarnaya biologiya klet-ki: Rukovodstvo dlya vrachei [Molecular biology of cell. Clinical manual for clinicians]. M.: BINOM-Press; 2004. (in Russian).
17. Khazanov V. A Proshloe, nastoyastchee i budustchee bioenergeticheskoi farmakologii. Regulyatory energet-
icheskogo obmena. KLiniko-farmakoLogicheskie aspek-ty [Past, present and future of bioenergetic pharmacology. CLinicaL and pharmacological nuances]: materiaLy simp. TomsK: izd-vo Tom. un-ta; 2004. (in Russian).
18. Shabanov P. D., Zarubina I.V., Novikov V. E., Tsy-gan V. N. FarmakoLogicheskie korrektory gipoksii [PharmacoLogicaL correction of hypoxia]. SPb.: Inform-navigator; 2010. (in Russian).
19. Bovenzi M. Autonomic stimuLation and cardiovascuLar refLex activity in the hand-arm vibration syndrome. Kurume Med. J. 1990; 37: 85-94.
20. CampbeLL K. B. MyocardiaL contractiLe depression from high - freguency vibration is not due to increased cross -bridge breakage. Am. J. PhysioL. 1998; 274: 1141-1151.
21. Matoba T., Ishitake T. Cardiovascular reflexes durind vibration stress. Kurume Med. Journal, 1990; 37: 61-71.
22. Janssen P. M., Schiereck P., Honda H. The effect of applied mechanical vibration on two different phases of rat papillary muscle relaxation. Pflugers Arch. 1997; 434 (6): 795-800.
23. Shishido T. A new method to measure regional myocardial time - varying elastance using minute vibration. Am. J. Physiol. 1998; 274: 1404-1415.
24. Saxton J. M. A review of current literature on physiological tests and soft tissue biomarkers applicable to work-related upper limb disorders. Occup. Med. 2000; 50 (2): 121-130.
♦ Информация об авторах
Воробьева Виктория Владимировна - д-р мед. наук, и. о. зав. каф. фармакологии, доцент. ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России. 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41. Е-таН: [email protected].
Шабанов Пётр Дмитриевич - д-р биол. наук, профессор, заведующий, кафедра фармакологии. ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства обороны России. 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. Е-таН: [email protected].
Прошин Сергей Николаевич - д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра фармакологии. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Е-тшН: [email protected].
Vorob'eva Viktoriya Vladimirovna - Ph.D., M.D., Dr Med Sci., Head of Department of Pharmacology. North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov. 41, Kirochnayaa St., St. Petersburg, 191015, Russia. E-mail: [email protected].
Shabanov Petr Dmitrievich - MD, PhD, Dr Med Sci. Professor, Head. Department of pharmacology. Russian Medicomilitary Academy.
6, Academika Lebedeva St., St. Petersburg, 194044, Russia. E-mail: [email protected].
Proshin Sergei Nikolaevich - MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head of the Department of Pharmacology. St. Petersburg State Pediatric Medical University. 2, Litovskaya St., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
