CC BY
18
т. а. денисюк1, м. в. покровский2, т. г. покровская2, м. в. корокин2, о. С. ГУДЫРЕВ2,
к. м. резников2, с. в. поветкин1, а. а. степченко1
коррекция эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином и ингибиторами гмг-ко-а-редуктазы
Кафедра фармакологии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России,
Россия, 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3; тел. (4712) 58-77-66. E-mail: [email protected];
2кафедра фармакологии ФГАОУВПО «БелГУ», медицинский институт, факультет лечебного дела и педиатрии, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85; тел. (4722) 30-13-73,
Использование сочетанного применения рекомбинантного эритропоэтина «Дарбопоэтин альфа» (500 мкг/кг) с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на фоне моделирования сепсис-индуцированной патологии введением штамма 603 Staphylococcusaureus проявляет эндотелио- и кардиопротективное действие, выражающееся в предотвращении увеличения КЭД, адренореактивности, сохранении миокардиального резерва и нормализации значений биохимических маркеров (Тотал NO, экспрессия eNOS, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО). При этом сочетанная терапия обнаружила аддитивное действие препаратов.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, рекомбинантный эритропоэтин, статины, эндотоксин.
t. a. denisyuk1, m. v. pokrovsky2, t. g. pokrovskaya2, m. v. korokin2, o. s. gudyrev2, k. m. reznikov2, s. v. povetkin1, a. a. stepchenko1
CORRECTION OF ENDOTOXIN-INDUCED ENDOTHELIAL DYSFUNCTION BY RECOMBINANT ERYTHROPOETIN AND INHIBITORS OF HMG-CO-A-REDUCTASE
department of pharmacology, SEIHPE KSMU of Russian ministry of health, Russia, 305041, Kursk, Karl's Marks street, 3; tel. (4712) 58-77-66. E-mail: [email protected] 2department of pharmacology FSAEI VPO «BSU», institute of medicine, department of pediatrics and medical business, Russia, 308015, Belgorod, Victory street, 85; tel. (4722) 30-13-73;
Using the combined use of recombinant erythropoietin «Darbopoetin alpha» (500 mcg / kg) with simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and rosuvastatin nanopartikulirovanny on background modeling sepsis-induced disease, the introduction of strain 603 Staphylococcusaureus shows endotelio- and cardioprotective effects, manifested in preventing the proliferation of QED, adrenoreactivity, maintaining myocardial reserve and the normalization of the values of biochemical markers (Total NO, expression of eNOS, C-reactive protein, IL-6, TNF). Thus, combination therapy found an additive effect of drugs.
Key words: endothelial dysfunction, recombinant erythropoietin, statin, endotoxin.
Введение печени, пролиферации эндотелиальных клеток и
Эндотоксиновый шок с полиорганной патоло- гладкой мускулатуры [4, 14, 17, 18]. Плеотропные
гией [1, 2] выброс провоспалительных цитокинов эффекты ЭПО дают перспективы применения
и эндотелиальная дисфункция требуют формиро- его в кардиологии. ЭПО способствует снижению
вания осознанной стратегии профилактики атеро- апоптоза эндотелия, редуцированию гипертро-
склеротического процесса [5] фии ЛЖ, увеличению толерантности к физичес-
Открытие рЭПО в миокарде, на мезангиальных кой нагрузке у больных с хронической сердечной
клетках, фибробластах мышечной ткани и ней- недостаточностью (ХСН) [18]. ронов позволило изучить неэритропоэтические В связи с этим целью нашего исследования яви-
функции гормона [5]. Кроме того, ЭПО является лось изучение эндотелиопротективной и кардио-
промоутером эмбриональных стволовых клеток протективной активности нового рекомбинантного
эритропоэтина «Дарбопоэтин альфа» в сочетании с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы для коррекции сосудистых осложнений эндотоксиновой интоксикации.
Методика исследования
Опыты проводились на белых крысах-самцах линии Wistar массой 200-250 г. Моделирование эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции (ЭИЭД) проводили путем подкожного введения 0,1 мл свежей взвеси Staphylococcus aureus (штамм 603) в концентрации 10 миллиардов микробных тел в 1 мл.
Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином «Дарбопоэтин альфа» 500 мг/кг вводили ежедневно внутриже-лудочно в течение 7 суток. Животные были разделены на экспериментальные группы (n = 10): 1-я -интактные; 2-я - эндотоксин-индуцированная эн-дотелиальная дисфункция (ЭИЭД), 3-я - ЭИЭД + «Дарбопоэтин» 500 мг/кг; 4-я - ЭИЭД + симваста-тин 8,5 мг/кг; 5-я - ЭИЭД + аторвастатин 4,3 мг/кг; 6-я - ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг; 7-я - ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг; 8-я - ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг + «Дарбопоэтин альфа» 500 мг/кг; 9-я - ЭИЭД + аторвастатин 4,3 мг/кг + «Дарбопоэтин альфа» 500 мг/кг; 10-я -ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг + «Дарбопоэтин альфа» 500 мг/кг; 11-я - ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг + «Дарбопоэтин альфа» 500 мг/кг.
На 8-й день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряли непрерывно посредством аппаратно-программного комплекса «Biopac». Помимо измерения АД выполняли ряд функциональных проб, проводимых в представленной последовательности: 1. Проба на эндотелийзависимое расслабление сосудов (внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г). 2. Проба на эндотелийнезависимое расслабление сосудов (внутривенное введение раствора нитро-пруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г) [2, 6, 7].
Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД) [2, 6, 7].
Для оценки кардиопротективной активности проводили функциональные пробы на адреноре-
активность и исчерпание миокардиального резерва [2, 6, 7].
Динамику значений биохимических маркеров (Тотал NO, экспрессия eNOS, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО) у животных с эндотоксин-индуциро-ванной эндотелиальной дисфункцией оценивали с помощью стандартных наборов реактивов [2].
Достоверность изменений абсолютных параметров определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов (М), средней арифметической (±m) и вероятности возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные при p<0,05. Статистические расчёты проводились с использованием программы «Microsoft Excel 7.0».
Результаты исследования
Монотерапия рекомбинантным эритропоэти-ном «Дарбопоэтин альфа» (500 мкг/кг) ежедневно внутрижелудочно на фоне моделирования эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции умеренно нормализовала КЭД и существенно не влияла на показатели АД (табл. 1). Значения КЭД составили 1,9±0,2 у. е. Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатин (8,5 мг/кг), аторвастатин (4,3 мг/кг), розувастатин (8,5 мг/кг) и нанопартикулированный розувастатин (11,6 мг/ кг) в наиболее эффективных дозах существенно улучшали КЭД и не влияли на АД (табл. 1). Значения КЭД находились в диапазоне 2,3-1,5 у. е.
Сочетанное применение рекомбинантного эритропоэтина «Дарбопоэтин альфа» (500 мкг/кг) со статинами показало аддитивность эффекта в отношении КЭД и АД. Значения оказались даже несколько выше, чем при монотерапии статина-ми, однако статистически значимо отличались от интактных животных (табл. 1).
Параллельно обнаружена положительная динамика показателей сократимости при проведении нагрузочных проб у животных с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (табл. 2). Рекомбинантный эритропоэтин «Дарбопоэтин альфа» (500 мкг/кг) превосходил статины как в отношении предотвращения увеличения ад-ренореактивности, так и в отношении сохранения расширительного резерва. Сочетанное использование рекомбинантного эритропоэтина «Дар-бопоэтин альфа» (500 мкг/кг) с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартику-лированным розувастатином привело к аддитивному усилению (табл. 2).
Аналогичная тенденция обнаружена и в отношении значений биохимических маркеров у животных с эндотоксин-индуцированной эндотели-альной дисфункцией (табл. 3).
Наиболее существенно протективное действие сочетанного применения рекомбинантного эритропоэтина «Дарбопоэтин альфа» (500 мкг/кг)
Влияние применения сочетанной терапии «Дарбопоэтином альфа» с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на динамику гемодинамических показателей у животных с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (М±м, n=10)
Группы животных САД ДАД КЭД
Интактные 129,4±2,2 89,2± 1,1 1,1 ± 0,1
Эндотоксин-индуцированная эндотелиальная дисфункция (ЭИЭД) (n=10) 117,6±2,3* 85,0±2,1 3,7±0,5*
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг (n=10) 126,3±3,2 83,4±2,3 1,9±0,2*#
ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 127,3±2,8 87,1±1,9 2,3±0,5*#
ЭИЭД + атовастатин 4,3 мг/кг (n=10) 130,0±3,3 85,8±2,2 2,1±0,3*#
ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг (n=1) 135,0±3,8 83,1±2,1 1,7±0,5*#
ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 129,6±4,3 84,9±2,0 1,5±0,2*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 120,1±3,2 83,1±2,5 1,6±0,1*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + атовастатин 4,3 мг/кг (n=10) 122,2±3,3 84,5±2,7 1,5±0,1*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + розувастатин 8,5 мг/кг (n=1) 123,1±2,9 89,0±2,9 1,6±0,1*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 124,3±3,0 88,4±2,8 1,5±0,1*#
Примечание: САД - систолическое артериальное давление (мм рт. ст.), ДАД - диастолическое артериальное давление (мм рт. ст.), КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции (усл. ед.), * - достоверное различие с группой интактных животных (р<0,05); # - достоверное различие с группой с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (р<0,05).
Таблица 2
Влияние применения сочетанной терапии «Дарбопоэтином альфа» с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на динамику показателей сократимости при проведении нагрузочных проб у животных с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (М±м, n=10)
Группа животных Адренореак-тивность (мм рт. ст.) Исчерпание миокардиального резерва (%)
Интактные 201,5±9,4 112,7±10,9
Эндотоксин-индуцированная эндотелиальная дисфункция (ЭИЭД) (n=10) 240,3±8,7* 79,4±3,9*
ЭИЭД «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг (n=10) 205,7±7,0* 105,7±9,5*
ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 232,0±8,9* 87,4±3,7*
ЭИЭД + атовастатин 4,3 мг/кг (n=10) 222,1±8,5*# 97,0±4,9*
ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг (n=10) 221,0±8,4*# 109,4±5,7*#
ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 219,1±8,7*# 99,9±6,3*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + симвастатин 8,5 мг/кг (n=10) 201,5±7,3*# 101,3±3,6*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + атовастатин 4,3 мг/кг (n=10) 201,5±6,9*# 102,1±3,4*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + розувастатин 8,5 мг/кг (n=1) 199,3±7,3*# 98,9±4,2*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (n=10) 197,8±7,7*# 105,4±4,3*#
Примечание: * - достоверное различие с группой интактных животных (р<0,05); # - достоверное различие с группой с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (р<0,05).
Влияние применения сочетанной терапии «Дарбопоэтином альфа» с симвастатином, аторвастатином, розувастатином
и нанопартикулированным розувастатином на динамику значений биохимических маркеров (Тотал NO, экспрессия eNOS, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО) у животных с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной
дисфункцией (ЭИЭД) (М±м, п=10)
Группа животных 1Юх Экспрессия еNOS Уровень СРБ ИЛ-6 ФНО
Интактные 116,8±10,3 5,4±0,21 0,05±0,01 0,43±0,17 8,42±2,51
Эндотоксин-индуцированная эндотелиальная дисфункция (ЭИЭД) (п=10) 182,3±12,4* 0,04±0,01* 0,38±0,01* 6,87±1,93* 17,83±3,79*
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг (п=10) 122,5±10,5*# 4,19±0,72*# 0,17±0,01*# 1,72±0,97*# 8,20±2,26*#
ЭИЭД + симвастатин 8,5 мг/кг (п=10) 122,9±8,4*# 1,93±0,12*# 0,08±0,01*# 1,03±0,62*# 10,76±1,70*#
ЭИЭД + атовастатин 4,3 мг/кг (п=10) 130,0±10,9*# 2,07±0,21*# 0,09±0,01*# 1,27±0,33*# 9,89±1,79*#
ЭИЭД + розувастатин 8,5 мг/кг (п=1) 122,1±9,9#* 3,04±0,35*# 0,11±0,01*# 1,17±0,33*# 10,80±1,99*#
ЭИЭД + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (п=10) 132,1±10,3*# 4,01±0,56*# 0,18±0,01*# 1,48±0,24*# 9,56±1,87*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + симвастатин 8,5 мг/кг (п=10) 119,3±7,7*# 4,17±0,47*# 0,18±0,12*# 3,16±0,26*# 10,02±1,18*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + атовастатин 4,3 мг/кг (п=10) 120,1±7,6*# 4,59±0,49*# 0,15±0,11*# 3,89±0,17*# 9,89±1,42*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + розувастатин 8,5 мг/кг (п=1) 119,4±7,7*# 4,67±0,48*# 0,16±0,10*# 4,02±0,21*# 10,40±1,04*#
ЭИЭД + «Дарбопоэтин альфа» 500 мкг/кг + нанопартикулированный розувастатин 11,6 мг/кг (п=10) 109,5±7,3*# 4,95±0,53*# 0.20±0.11*# 4,09±0,24*# 10,60±1,50*#
Примечание: ЫОх - конечные метаболиты N0 (мкмоль/л); экспрессия еNOS (%); уровень СРБ -С-реактивного белка (мг/л); ИЛ-6 - интерлейкин 6 (пг/мл); ФНО - фактор некроза опухоли (пг/мл), * - достоверное различие с группой интактных животных (р<0,05); # - достоверное различие с группой с эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункцией (ЭИЭД) (р<0,05).
с ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином проявлялось в отношении уровня С-реактивного белка и значений провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО, уровни которых были сопоставимы во всех сериях экспериментов с использованием фармакотерапии. Мы не обнаружили аддитивного действия сочетанного применения на данной модели патологии (табл. 3).
обсуждение
В опытах на сердцах животных (крысах) показано, что применение ЭПО приводит к улучшению коронарной перфузии [19]. Такой эффект вызван активацией эндотелиальной NO синтета-зы и AKT (протеинкиназа В), которая активирует фосфорилирование, что приводит к длительной NO-зависимой вазодилатации [20]. Увеличение
активных форм АКТ приводит к защите миокарда от ишемии in vivo [19, 20]. AKT (протеинкиназа В) - серин-треонин-киназа, которая активируется фосфатидилинозитол-3-киназой и играет важную роль в обеспечении жизнедеятельности клетки, блокирует каспазы, функция которых заключается в обеспечении программы апоптоза [20]. Сигнальная система «фосфатидилинозитол-3-киназа/АКТ» существует для защиты миокарда от ИП, подобно инсулиновому фактору роста 1 и инсулину [20]. При кислородном голодании ЭПО активирует АКТ (протеинкиназа В) и увеличивает длительность функционирования эндотелиаль-ных клеток и кардиомиоцитов [20].
Одним из плеотропных эффектов ЭПО и его аналогов является уменьшение апоптоза. C. J. Parsa et al. показали, что предварительная обработка ЭПО миобластов уменьшает перекис-ный апоптоз на 50%.
Результаты экспериментов, полученные в нашей лаборатории, также свидетельствуют о протективных эффектах рекомбинантного эритропоэтина при L-NAME-индуцированной эн-дотелиальной дисфункции [4], ишемии конечности [3], органов брюшной полости [1] и сетчатки глаза [10].
Вышеизложенное позволяет констатировать рациональность сочетания плеотропных эффектов рекомбинантного эритропоэтина и статинов при эндотоксин-индуцированной патологии сердечно-сосудистой системы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алехин С. А., Покровский М. В., Иванова Л. В., Наза-ренко Д. П., Колмыков Д. И., Бусловская Л. К., Колесник И. М., Писарев Д. И. Модуляция рекомбинантным эритропоэтином реакции микроциркуляторного русла органов брюшной полости на ишемию/реперфузию // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - № 2 (144). - С. 9-11.
2. Гуманова Н. Г., Аршюшкова Е. Б., Мешельская В. А., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г., Даниленко Л. М., Корне-ев М. М., Покровский М. В., Пашин Е. Н. Влияние антиоксидан-тов Q510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. -Т. 143. № 6. - С. 619-622.
3. Колесник И. М., Покровский M. В., Покровская Т. Г., Гу-дырев О. С., Даниленко Л. М., Корокин М. В., Алехин С. А., Григоренко А. П., Старосельцева О. А., Должикова И. Н., Братчиков О. И., Молчанова О. В., Ефременкова Д. А., Полянская О. С., Филимонов В. А. Фармакологическое прекон-диционирование эритропоэтином при ишемии конечности // Биомедицина. - 2011. - Т. 1. № 4. - С. 90-92.
4. Корокина Л. В., Колесник И. М., Покровский M. В., Корокин М. В., Белоус А. С., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г., Гудырев О. С., Королев А. Е., Павлова Л. А., Новиков О. О. Фармакологическая коррекция L-NAME-индуцированно-го дефицита оксида азота рекомбинантным эритропоэти-ном // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. -№ 9. - С. 66-69.
5. Локтионова И. Л., Покровский М. В., Рагулина В. А., Ти-тарева Л. В., Денисюк Т. А., Ступакова Е. В., Сытник М. В., Сароян К. В., Лосенок С. А. Состояние функции сосудистого эндотелия при инфекционной патологии различной этиологии // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2012. - Т. 17. № 4-1 (123). - С. 20-31.
6. Покровский М. В., Артюшкова Е. Б., Покровская Т. Г Способы экспериментального моделирования эндотелиаль-ной дисфункции // Аллергология и иммунология. - 2008. -Т. 9. № 3. - С. 327.
7. Покровский М. В., Покровская Т. Г., Кочкаров В. И., Ар-тюшкова Е. Б. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина
при моделировании дефицита окиси азота // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - № 71 (2). -С. 29-31.
8. Савельев В. С., Яблоков Е. Г., Петухов В. А. Липидный дистресс-синдром в хирургии // Бюл. экспер. биол. - 1999. -Т. 127. № 6. - С. 604-611.
9. Савельев В. С., Петухов В. А., Ан Е. С. Дисфункция эндотелия при липидном дистресс-синдроме и дисметабо-лических последствиях перитонита // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17. №14. - С 1-11.
10. Шабельникова А. С., Кашуба А. С., Пересыпки-на А. А., Покровский М. В Изучение протективных свойств эритропоэтина на модели ишемии-реперфузии сетчатки // Современные наукоемкие технологии. - 2014. - № 10. -С. 76-77.
11. Шабельникова А. С., Кашуба А. С., Пересыпкина А. А., Покровский М. В., Должиков А. А., Бусловская Л. К Про-тективное действие эритропоэтина при моделировании ишемии-реперфузии сетчатки // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - Т. 26. № 11-1 (182). -С. 109-112.
12. Buemi M., Nostro L., Romeo A. From the oxygen to the organ protection: erythropoietin as protagonist in internal medicine // Cardiovasc hematol agents med. chem. - 2006. -№ 4 (4). - Р. 299-311.
13. Caiola K. Use of erythropoietin in heart failure management // An. pharmacother. - 2004. - Vol. 38. № 12. -P. 2145-2149.
14. Cai Z., Manalo D. J., Wei G. et al. Hearts from rodents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemiareperfusion injury // Circulation. - 2003. -№ 108. - Р. 79-85.
15. Helschen C., Aicher A., Lehmann R., et al. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization // Blood. - 2003. - № 102. - Р. 1340-1306.
16. Ficher J. M. Erythropoietin: physiology and pharmacology update // Exp. biol. med. - 2003. - № 228. - Р. 1-14.
17. Meer P. Van der, E. Lipsic R. H. Henning Erythropoietin induces neovascularization and improves cardiac function in rats with heart failure after myocardial infarction / [et al.] // J. am. col. cardiol. - 2005. - Vol. 46. - P. 125-133.
18. Taoufik E., Petit E., Divoux D. [et al.]. The receptor I sensitizes neurons to erythropoietin -and VEGF-mediated neuroprotection after ischemic and excitotoxic injury // PNAS. -2008. - Vol. 105. № 16. - P. 6185-6190.
19. Parsa C. J., Kim J., Riel R. U. [et al.]. Cardioprotective effects of erythropoietin in the reperfused ischemic heart // J. biological. - 2004. - Vol. 279. № 20. - Р. 655-662.
20. Parsa C. J., Matsumoto А., Kim J. [et al.]. A novel protective effects of erythropoietin in the infarcted heart // J. clin. investig. -2003. - Vol. 112. - Р. 999-1007.
Поступила 01.10.2015
