CC BY
36
ОБЗОР
УДК 616.34-008.9(035.3)
КОРРЕКЦИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
И.А. Комиссаренко1
1 Комиссаренко Ирина Арсеньевна, д-р мед. наук, профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ. Тел.: 8(495) 623-36-60. E-mail: [email protected].
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Представлен анализ результатов исследований по оценке эффективности различных групп гиполипидемических препаратов, в том числе и у больных пожилого и старческого возраста.
Ключевые слова: дислипидемия, пожилой возраст, лечение, статины, группы ли-пидснижающих препаратов
CORRECTION DYSLIPIDEMIA IN OLDER PATIENTS I.A. Komissarenko1
1 Komissarenko I.A., MD Professor of the Department of outpatient therapy. Tel.: 8(495) 623-36-60. E-mail: [email protected].
MSMSUn.a. A.I. Evdokimov
The article review presents an analysis of the results of studies evaluating the effectiveness of various groups of lipid-lowering drugs, including treatment elderly patients.
Keywords: dyslipidemia, old age, treatment, statins, a group of lipid-lowering drugs
Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и инвалидизации населения. Нарушения липидного обмена являются одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза.
С возрастом повышается заболеваемость и летальность от сердечных болезней. В возрастной группе от 40 до 59 лет сердечными заболеваниями страдают 7,8% мужчин и 5,5% женщин, от 60 до 79 лет — 22,8% мужчин и 15,4% женщин, а старше 80 лет — уже 32,7% мужчин и 21,6% женщин.
Результаты патологоанатомического исследования умерших в 2005 г. от острого инфаркта миокарда (ИМ) в крупной многопрофильной больнице Москвы показали, что у большинства из
них был стенозирующий атеросклероз (28,24%) и кальциноз (57,65%) коронарных артерий. При этом повышение уровня общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ) крови прямо коррелирует со степенью атеросклероза коронарных артерий. Большинство случаев инфаркта миокарда было обусловлено разрывом атеросклеротической бляшки, суживающей просвет коронарной артерии на 50% и более [10].
Лечение дислипидемии — лишь часть комплексных мероприятий, которые должны быть направлены на коррекцию других факторов риска ССЗ: прекращение курения, контроль артериального давления (АД), повышение физической
активности, соблюдение диеты, лечение ожирения [7].
Недавно основное значение в развитии атеросклероза придавали только гиперхолестери-немии, а после проведения клинических и эпидемиологических научных исследований были представлены доказательства того, что возникновению и дальнейшему развитию атеросклероза может способствовать любая гиперлипидемия. Например, сочетание гипертриглицеридемии и низкого уровня холестерина липопротеидов высокой плотности часто обнаруживается у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, что играет важную роль в развитии атеросклероза не только коронарных артерий, но и церебральных и периферических сосудов.
Наличие метаболического синдрома (МС) у больных пожилого и старческого возраста может считаться примером полиморбидности, его распространенность может достигать 24%, т.е., практически у каждого 4-го взрослого человека [5]. Метаболический синдром определяется как комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, в основе которых лежат инсулинорезистентность и компенсаторная ги-перинсулинемия [1,2]. Особенно тяжелые последствия возникают у пожилых — в возрасте старше 60 лет метаболический синдром встречается в 42—43,5%, большинство его сердечно-сосудистых осложнений также возникает у этих лиц [9,12]. Известно, что у больных с МС происходят изменения липидного обмена, характерное проявление которых — так называемая липидная триада. Однако этот вопрос изучался преимущественно у пациентов молодого и среднего возраста, и в литературе имеются немногочисленные сведения об исследовании этих показателей у пожилых пациентов.
Таблица 1
Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови (ммоль/л (мг/дл)
Назначая гиполипидемическую терапию, врач ориентируется на оптимальные значения липидов и липопротеидов (табл. 1) в соответствии с европейскими и российскими рекомендациями по профилактике ССЗ в клинической практике.
Терапия нарушений липидного обмена (дис-липидемии — ДЛП) начинается с коррекции факторов риска ССЗ и включает в себя как немедикаментозные меры профилактики атеросклероза, так и медикаментозные гиполипидемичес-кие средства.
Немедикаментозная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний является первым этапом любых профилактических мероприятий и заключается в следующем: полный отказ от курения, снижение избыточной массы тела, диета, повышенная физическая активность за счет динамической нагрузки.
Медикаментозная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний проводится обычно в дополнение к максимально возможному количеству немедикаментозных мер [6].
К препаратам, нормализующим липидный обмен, относятся: ингибиторы ГМГ-КоА-ре-дуктазы (статины), ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб), фибраты, никотиновая кислота (ниацин), секвестранты желчных кислот, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Наиболее эффективно снижают уровень ХС и уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений статины.
Статины — структурные ингибиторы фермента гидрокси-метилглутарил коэнзим-А-ре-дуктазы (ГМГ-КоА), основного фермента, регулирующего биосинтез холестерина в гепатоци-тах. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина на мембране печеночных клеток увеличивается число рецепторов к ЛПНП.
Вопрос о целесообразности и эффективности медикаментозной гиполипидемической терапии у лиц пожилого возраста продолжает обсуждаться. Число исследований, посвященных изучению влияния гиполипидемических препаратов на ли-пидный обмен у больных пожилого и старческого возраста, ограничено [3]. Актуальными остаются вопросы выбора препарата и оптимальной дозы, что имеет особое значение у пациентов пожилого возраста.
Параметры Популяция Пациенты с ССЗ
Общий ХС <5,0 (190) <4,5 (175)
ХСЛПНП <3,0 (115) <2,5 (100)
ХС ЛПВП Муж > 1,0 (40), жен > 1,2 (45) Муж > 1,0 (40), жен > 1,2 (45)
ТГ <1,7 (150) <1,7 (150)
На основании результатов крупных рандомизированных исследований во многих современных медицинских рекомендациях существенно расширены показания к назначению статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Если ранее лечение статинами рекомендовалось начинать только при гиперлипидемии на фоне неудовлетворительного эффекта длительной (4—6 мес) диетотерапии, то сейчас статины во многих случаях следует рекомендовать сразу, по результатам первого клинико-лабораторного обследования.
Клинические показания к назначению статинов при стабильной ИБС: постинфарктный кардиосклероз, инсульт в анамнезе, сахарный диабет, атеросклероз периферических артерий, пожилой возраст.
Кроме того, критерием эффективности терапии статинами можно считать не только изменение липидограммы (снижение ХС ЛПНП менее 2,6 ммоль/л или менее 100 мг/дл), но и предотвращение сердечно-сосудистых осложнений при длительном лечении.
Статины не назначают женщинам репродуктивного возраста без адекватной контрацепции.
Необходимо отметить, что у пожилых больных повышен риск побочных явлений при приеме гиполипидемических средств, поэтому коррекцию нарушений липидного обмена у них следует начинать с немедикаментозных мер, уделив особое внимание диете, рациональной физической активности, прекращению курения.
При наличии показаний назначать препараты следует с минимальной дозы, с постепенным ее увеличением, контролируя показатели печеночных ферментов не реже 1 раза в месяц.
При назначении статинов необходим анализ крови на липидный профиль, ACT, АЛТ, КФК. Через 4—6 недель лечения следует оценить переносимость и безопасность лечения (жалобы пациента, повторный анализ крови на липиды, активность ACT, АЛТ, креатинфосфокиназы (КФК). При титровании дозы в первую очередь ориентируются на переносимость и безопасность лечения, во вторую — на достижение целевого уровня липидов.
При терапии статинами повышение активности ACT и АЛТ связано с дозой препарата: чем она выше, тем больше вероятность повышения активности печеночных ферментов, что, однако,
даже при назначении высоких доз статинов наблюдается сравнительно редко (<2%). По данным крупного мета-анализа, повышение активности аминотрансфераз более 3 верхних границ нормы при терапии статинами сравнимо с плацебо и составляет менее 0,1%.
Проблемой в лечении дислипидемии является поражение печени. Чаще всего нарушения функции печени [4] проявляются неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Она включает жировую дистрофию печени (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и НАСГ с фиброзом (с возможным про-грессированием и исходом в цирроз).
Учитывая гепатотоксический эффект стати-нов, данная группа препаратов противопоказана больным с заболеваниями печени в активной стадии. На основании того, что сама дислипидемия приводит к изменениям функционального состояния печени, при назначении статинов должны учитываться переносимость и стадия НАЖБП.
Для предотвращения гепатотоксического эффекта статинов больным с НАЖБП целесообразно проводить курсы гепатопротекторной терапии препаратами урсодеоксихолевой кислоты (УДХК).
Если у больных с высоким риском атеросклероза и НАЖБП в стадии стеатогепатита отмечено повышение активности трансаминаз до 3 норм, то назначается комбинированная терапия статином и УДХК до нормализации активности ферментов, а затем переходят на монотерапию статинами.
Данные многоцентровых рандомизированных исследований по применению урсофалька у больных с первичной и вторичной дислипидеми-ей подтвердили хорошую переносимость и безопасность как моно-, так и комбинированной терапии, что позволяет уменьшать дозу статинов. Большинство клинических эффектов УДХК доказано именно для урсофалька (что нашло отражение в 3994 научных исследованиях), и регистрация других препаратов требует подтверждения биоэквивалентности урсофальку.
Наличие стеатогепатита требует дифференцированного подхода к назначению гиполипиде-мических препаратов или поиска альтернативных методов лечения [8]. Статины противопоказаны лишь при некомпенсированном циррозе,
при котором функция печени существенно нарушена.
Влияние статинов на риск развития мозгового инсульта. В Роттердамском эпидемиологическом исследовании (7983 пациента старше 55 лет) показано, что определяемая при ультразвуковом исследовании экстракраниальных сосудов толщина комплекса интима/медиа может служить ранним маркером атеросклеротических изменений церебральных сосудов и прогностическим фактором риска инфаркта мозга. Положительная динамика этого критерия на фоне ги-полипидемической терапии рассматривается как благоприятный признак, ассоциированный со снижением риска мозговых катастроф.
Применение симвастатина в течение года у пациентов с атеросклерозом сонных артерий и повышенным уровнем ОХС крови привело к достоверному уменьшению показателя интима/медиа, уменьшению площади поражения и увеличению просвета артерии [13,16].
Если роль повышенного уровня общего ХС, как фактора риска ИБС, не вызывает сомнений, то ассоциация ХС с риском мозгового инсульта неоднозначна и зависит от характера последнего. Например, мета-анализ 45 проспективных исследований (13 000 случаев инсульта у 450 000 больных) не выявил четкой взаимосвязи между уровнем общего ХС крови и частотой возникновения мозгового инсульта [15]. Но когда учитывается характер инсульта (ишемический или геморрагический) картина меняется.
В крупном проспективном эпидемиологическом исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) уровень общего ХС положительно коррелировал с риском атеротромботи-ческого инсульта и отрицательно — с риском геморрагического [14]. Изучение концентрации ХС ЛПВП у 539 больных с впервые возникшим ишемическим инсультом и у 905 подобранных по возрасту, полу, расе и этнической принадлежности контрольных лиц показало, что после поправки на другие факторы риск ишемического инсульта при уровне ХС ЛПВП 35 мг/дл был достоверно ниже. Причем защитный эффект ХС ЛПВП (как минимум, выше 35 мг/дл) в отношении риска ишемического инсульта был наиболее выражен у лиц 75 лет и старше (относительный риск 0,51; 95% доверительный интервал 0,27...0,94) [17]. Таким образом, уровень
липидов хоть и не так строго, как с ИБС, но тем не менее достоверно связан с риском ишемичес-кого инсульта.
В исследовании LIPID среди 9014 включенных в исследование больных в возрасте 31—75 лет (средний возраст 62 года) с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в анамнезе и исходным уровнем ХС от 4 до 7 ммоль/л за 6 лет наблюдения у 373 больных произошло 419 случаев мозгового инсульта, 309 из них были классифицированы как ишемические, 31 — как геморрагические и 79 — как неизвестной этиологии. Снижение относительного риска мозгового инсульта при применении правастатина по сравнению с плацебо составило 19% (95% доверительный интервал: 034, p = 0,05) за счет снижения риска негеморрагического инсульта на 23% (95% доверительный интервал 538, p = 0,02). Способность статинов снижать риск мозгового инсульта при остром коронарном синдроме продемонстрирована в исследовании MIRACL. Назначение атор-вастатина на 24-е сутки после возникновения острого коронарного синдрома ассоциировалось с достоверным снижением риска мозгового инсульта на 50% (p = 0,045) уже через 4 мес после начала терапии. Хотя нельзя не отметить, что абсолютная частота инсульта в этом исследовании в обеих группах — аторвастатина и плацебо — была довольно низкой.
Таким образом, статины достоверно снижают риск мозгового инсульта (табл. 2).
Таблица 2
Рекомендации по применению статинов у больных старших возрастных групп [11]
Рекомендации Класс Уровень
Статины назначают пациентам пожилого возраста с установленным ССЗ, по тем же показаниям, что и пациентам молодого возраста I B
У пациентов пожилого возраста часто встречаются сопутствующие заболевания, которые могут влиять на фармако-кинетику лекарств, поэтому липидсни-жающую терапию следует начинать с низкой дозы препарата с постепенным ее увеличением до оптимальной I C
Назначать статины возможно пациентам пожилого возраста без ССЗ, при наличии, как минимум, одного дополнительного выраженного фактора риска помимо возраста IIb B
Производные фиброевой кислоты (фибра-
ты) в качестве гиполипидемической терапии в течение длительного времени преимущественно влияют на обмен липопротеидных частиц, богатых ТГ.
Лечение фибратами приводит к снижению уровня ТГ на 20—50% от исходного уровня и повышению уровня ХС ЛПВП на 10—20%. Фибраты существенно снижают степень пост-прандиальной (после приема пищи) дислипиде-мии. В сравнительных исследованиях со стати-нами фенофибрат имел преимущество в снижении уровня ТГ до 50% перед начальными дозами симвастатина, правастатина и аторваста-тина ( — 12—25%). Фибраты обладают противовоспалительным, антитромботическим свойствами и способностью улучшать функцию эндотелия. Терапия фибратами уменьшает оксидантный стресс и улучшает функцию эндотелия у больных с СД типа 2. Наибольший опыт по переносимости и безопасности длительного лечения накоплен по лечению фенофибратом больных с СД типа 2 (моно- и комбинированная терапия со статина-ми). Побочные эффекты терапии фенофибра-том — более 1/100, менее 1/10 — умеренное повышение сывороточных трансаминаз; более 1/1000, менее 1/100 — повышение уровня креа-тинина и мочевины в сыворотке соответственно; респираторные расстройства, абдоминальная боль (4—8%), реже (2—4%) — головная боль, боль в области спины, повышение активности КФК, тошнота, диарея, ринит; еще реже (0—2%) — астения, гриппоподобные симптомы, запор, выпадение волос.
Никотиновая кислота (НК) (ниацин) в дозах 2—4 г/сут (!) обладает гиполипидемическим свойством, снижая в равной степени уровень ХС и ТГ и повышая уровень ХС ЛПВП. В России зарегистрирована пролонгированная форма никотиновой кислоты — эндурацин, в которой активное вещество фиксировано на восковидной матрице, что обеспечивает медленное повышение концентрации препарата в крови.
По результатам клинических исследований Coronary Drag Project (CDP), CLAS, FATS, HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) и Stockholm Ischemic Heart Disease Study было показано, что лечение НК приводит к снижению случаев нефатального ИМ, смертности от ССЗ и общей смертности. Назначение НК противопоказано
при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе.
Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты. Омакор — единственный из зарегистрированных в России рецептурный препарат омега-3 ПНЖК. Одна капсула препарата представляет собой концентрат, в 1 г которого содержится 90% незаменимых (эссенциальных) омега-3 ПНЖК в виде этиловых эфиров. Эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислоты (ДГК) являются основными (84%) компонентами препарата Омакор, остальные 6% составляют другие длинноцепочечные омега-3 ПНЖК.
Ингибитор кишечной абсорбции холестерина эзетимиб. В России зарегистрирован один ингибитор абсорбции ХС в кишечнике — эзетимиб. Эффект эзетимиба заключается в ингибиро-вании абсорбции пищевого и билиарного ХС в ворсинчатом эпителии тонкой кишки.
При назначении эзетимиба в виде монотерапии в минимальной дозе 5 мг в сутки уровень ХС ЛПНП снижается на 15,7%, а при назначении обычной терапевтической дозы 10 мг в сутки — на 18,5%. Влияние эзетимиба на другие липидные параметры незначительно: уровень ТГ снижается на 6—8%, а уровень ХС ЛПВП повышается на 2—4%. В исследовании, включавшем 3030 больных пожилого возраста, проводилось изучение эффективности сочетанного применения эзети-миба со статинами у пациентов пожилого возраста по сравнению с назначением только статинов. Было найдено, что добавление эзетимиба приводило к снижению уровней липопротеидов низкой плотности на 22—25% больше, чем лечение одними статинами. Более выраженная, по сравнению со статинами, эффективность эзетимиба была одинаковой во всех возрастных группах, включая пациентов старше 75 лет.
Секвестранты желчных кислот применяются так же, как статины и эзетимиб для снижения ХС ЛПНП. В последние годы их применение в клинической практике значительно снизилось главным образом из-за того, что появились более эффективные гиполипидемические средства.
При лечении больных старших возрастных групп важно использовать принцип «многоцелевой монотерапии», т.е. применение одного препарата с несколькими точками приложения. Одним из таких препаратов является псиллиум (мукофальк) — препарат растительного проис-
хождения, состоящий из оболочки семян Plantago оуа1а (подорожник овальный, подорожник индийский). Препарат, формально относящийся к группе слабительных средств, является уникальным по своему составу источником пищевых волокон. Псиллиум оказывает гиподипидемичес-кое действие за счет связывания желчных кислот в подвздошной кишке, благодаря чему снижается их реабсорбция и увеличивается экскреция с калом, что в свою очередь приводит к снижению уровня холестерина в крови. Кроме того, потеря желчных кислот активирует внутриклеточную 7а-гидроксилазу холестерина, это приводит к повышенному образованию желчных кислот из холестерина и уменьшению его запасов внутри клеток. Как следствие повышается активность рецепторов ЛПНП на мембране клеток и увеличивается экстракция холестерина ЛПНП из крови, что проявляется снижением уровня холестерина в плазме крови. Одновременный прием псиллиума и статинов позволяет снизить дозу последних без ущерба их эффективности при нормализации показателя трансаминаз печени. Таким образом, препарат следует использовать у больных, страдающих дислипидемией и запором.
Каждый из перечисленных видов медикаментозного лечения нарушений липидного обмена имеет свои строгие показания и противопоказания и должен назначаться в рамках разработанных алгоритмов, но вместе с тем строго индивидуально. В повседневной деятельности врач нередко затрудняется с решением вопросов профилактики, с выбором оптимальных препаратов и способов контроля за эффективностью назначенных мероприятий у пациентов старших возрастных групп. Многое зависит от знаний врача, от его способности убеждать пациента следовать предписанному режиму, поскольку зачастую врачебные рекомендации требуют от больного пересмотра сложившихся жизненных привычек и традиций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барсуков А.В. Кардиометаболический синдром: насколько важна в реальной клинической практике активация РРАИу-рецепторов? // Артериальная гипертен-зия. 2008. Т. 14. № 2. С. 116-124.
2. Бубнова М.Г. Сердечно-сосудистые заболевания при ожирении. Возможности ингибиторов ангиотензинпре-
вращающего фермента и их комбинаций с другими препаратами // Болезни сердца и сосудов. 2008. Т. 2. С. 41-48.
3. Ефремушкин Г.Г., Михайлова О.Ю., Антропова О.Н., Шахова Т.В. Применение симвастатина (Вазилип, KRKA) у пожилых больных с ишемической болезнью сердца // РМЖ. 2005. Vol. 7. С. 428-429.
4. Звенигородская Л.А., Самсонова Н.Г., Мельникова Н.В., Черкашева Е.А. Гиполипидемическая терапия у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Справочник поликлинического врача. 2010. № 3. С. 7-13.
5. Звенигородская Л.А. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2007. Т. 1. С. 5-7.
6. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Факторы риска ИБС: когда и как проводить коррекцию? Повышение роли статинов // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 19. С. 1041-1045.
7. Кухарчук В.В. Дислипидемии и сердечно-сосудистые заболевания (часть1) // Болезни сердца и сосудов (актуальные и спорные вопросы), № 1. 2010. С. 20-24.
8. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии при лечении статинами // Тер. арх. 2003. Vol. 8. С. 12-15.
9. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции // Кардиология. 2001. Т. 3. С. 4-9.
10. Прохорович Е.А., Кульниченко Т.В. Зачем нам нужны статины? / Справочник поликлинического врача. 2009. № 1. С. 20-23.
11. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». М., 2009.
12. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Лечение метаболического синдрома: фокус на акарбозу // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7. №2. С. 17-21.
13. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of high Blood Cholesterol in Adults (ATP III): Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEPT) // JAMA. 2001. Vol. 285. P. 2486-2497.
14. Iso H., Jacobs D.R., Wentworth D. et al. Serum cholesterol levels and 6year mortality from stroke in 350,977 men screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial // New Engl. J. Med. 1989. Vol. 320. P. 904-910.
15. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1647-1653.
16. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction // JAMA. 1998. Vol. 279. P. 1643-1650.
17. Sacco R.L., Benson R.T., Kargman D.E. et al. Highdensi-ty lipoprotein cholesterol and ischemic stroke in the elderly: the Northern Manhattan Stroke Study // JAMA. 2001. Vol. 285. P. 2729-2735.
Поступила 11.11.2015
