CC BY
63
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 618.3-06:616.8-009.24+616.12-008.331.1]-085
ЧЕРНИЙВ.И., КОСТЕНКО B.C., КАБАНЬКО Т.П., БЕРНААИНЕРЕ.А., СТЕЦИКВ.Ю.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, кафедра анестезиологии,
интенсивной терапии, медицины неотложных состояний и кардиохирургии УНИПО
КОРРЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОК С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ
Резюме. Несмотря на появление новых гипотензивных препаратов, вопрос выбора максимально эффективной и безопасной гипотензивной терапии у пациенток с преэклампсией тяжелой степени остается открытым. Препарат, с помощью которого можно быстро и эффективно добиться стойкого гипотензивного эффекта с минимальным количеством побочных реакций и отрицательного влияния на организм матери и плода, должен в первую очередь воздействовать на патогенетические звенья преэклампсии. Известно, что данными эффектами обладают 1,-аргинин и урапидил, но вопрос о дозах, путях и скорости введения данных препаратов до конца не решен.
Ключевые слова: преэклампсия, интенсивная терапия, артериальная гипертензия.
Несмотря на очевидные достижения в разработке новых методов диагностики и интенсивной терапии, преэклампсия и эклампсия остаются ведущими осложнениями гестационного периода, занимая одно из первых мест и являясь причиной наступления преждевременных родов, отслойки нормально расположенной плаценты, развития плацентарной дисфункции, задержки роста плода [5]. Высокая частота материнских (12,9 %) и перинатальных (9,5—30,0 %) потерь превращает преэклампсию в важную медико-социальную проблему [2, 5]. Некорригируемая артериальная гипертензия (АГ) во время беременности у пациенток с преэклампсией остается наиболее частой причиной материнской и перинатальной смертности [1, 2, 5, 19, 20].
Изучению причин развития АГ у беременных и родильниц с преэклампсией посвящены многочисленные экспериментальные и клинические исследования, при этом целостной теории патогенеза гипертензивного синдрома при преэклампсии не существует. До настоящего времени основное внимание в развитии АГ при преэклампсии уделялось изменениям со стороны центральной и периферической гемодинамики [1, 15, 20, 35, 38]. Вместе с тем одним из патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД) является нарушение вегетативной регуляции [1, 8, 14, 31].
В фармакотерапии АГ в период беременности важным является не только выбор лекарственного средства, но и время начала терапии. Задача усложняется необходимостью учета одновременно интересов двух пациентов — матери и плода, которые не всегда совпадают. Следует отметить, что практически все антигипертензивные препараты проникают
через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод/новорожденного. Выбор терапевтической тактики затрудняет недостаток доказательных данных, так как в силу этических проблем рандомизированные плацебо-кон-тролируемые исследования у беременных женщин проводятся редко. Для оценки риска для плода при применении лекарственных средств беременными используется классификация США Food and Drug Administration (FDA, 2002) [20, 35, 38].
Для купирования выраженной артериальной ги-пертензии у пациенток с тяжелой преэклампсией и эклампсией используются три основных подхода: 1) американский (основным компонентом является магнезиальная терапия); 2) европейский (магнезиальная терапия в сочетании с антигипертензивны-ми средствами); 3) нестандартизированный (бессистемный подход, заключающийся в применении большого количества препаратов, как правило без обоснования) [7, 9].
Идеальным препаратом для контроля АД у беременных с АГ может быть препарат, который безопасен для матери и плода; достаточно быстро оказывает антигипертензивное действие, но не вызывает критического снижения АД; удобен в использовании. Следует отметить, что многие современные лекарственные средства с доказанной эффективностью имеют противопоказания к применению у беременных. При этом некоторые препараты, широко применяемые для лечения артериальной
© Черний В.И., Костенко В.С., Кабанько Т.П.,
Бернадинер Е.А., Стецик В.Ю., 2014 © «Медицина неотложных состояний», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
гипертензии у беременных в ряде стран, не зарегистрированы в нашей стране [23, 27, 38, 39].
В настоящее время в нормативной документации МЗ Украины [11] из препаратов для коррекции артериальной гипертензии у пациентов с преэкламп-сией тяжелой степени рекомендуется использовать лабеталол, нифедипин, клонидин, метилдопа, ги-дралозин [11]. Большинство из них по FDA относятся к категории C.
Магния сульфат не относится к антигипертен-зивным препаратам, является противосудорожным средством и по FDA относится к категории A. Препарат используется парентерально с целью профилактики судорожного синдрома при преэклампсии или рецидивирующих судорогах при эклампсии, а также в комплексной терапии острой тяжелой АГ. В рандомизированных клинических исследованиях показано, что применение магния сульфата значимо снижает частоту развития эклампсии и материнскую смертность при АГ в период беременности [1, 2, 15, 18, 20, 21, 35, 37, 38]. Магнезиальную терапию начинают с момента госпитализации, если АД диа-столическое > 110 мм рт.ст. Стартовая доза: 4 г сухого в-ва (16 мл 25% MgSO4 + 34 мл р-ра Рингера) в/в болюсно, медленно в течение 15 мин. Поддерживающая доза: 1 г/ч сухого в-ва MgSO4 в/в капельно.
Выбор метилдопы основан на результатах длительного и широкого опыта ее применения в период гестации, продемонстрировавшего безопасность препарата для матери и плода/новорожденного [1, 2, 7, 9, 21, 28, 38]. Национальные общества по АГ США, Канады и Австралии в качестве альтернативы метилдопе рассматривают лабеталол и нифеди-пин пролонгированного действия [24, 28, 32, 34, 37].
Лабеталол — препарат, вызывающий комбинированную блокаду а- и p-адренорецепторов, который снижает АД и уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), не ухудшая маточно-плацентарный кровоток. В плацебо-контролируемом исследовании показано, что при мягкой и умеренной АГ во время беременности лабеталол не вызывает задержки внутриутробного развития плода или гипогликемии у новорожденных. Он более эффективно контролирует АД, чем метилдопа, и лучше переносится. По антигипер-тензивной эффективности его действие сопоставимо с гидралазином. Лабеталол более удобен для длительного применения, однако может вызывать повреждение печени и потому обычно относится к препаратам второго ряда для лечения АГ при беременности [34, 36, 37]. Дозы лабеталола внутрь составляют 0,1—1,2 мг/сут в 2—3 приема. При тяжелой АГ лабеталол вводят внутривенно [24, 28, 32, 34, 37]. Внутривенные и пероральные формы его применяют как альтернативу гидралазину при тяжелой пре-эклампсии.
Нифедипин является антагонистом кальция дигидропиридинового ряда, активным вазодила-татором, уменьшающим ОПСС, сохраняет при беременности высокую антигиперензивную эффективность. Нифедипин при однократном приеме
является эффективным препаратом у беременных с преэклампсией. По FDA его относят к классу С, т.е. к препаратам, в экспериментальных исследованиях которых выявлен риск для плода (тератогенное, эм-бриотоксическое действие), поэтому у беременных лекарственные средства могут назначаться, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода [2, 11, 15, 18, 28, 38]. В настоящее время нифедипин считается антиги-пертензивным препаратом второго ряда и назначается в случае неэффективности (или недостаточной эффективности) метилдопы, лабеталола.
Клонидин относится к группе центральных а2-агонистов, применяется в дозе 0,05—0,2 мг 2—4 раза в сутки. Максимальная доза — 2,4 мг/сут. Комбинация клонидина с p-адреноблокаторами может потенцировать брадикардию, а наркотические анальгетики увеличивают его гипотензивный эффект. С осторожностью следует применять этот препарат при цереброваскулярной патологии, коронарной недостаточности, дисфункции синусового узла и почечной недостаточности. Резкое прекращение приема клонидина может вызвать рикошетный подъем АД.
Гидралазин относится по FDA к классу B и является одним из наиболее часто применяемых за рубежом препаратов для парентерального введения при внезапном резком повышении АД у женщин с АГ в период гестации. Многие авторы указывают, что гидралазин может вызвать достаточно много побочных эффектов у матери и брадикардию у плода. L.A. Magee et al. в 2003 году опубликовали метаанализ 21 исследования, продемонстрировавший, что применение гидралазина ассоциируется с большим числом побочных эффектов для матери и плода, а также большей частотой неблагоприятных исходов беременности, чем применение лабеталола и нифедипина. В Европе отказались от применения гидралазина и рекомендуют использовать при гипертонических кризах в период беременности лабеталол, нифедипин и метилдопу (перорально). Дигидралазин способен оказывать неблагоприятное влияние на углеводный обмен, его применяют лишь в случае неэффективности других лекарственных средств, использующихся при купировании тяжелой АГ, — гидралазина, нифедипина, лабета-лола [26—29, 31, 38]. В Украине в настоящее время гидралазин и дигидралазин на фармацевтическом рынке отсутствуют.
В работах F.V. Ortega с соавт. (2012) был представлен опыт применения L-аргинина в качестве мощного регулятора сосудистого тонуса у пациенток с преэклампсией. По изучению применения в мире L-аргинина у беременных с преэклампси-ей различной степени тяжести были проведены международные клинические исследования Effect of L-Arginine Therapy on the Glomerular Injury of Ргеес1атр81а: A Randomized Controlled Trial (медицинский центр Стенфордского университета, г. Стенфорд, штат Калифорния, США) (2006— 2010 гг.) [6]. По данным исследования установ-
лено, что терапия L-аргинином способствовала эффективной коррекции гипертензии, существенному увеличению продолжительности беременности и повышению оценки новорожденных по шкале Апгар.
С учетом вышеуказанного проблема эффективной коррекции гипертензии у пациенток с тяжелой преэклампсией остается актуальной, являясь стимулятором поиска новых гипотензивных препаратов. В настоящее время одним из таких препаратов является урапидил (эбрантил), который имеет центральный и периферический механизмы действия, благодаря чему предотвращается рефлекторное повышение тонуса симпатической нервной системы и снижается ОПСС [28—31, 38]. L.A. Magee с соавт. (2009) при применении урапидила в лечении артериальной гипертензии у пациенток с тяжелой пре-эклампсией наблюдали снижение артериального давления во всех случаях, без тахикардии или серьезных побочных эффектов. M.R. Baggio и соавт. (2011) в проспективном исследовании изучали, какие изменения кровообращения плода или матери можно найти при помощи допплерографии на фоне терапии урапидилом. Были выявлены значительные изменения в маточной артерии на стороне плацентарной вставки в виде уменьшения сопротивления.
Таким образом, в условиях отсутствия идеального гипотензивного препарата для лечения беременных и родильниц с тяжелой преэклампсией, а также увеличения частоты данного осложнения беременности поиск новых гипотензивных препаратов, а также обсуждение целесообразности и безопасности их включения в состав интенсивной терапии данной категории пациенток является актуальной задачей современной анестезиологии и интенсивной терапии в акушерстве.
Список литературы
1. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика. — М.: МЕД пресс-информ, 2008. — 272 с.
2. Андронов Е.В. Роль оксида азота в регуляции микроцирку-ляторного звена системы гемостаза // Саратовский медицинский журнал. — 2007. — № 3(17). — С. 39-44.
3. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Укр. мед. часопис. — 2009. — 74 (XI/XII). — 43-48.
4. Бершил Мертил. Клинико-анамнестическая характеристика беременных со средней и тяжелой формами преэкламп-сии, факторы риска ее развития у женщин юго-восточного региона Украины. — http://www.nbuv.gov.ua/portal/chem_biol/ msps/2011_4/2.pdf
5. Грищенко О.В. с соавт. Tiвортш як потужний регулятор судинного тонусу та його мкце в патогенетичтй терапи пре-еклампси // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. — 2010. — Т. 72, № 3 — С. 101-106.
6. Доклад Рабочей группы Всероссийского научного общества кардиологов по высокому артериальному давлению — 2012 г. — http://do.gendocs.ru/docs/index-39239.html
7. ЕпифановА..Г, ДрандровГ.Л., Курилова А.В. с соавт. Интенсивная терапия тяжелых форм гестозов — 2012 г. — http://giduv. com/journal/2012/2/intensivnaja_terapija_tjazhelyxJorm_gestoz.ov
8. Латишева 1.В. Сучаст методи профыактики розвитку прееклампсИ у вагтних з артерiальною гiпертензieю: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Донецьк: Б.В., 2008. — 20 с.
9. Лукач В.Н. Интенсивная терапия тяжелых форм гесто-зов// Xсъезд Федерации анестезиологов и реаниматологов 19— 22 сентября 2006г. — СПб., 2006. — С. 94-100.
10. Мозговая Е.В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе: Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика. — СПб., 2003. — 58 с.
11. Наказ МОЗ Украни вiд 31 грудня 2004р. № 676 «Про за-твердження клжчних протоколiв з акушерськог та гiнекологiчноi допомоги». — Кшв, 2004. — С. 9-28.
12. Преображенский Д.В., Вышинская И.Д. Медикаментозное лечение артериальной гипертензии при беременности. — http://www.consilium-medicum.com.Ua/issues/1/53/422/
13. Сухих Г.Т., Мурашко Л.Е. Преэклампсия. — М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2010. — С. 10-96.
14. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных. — М.: ПАГРИ, 2006. — 140 с.
15. Хлыбова C.B. Содержание аргинина в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течении беременности / C.B. Хлыбова // Рос. вест. акушерства-гинекологии. — 2007. — № 2. — С. 4-7.
16. Черний В.И., Кабанько Т.П., Смирнова Н.Н., Костен-ко В.С. Анестезия и интенсивная терапия в акушерстве и гинекологии. — К. : Здоров'я, 2004. — С. 69-191.
17. Черний В.И., Натрус Л.В., Костенко В.С., Бернади-нер Е.А. Оценка эффективности оптимизированной интенсивной терапии у пациенток с преэклампсией средней и тяжелой степени тяжести//Быь, знеболювання i штенсивна терапы. — 2012. — № 1(д). — С. 567-570.
18. Черний В.И., Кабанько Т.П., Костенко В.С., Колесников А.Н., Колесникова В.В., Сидоренко А.В., Бернадинер Е.А. Принципы диагностики и интенсивной терапии у пациенток с тяжелыми формами преэклампсии // Быь, знеболювання i щтенсивна терапы. — 2013. — № 1(д). — С. 187-191.
19. Черний В.И., Натрус Л.В., Кабанько Т.П., Костенко В. С., Бернадинер Е.А., Глухова Е.И. Опыт применения L-аргинина и урапидила в комплексе гипотензивнной терапии у беременных и родильниц с преэклампсией тяжелой степени // Быь, знеболювання i нтенсивна тератя. — 2013. — № 2(д). — С. 573-577.
20. Кабанько Т.П., Джоджуа Т.В., Бернадинер Е.А. Алгоритм оказания помощи при тяжелой преэклампсии и эклампсии: Сборник статей. — Донецк: Свт книги, 2013. — С. 154-162.
21. Шехтман М.М. Гипертоническая болезнь и беременность / М.М. Шехтман, О.В. Козинова // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 5/6. — С. 307-310.
22. Шомахова З.С. Патогенетические аспекты гестоза беременных и его лечение: Дис... канд. мед. наук/ З.С. Шомахо-ва. — Ростов н/Д, 2008. — 154 с.
23. Baggio M.R., Martins W.P., Calderón A.C., Berezowski A.T., Marcolin A.C., Duarte G. et al. Changes in fetal and maternal Doppler parameters observed during acute severe hypertension treatment with hydralazine or labetalol: a randomized controlled trial// Ultrasound Med. Biol. — 2011. — 37. — 53-8.
24. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. SOGC Clinical Practice Guideline No. 206. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada // J. Obstet. Gynaecol. Can. — 2008. — 30(Suppl. 1). — S1-S48.
25. Emergent Therapy for Acute-Onset Severe Hypertension with Preeclampsia and Eclampsia // Committee on Obstetric Practice. — Number 514, December 2011.
26. Facchinetti F., Saade G.R., Neri I. et al. L-arginine supplementation in patients with gestational hypertension: a pilot study//Hypertens Pregnancy. — 2007. — 26(1). — 121-130.
27. Kirkpatrick D.H., Burkman R.T. Does standardization of care through clinical guidelines improve outcomes and reduce medical liability? //Obstet. Gynecol. — 2010. — 116. — 1022-6.
28. Klassifikation, Diagnostik und Therapie der Hypertonie 2007 — Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Hyper-tensiologie// J. hyperton. — 2007. — 1. — Р. 7-11.
29. Magee L.A., Cham C. et al. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis//BMJ. — 2003. — 327. — 955-60.
30. Magee L.A. et al. The management of severe hypertension // Semin. Perinatol. — 2009. — 33. — 138-42.
31. Menzies J., Magee L.A., Li J., MacNab Y.C., Yin R.., Stuart H. et al. Instituting surveillance guidelines and adverse outcomes
in preeclampsia. Preeclampsia Integrated Estimate of RiSk (PIERS) Study Group//Obstet. Gynecol. — 2007. — 110. — 121-7.
32. Nij Bijvank S.W., Duvekot J.J. Nicardipine for the treatment of severe hypertension in pregnancy: a review of the literature// Obstet. Gynecol. Surv. — 2010. — 65. — 341-7.
33. Ortega F.V., Perera O., Espino S. et al. Лечебное действие L-аргинина и антиоксидантных витаминов при лечении пре-эклампсии у женщин группы повышенного риска: рандомизированное контролируемое исследование // Здоровье женщины. — 2012. — № 2(68).
34. Prometheus Laboratories Inc. Trandate® (labetalol hydrochloride) tablets. — San Diego (CA): Prometheus Laboratories; 2010. Available at: http://www.prometheuslabs.com/Resources/PI/ TrandateTab.pdf. Retrieved August 25, 2011.
35. Rana S. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and 4 risk of developing preeclampsia / S. Rana, S. Karumanchi et al. // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 50, № 1. — P. 35-36.
36. Saving Mothers' Lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006—08. The Eighth Report on Confidential
Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. Centre for Maternal and Child Enquiries (CMACE) // BJOG. — 2011. — 118(Suppl. 1). — 1-203.
37. Vadhera R.B., Pacheco L.D., Hankins G.D. Acute antihypertensive therapy in pregnancy-induced hypertension: is nicardipine the answer?//Am. J. Perinatol. — 2009. — 26. — 495-9.
38. Vera Regitz-Zagrosek (Chairperson) et al. Рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению сердечнососудистых заболеваний во время беременности — 2011 г.
39. Von Dadelszen P., SawchuckD., McMasterR., Douglas M.J., Lee S.K., Saunders S. et al. The active implementation of pregnancy hypertension guidelines in British Columbia. Translating Evidence-Based Surveillance and Treatment Strategies (TESS) Group // Obstet. Gynecol. — 2010. — 116. — 659-66.
40. Zhang N, Xiong A..H, Xiao X., Li L.P. (2007) Effect and mechanism of L-arginine therapy for fetal growth retardation due to pregnancy-induced hypertension // Nan. Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2007. — 27(2). — 198-200.
Получено 19.01.14 ■
Черн1Й B.I., Костенко B.C., Кабанько Т.П., Бернад1нер Е.А., Стецик В.Ю.
Донецький нацюнальний медичний ун!верситет ¡м. М. Горького, кафедра анестезюлогП iнтенсивноi терапИ медицини невдкладних ста^в i кардiоxiрургií УН1ПО
КОРЕЩЯ APTEPiAAbHOI ППЕРТЕНЗИ У ПАШвНТОК ¡3 ПРЕЕКААМПаеЮ ТЯЖКОГО СТУПЕНЯ
Резюме. Незважаючи на появу нових гшотензивних препарата, питання вибору максимально ефективно! i безпечно1 ппотензивно1 терапп у пащенток iз преекламп-шею тяжкого ступеня залишаеться вщкритим. Препарат, за допомогою якого можна швидко й ефективно добитися стшкого гшотензивного ефекту з мшмальною кшьшстю побiчних реакцш i негативного впливу на оргашзм матерi та плоду, повинен у першу чергу впливати на патогене-тичш ланки прееклампсп. Вщомо, що даш ефекти мають L-арпнин i урапщил, але питання про дози, шляхи i швид-шсть введення цих препаралв до кшця не виршене.
Kro40Bi слова: прееклампс1я, штенсивна терап1я, арте-рiальна гшертенз1я.
Cherniy V.l., Kostenko V.S., Kabanko T.P., Bernadiner Ye.A., Stetsik V.Yu.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Department of Anesthesiology, Intensive Care, Emergency Medicine and Cardiosurgery of Educational and Research Institute of Postgraduate Education, Donetsk, Ukraine
CORRECTION OF HYPERTENSION IN PATIENTS WITH SEVERE PREECLAMPSIA
Summary. Despite the appearance of new antihypertensive drugs, a matter of choosing the most effective and safe antihypertensive therapy in patients with severe preeclampsia remains open. Drug, with which you can quickly and efficiently achieve stable hypotensive effect with a minimum of adverse reactions and the negative impact on the mother and fetus, should primarily affect the pathogenetic components of preeclampsia. It is known that L-arginine and urapidil have these effects, but the question of doses, routes and speed of administration of these drugs has not been fully resolved.
Key words: preeclampsia, intensive therapy, arterial hypertension.
