CC BY
104
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Концентрация прокальцитонина как критерий отмены антибактериальной терапии при подозрении на ранний неонатальный сепсис у поздних недоношенных и доношенных новорожденных
Александрович Ю.С.1, Боронина И.В.2, Пшениснов К.В.1, Попова И.Н.3
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
: ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия
; БУЗ Воронежской области «Воронежская областная детская клиническая больница № 1», Воронеж, Россия
В статье представлен обзор исследований, посвященных оценке эффективности антибактериальной терапии у новорожденных с сепсисом на основе исследования концентрации прокальцитонина в плазме крови. Актуальность рассматриваемой проблемы несомненна, поскольку в настоящее время отсутствует достоверный и высокочувствительный маркер, отражающий характер течения инфекционного процесса и позволяющий принять своевременное и оправданное решение о прекращении антибактериальной терапии. Имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о возможности применения анализа концентрации прокальцитонина в плазме с целью принятия рационального решения о дальнейшей антимикробной терапии. Установлено, что использование прокальцитонинового теста у новорожденных с подозреваемым сепсисом позволяет значительно сократить длительность антибактериальной терапии и время стационарного лечения. Репрезентативная выборка новорожденных с доказанным сепсисом и септическим шоком дала бы возможность продемонстрировать эффективность прокальцитонинового теста с целью коррекции терапии. Отсутствие такой выборки во всех представленных исследованиях является существенным недостатком, что требует проведения дальнейших исследований.
Ключевые слова:
новорожденные, сепсис, септический шок, прокальцитонин, антибактериальная терапия
Для цитирования: Александрович Ю.С., Боронина И.В., Пшениснов К.В., Попова И.Н. Концентрация прокальцитонина как критерий отмены антибактериальной терапии при подозрении на ранний неонатальный сепсис у поздних недоношенных и доношенных новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 1. С. 44-52. 10.24411/23082402-2019-11006.
Статья поступила в редакцию 30.11.2018. Принята в печать 15.02.2019
Concentration of serum procalcitonin as а criterion of antibacterial therapy refuse in groups of late prematerm and term newborns with suspected early neonatal sepsis
Aleksandrovich Yu.S.1, BoroninaI.V.2, 1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Pshenisnov K.V.1, PopovaI.N.3 St. Petersburg, Russia
2 Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh, Russia
3 Voronezh Regional Children's Clinical Hospital # 1, Voronezh, Russia
The article presents a review of studies on the evaluation of the effectiveness of antibiotic therapy in newborns with sepsis based on a measurement of procalcitonin concentration in the blood plasma. The urgency of the problem under consideration is undoubted, because at present time there is no reliable and highly sensitive marker reflecting the nature of the course of the infectious process and allowing to take a timely and justified decision to discontinue antibiotic therapy. There are only a few works indicating the possibility of applying the analysis of procalcitonin concentration in plasma in order to make a rational decision on further antimicrobial therapy. It has been established that using the procalcitonin test in newborns with suspected sepsis can significantly reduce both the duration of antibiotic therapy and inpatient treatment. A representative sample of newborns with proven sepsis and septic shock could give an opportunity to demonstrate effectiveness of the procalcitonin test for the purpose of correcting therapy. The absence of such a sample in all the studies presented should be noted as a significant drawback.
Keywords:
newborns, sepsis, septic shock, procalcitonin, antibacterial therapy
For citation: Aleksandrovich Yu.S., Boronina I.V., Pshenisnov K.V., Popova I.N. Concentration of serum procalcitonin as a criterion of antibacterial therapy refuse in groups of late prematerm and term newborns with suspected early neonatal sepsis. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (1): 44-52. doi: 10.24411/2308-2402-2019-11006. (in Russian)
Received 30.11.2018. Accepted 15.02.2019
Основной причиной летальных исходов у новорожденных являются тяжелые внутриутробные инфекции и сепсис, частота которых, несмотря на существенные достижения медицины, имеет тенденцию к постоянному увеличению. Ежегодно в мире регистрируется 19,4 млн случаев сепсиса, из них около 5,3 млн заканчиваются летально [1].
В 1990 г. Организация Объединенных Наций и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявили, что приоритетной стратегией, направленной на улучшение здоровья населения Земли, является снижение на 2/3 смертности среди детей к 2015 г. Однако в 2010 г. в мире умерли 7,6 млн детей младше 5 лет, смертность в неонатальном периоде составила 40%. В 2013 г. 44% летальных исходов среди детей младше 5 лет пришлись на неонатальный период, что превысило показатель 1990 г. на 7% (44% против 37%). При этом основными причинами летальных исходов стали инфекционные заболевания и сепсис [2].
Высокая частота сепсиса, вероятно, обусловлена особенностями иммунной системы новорожденных, высокой частотой иммуносупрессии, увеличением числа инвазивных методик поддержания жизни пациентов в критическом состоянии и улучшением методов диагностики заболевания [3].
Несмотря на достижения в уходе за новорожденными в развитых странах, 4 из 10 новорожденных с сепсисом умирают или остаются тяжелыми инвалидами, включая тяжелые необратимые поражения центральной нервной системы
(ЦНС). Частота неонатального сепсиса варьирует от 1 до 20 случаев на 1000 живорожденных. У доношенных новорожденных она составляет около 10 на 1000, в то время как у недоношенных встречается практически в 1000 раз чаще. Именно сепсис является основной причиной высокого уровня смертности и необратимого поражения ЦНС в неонатальном периоде [2].
В США 36% новорожденных, родившихся со сроком гестации до 28 нед, переносят как минимум 1 эпизод инфекции кровеносной системы за время их первой госпитализации сразу после рождения, и смертность среди них составляет 50% [2].
Таким образом, сепсис новорожденных - наиболее распространенное тяжелое заболевание с пожизненными осложнениями, подходы к лечению и исходы которого практически не изменились за последние 30 лет [4].
Согласно современной классификации, в настоящее время выделяют ранний и поздний неонатальный сепсис.
Ранний сепсис, основной причиной которого чаще всего являются инфекции урогенитального тракта матери, как правило, манифестирует в первые 6 ч после рождения, а его клинические проявления могут возникнуть как сразу, так и в течение первых 72 ч после рождения. Частота случаев раннего неонатального сепсиса у новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, составляет от 0,77 до 9 на 1000 новорожденных
[5, 6]. Летальность также достаточно высока и составляет около 30% в странах с высоким уровнем дохода и 60% -в странах с ограниченными ресурсами системы здравоохранения [7, 8].
Поздний сепсис возникает спустя 72 ч жизни и, как правило, в 50% случаев обусловлен нозокомиальными инфекциями.
Таким образом, своевременная диагностика и лечение неонатального сепсиса являются первоочередными задачами для профилактики заболеваемости и снижения показателей детской смертности [9]. Следует отметить, что зачастую диагностика сепсиса бывает отсроченной - это обусловлено отсутствием патогномоничных и специфических клинических проявлений, особенно у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении [2, 10].
Широко известные критерии синдрома системного воспалительного ответа у недоношенных новорожденных, предложенные J.L. Wynn и H.R. Wong (2010), также не являются специфичными и не позволяют достоверно верифицировать сепсис (табл. 1).
Именно поэтому выделение гемокультур является «золотым стандартом» в диагностике сепсиса, однако существенные недостатки метода: необходимость забора большого объема крови для исследования и длительный срок анализа, - абсолютно не приемлемы в условиях лечения критического состояния неонатального периода.
Результаты исследования могут быть получены через 24-48 ч и позднее, при этом известно, что чувствительность гемокультур сильно зависит от объема образца крови. В частности, для получения достоверных результатов необ-
ходимо как минимум 0,5 мл крови. В случае если распространенность возбудителя в кровотоке <4 колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 мл, образец крови в 0,5 мл не позволяет надежно выявлять бактериемию. Оптимальный объем крови должен составлять не менее 6 мл, что для новорожденного с массой тела около 1 кг составляет 10% объема циркулирующей крови, поэтому одновременный забор такого количества крови практически невозможен [12, 13].
Также нельзя не отметить, что предшествующая антибактериальная терапия (АБ-терапия) снижает достоверность бактериологического исследования гемокультур. При исходно низком уровне бактериемии это может приводить к ложноотрицательным результатам, поэтому применение антибиотиков до забора проб крови должно строго учитываться и приниматься во внимание при интерпретации результатов. Количество случаев сепсиса с отрицательными результатами бактериологического исследования гемокультур также имеет тенденцию к росту [14, 15].
Таким образом, отсутствие положительных гемокультур не является обязательным для исключения сепсиса.
Одна из причин отстроченной диагностики неонатального сепсиса заключается в том, что часто используемые биомаркеры имеют низкую прогностическую способность и не могут использоваться для ранней и достоверной диагностики сепсиса [11].
Кроме этого, при подозрении на ранний неонатальный сепсис назначение антибиотиков в большинстве случаев проводится еще до получения результатов гемокультур. Известно, что от 4 до 7% доношенных и так называемых поздних недоношенных в странах с высоким уровнем дохода получают антибиотики в первые 3 дня жизни при
Таблица 1. Критерии диагностики синдрома системного воспалительного ответа у недоношенных новорожденных
Рекомендации IPSCC (B. Goldstein и соавт., 2005)
Наличие как минимум 2 из нижепредставленных критериев, один из которых - изменение либо температуры, либо числа лейкоцитов.
1. Центральная температура выше 38,5 °С или ниже 36 °С *.
2. Тахикардия при отсутствии внешней стимуляции, постоянной терапии или болезненного раздражителя, идиопатическое увеличение частоты сердечных сокращений в течение
30 мин - 4 ч у детей младше 1 года.
3. Брадикардия при отсутствии внешней вагусной стимуляции, применения р-блокаторов или врожденного порока сердца, идиопатическая брадикардия в течение
30 мин и более.
4. Тахипноэ или искусственная вентиляция легких, обусловленная острым патологическим состоянием при отсутствии нейромышечных заболеваний и посленаркозной депрессии дыхания.
5. Повышение или понижение количества лейкоцитов для конкретного возраста, отношение незрелых форм нейтрофилов превышает 10%
Рекомендации для недоношенных детей (J.L. Wynn, H.R. Wong, 2010) [11]
Наличие как минимум двух из ниже представленных критериев, один из которых - изменение либо температуры, либо числа лейкоцитов.
1. Центральная температура выше 38,0 °С или ниже 36,0 °С**.
2. Тахикардия при отсутствии внешней стимуляции, постоянной терапии или болезненного раздражителя, идиопатическое увеличение частоты сердечных сокращений в течение
30 мин - 4 ч у детей младше 1 года.
3. Брадикардия при отсутствии внешней вагусной стимуляции, применения р-блокаторов или врожденного порока сердца, идиопатическая брадикардия в течение
30 мин и более.
4. Тахипноэ или искусственная вентиляция легких, обусловленная острым патологическим состоянием при отсутствии нейромышечных заболеваний и посленаркозной депрессии дыхания.
5. Повышение или понижение количества лейкоцитов, отношение незрелых форм нейтрофилов превышает 20%, концентрация С-реактивного белка >10 мг/л
- центральная температура должна измеряться ректально, орально или через центральный катетер;
Примечание.
температуры тела более 38 °С - критерий гипертермии у новорожденных.
■ повышение
подозрении на ранний неонатальный сепсис, в то время как частота верифицированного сепсиса составляет 0,1% и менее. Таким образом, в большинстве случаев назначается нерациональная АБ-терапия, что приводит к увеличению сроков и стоимости лечения, при этом расходование ресурсов здравоохранения во многих случаях неоправданно [6, 16].
В последние годы появляется все больше данных о том, что лечение антибиотиками в первые дни и недели жизни приводит к нарушению микробиоценоза новорожденного, что оказывает существенное негативное влияние на состояние здоровья не только в неонатальном, но и в других периодах жизни человека [17]. Доказано, что изменения микробиоценоза на ранних этапах развития играют особую роль в формировании иммунной системы, и это в конечном итоге может стать причиной развития таких заболеваний, как экзема, аллергия, воспалительные заболевания кишечника, ожирение и т.д. Необходимо помнить и о том, что каждая использованная доза антибактериальных препаратов вносит вклад в возникновение микробной резистентности.
В эру усиления антибиотикорезистентности ВОЗ подчеркивает всемерную необходимость более рационального использования антибактериальных препаратов [18, 19]. Однако реализация стратегии ограниченного и целенаправленного применения антибиотиков испытывает большие трудности, особенно в неонатальной практике.
Одним из наиболее перспективных методов борьбы с микробной резистентностью является уменьшение случаев назначения антибиотиков и длительности их применения на основе оценки концентрации прокальцитонина (ПКТ) в плазме крови [20-24].
В частности, в 2016 г. эксперты Surviving Sepsis Campaign предложили сокращать длительность назначения антибактериальных препаратов пациентам с сепсисом, а также прекращать эмпирическую АБ-терапию у пациентов с подозрением на сепсис на основании исследования концентрации ПКТ в динамике [25].
В настоящее время имеются лишь единичные исследования, оценивающие эффективность прокальцитонинового теста как маркера отмены АБ-терапии у пациентов в сепсисом. При поиске в базе данных PubMed с использованием ключевых слов procalcitonine, sepsis, antibiotic therapy, neonate, duration было обнаружено всего 8 исследований, в то время как имеется более 2000 работ, посвященных диагностике сепсиса с помощью прокальцитонинового теста.
Вместе с тем обнаружено лишь несколько публикаций, где предложены конкретные алгоритмы отмены АБ-терапии на основе оценки концентрации ПКТ в плазме крови у пациентов отделений реанимации, причем количество работ, посвященнных только детям или новорожденным, ограничено.
В частности, в исследованиях E. De Jong и соавт. (2016) и G. Baer и соавт. (2013) предложен алгоритм принятия решения об уменьшении объемов АБ-терапии у реанимационных пациентов, в том числе у детей, с доказанной бактериальной инфекцией и подозрением на нее в зависимости от концентрации ПКТ [26, 27].
ПКТ как предшественник кальцитонина впервые был выделен J. Deftos и В.А. Ross в 1975 г. [28]. Кальцитонин является пептидным гормоном, обладающим гипокальциеми-ческим эффектом, который синтезируется в основном пара-фолликуллярными С-клетками щитовидной железы. ПКТ -это гликопротеин, состоящий из 116 аминокислот с молекулярной массой 12 793 Да [29-31].
При инфекционном процессе, обусловленном бактериальными и грибковыми инфекциями, а также простейшими, отмечается значительное повышение уровня провоспали-тельных цитокинов (IL-6, TNF-a), которые и запускают усиленный синтез ПКТ во всех клетках организма, при этом его концентрация существенно увеличивается в сыворотке крови в течение 6-12 ч от начала заболевания.
Также установлено, что в мононуклеарных клетках периферической крови человека бактериальные липополисаха-риды и провоспалительные цитокины стимулируют синтез матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), кодирующей ПКТ [32]. Следует отметить, что увеличение концентрации ПКТ не сопровождается ростом показателей кальцитонина в плазме крови, поскольку внеклеточный, циркулирующий в крови ПКТ, в отличие от внутриклеточного, укорочен на 2 аминокислотных остатка и не является предшественником кальцитонина [31].
В случае тяжелых инвазивных бактериальных инфекций новорожденных ПКТ обладает высокой позитивной прогностической способностью (87-100%) по сравнению с остальными биомаркерами [33, 34].
В 2017 г. был опубликован один из самых крупных метаа-нализов, куда вошло 12 исследований (7260 детей) за 10-летний период, где с целью диагностики сепсиса использовали ПКТ. Установлено, что наиболее высокая прогностическая способность ПКТ характерна для инвазивных инфекций, и это позволяет его использовать для диагностики менингита, бактериемии и сепсиса у детей с лихорадкой неясного генеза [35].
P. Kopterides и соавт. (2010) провели метаанализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, куда вошел 1131 пациент отделений реанимации и интенсивной терапии: 1010 взрослых и 121 новорожденный. Выявлено, что использование алгоритмов отмены АБ-терапии, основанных на концентрации ПКТ в плазме крови, позволяет сократить длительность АБ-терапии при первом эпизоде инфекции примерно на 2 дня и общую продолжительность применения антибиотиков на 4 дня. Статистически значимых различий по исходам в группах в зависимости от длительности АБ-терапии не установлено.
На основании полученных результатов авторы делают вывод, что внедрение в рутинную клиническую практику алгорима отмены АБ-терапии, основанного на концентрации ПКТ в плазме крови, позволяет существенно сократить длительность назначения антибактериальных препаратов, не оказывая негативного влияния на исход [36].
В настоящее время определены достоверные референс-ные почасовые значения уровня ПКТ у детей после родов при наличии и отсутствии раннего неонатального сепсиса, поскольку известно, что ряд перинатальных факторов [пре-эклампсия матери, хориоамнионит, перинатальная асфиксия,
малый гестационный возраст, респираторные нарушения, потребовавшие введения сурфактанта и проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ)] влияют на концентрацию ПКТ в течение первых 48 ч после рождения [34, 37-39].
Кроме этого, A. Kordek и соавт. (2017) установили, что пренатальное назначение антибиотиков не оказывает негативного влияния на значимость прокальцитонинового теста для диагностики раннего неонатального сепсиса; это позволяет проводить адекватную оценку результатов теста в зави-сиости от конкретной клинической ситуации [40].
В 2010 г. были опубликованы данные одноцентрового пилотного исследования, проведенного M. Stocker и соавт., в которое вошли доношенные новорожденные с подозрением на ранний сепсис. Авторами предложен алгоритм принятия решений по длительности АБ-терапии на основании оценки концентрации ПКТ, который позволил снизить продолжительность АБ-терапии в данной популяции пациентов, однако основным ограничением исследования стала невозможность оценить безопасность предложенного алгоритма в связи с малым объемом выборки [41]. В связи с этим было проведено мультицентровое интернациональное рандомизированное исследование NeoPIns, в котором участвовали 18 клиник Голландии, Швейцарии, Канады и Чехии [42].
Цель исследования - оценка эффективности и безопасности алгоритма сокращения длительности и отмены АБ-тера-пии у новорожденных с подозрением на ранний сепсис на основе исследования концентрации ПКТ в плазме крови.
В исследование включены дети со сроком гестации от 34 нед с подозрением на ранний сепсис в первые 72 ч жизни, требующие проведения АБ-терапии.
Вероятность инфекции оценивали на основе шкалы, учитывающей факторы риска, клиническую симптоматику и данные традиционных методов лабораторного исследования, независимо от уровня ПКТ. Минимальная оценка составила 0 баллов, максимальная - 3 балла. В субшкале «Факторы риска» оценка, равная 1 баллу, присваивалась при наличии одного или нескольких факторов риска у матери (носительство стрептококка группы В, клинические признаки хориоамнионита, ранний разрыв плодных оболочек с безводным промежутком >18 ч и срок гестации <37 нед). В субшкале «Клинические симптомы» 1 балл выставляли при наличии одного или более симптомов (дыхательная
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Время после рождения, ч
Рис. 1. Референсные значения концентрации прокальцито-нина в зависимости от возраста ребенка (Stocker M. et al., 2017)
недостаточность или апноэ, тахи- или брадикардия, нарушение перфузии, лабильность температуры тела, судороги или нарушения сознания, нарушение толерантности к питанию). При наличии таких отклонений в субшкале «Лабораторные показатели», как лейкопения <5х109/л или повышение С-реактивного белка >10 мг/л, также присваивали 1 балл. Из исследования исключены дети с тяжелыми врожденными пороками развития, а также новорожденные, потребовавшие хирургического лечения в первые дни и недели жизни.
Уровень ПКТ определяли количественным методом на оборудовании «Kryptor BRAHMS» и «Roche Diagnostics» Immunoanalyser с использованием тест-наборов «BRAHMS PCT Kryptor» и «Roche El^sys BRAHMS» соответственно.
Все дети были разделены на 4 категории риска в течение 12 ч после начала АБ-терапии. I категория - доказанная инфекция (положительные результаты бактериологического исследования крови, оценка по шкале >1балл); II категория - возможная инфекция (новорожденные с факторами риска, клиническими проявлениями и отклонениями лабораторных показателей, оценка по шкале -3 балла); III категория - вероятная инфекция (дети с наличием двух или трех факторов риска, клиническими проявлениями и обычными данными лабораторных показателей, оценка -2 балла); IV категория - маловероятная инфекция (новорожденные с наличием лишь одного фактора риска и без них, с клиническими проявлениями, нормальными данными лабораторных показателей, оценка по шкале - 1 балл).
Всего в исследование изначально были включены 1710 новорожденных III и IV категории риска, которые были разделены на 2 группы: 1-я группа - оценка эффективности АБ-терапии на основе исследования концентрации ПКТ в плазме крови (n=866) и 2-я группа - стандартная АБ-терапия без учета концентрации ПКТ в плазме крови.
В процессе исследования 121 новорожденный был исключен из 1-й и 181 - из 2-й группы, поскольку их характеристики не соответствовали протоколу исследования. Сравнение проводили между 1-й (n=745) и 2-й (n=633) группами.
В 1-й группе пациентов решение о длительности и прекращении АБ-терапии у пациентов III и IV категорий риска принимали на основании алгоритма, в основе которого лежала оценка по Шкале риска инфекции и концентрация ПКТ. Критерием для отмены антибиотиков служила нормальная концентрация ПКТ, которая сохранялась в течение как минимум 24 ч. Референсные почасовые интервалы ПКТ представлены на рис. 1.
Во 2-й группе новорожденные III категории риска получали АБ-терапию на протяжении 5-7 дней, IV категории -36-72 ч, решение о прекращении лечения принимали на основании результатов посевов крови, стандартных лабораторных тестов и клинических характеристик.
Установлено, что динамическая оценка концентрации ПКТ в плазме крови привела к уменьшению длительности АБ-терапии на 20%. В 1-й группе («Прокальцитонин») на I этапе она составила 55,1 ч, а во 2-й группе («Стандартная терапия») была равна 65,0 ч, при этом разница по времени назначения антибиотиков составила 9,9 ч, что было статистически значимым (р<0,0001).
После исключения из обеих групп детей, не отвечающих протоколу исследования (II этап), полученные результаты оказались еще более убедительными: длительность терапии в 1-й группе составила 51,8 ч, а во 2-й - 64 ч, разница составила 12,2 ч (р<0,0001). Кроме этого, в 1-й группе было отмечено уменьшение длительности стационарного лечения (115,8 уб 121 ч; p=0,0039), при этом разница составила 5,2 ч (рис. 2).
Рецидив инфекции в 1-й группе новорожденных имел место в 0,6% случаев, а во 2-й - в 0,5%, статистически значимые различия между группами отсутствовали. 1 новорожденный во 2-й группе умер из-за последствий тяжелой перинатальной гипоксии. Разница в риске развития реин-фекции в течение 72 ч после отмены АБ-терапии или смерти в 1-й месяц жизни в обеих группах составил 0,1% (при 95% доверительном интервале). Ни у одного из новорожденных обеих групп с подозрением на рецидив инфекции при выполнении бактериологического исследования сепсис не подтвердился.
Таким образом, алгоритм принятия решения об отмене АБ-терапии, основанный на оценке по шкале риска инфекции и концентрации ПКТ в плазме крови, привел не только к сокращению АБ-терапии, но и к уменьшению длительности госпитализации при низкой частоте развития рецидивов инфекции и отсутствии летальных исходов.
В то же время нельзя не отметить ограничения данного исследования. В частности, его результаты нельзя экстраполировать на новорожденных с низким сроком гестации, на популяции с большей долей новорожденных с высоким риском раннего сепсиса, на страны с большей частотой доказанного раннего сепсиса. Кроме этого, в исследовании применялась невалидизированная система оценки риска раннего сепсиса и имело место неизбежное раскрытие данных о значениях уровня ПКТ в прокальцитони-новой группе, что могло повлиять на решение клинициста о продолжении АБ-терапии. О наличии ограничений для использования полученных результатов в клинической практике пишут и другие авторы, комментирующие полученные результаты. В частности, С. VincLair и соавт. (2017) считают, что прокальцитониновый тест должен быть только дополнительным критерием для отмены антибиотиков при обязательном наличии глобальной стратегии ограничения применения антибактериальных препаратов в стационаре. Они также полагают, что в исследовании МеоРШБ пациенты III категории («Вероятная инфекция») и IV («Маловероятная инфекция») получали необоснованно длительную АБ-терапию, которую следовало прекратить в более ранние сроки. Кроме этого, они утверждают, что отме-
140 120 100 80 ■ 60 40 20 0
Длительность Длительность АБ-терапии АБ-терапии на I этапе на II этапе
■ Стандартная терапия
Длительность
лечения в стационаре
Прокальцитонин
Рис. 2. Влияние оценки прокальцитонинового теста на продолжительность антибактериальной терапии и длительность госпитализации
ченное авторами сокращение длительности АБ-терапии (на 9,9 ч) не является клинически значимым, поскольку в качестве критерия ее эффективности и безопасности следует рассматривать не только длительность лечения, но и его влияние на микробиоценоз новорожденного.
Однако, несмотря на указанные недостатки, представленное исследование заслужило достаточно высокую оценку среди экспертов мирового уровня. В частности, M. Merker и соавт. (2018) полагают, что данная работа обладает высокой степенью достоверности, и это позволяет использовать полученные результаты в клинической практике [44]. Аналогичное мнение высказывает и М. Aravena [45].
Одно из последних исследований, посвященных оценке концентрации ПКТ в плазме крови при принятии решения об отмене АБ-терапии, было проведено N.B. Mathur и B. Behera, в него вошли 98 новорожденных с ранним и поздним сепсисом. Установлено, что время нормализации показателей концентрации ПКТ у новорожденных с септическим шоком составило 9,6 дня, 6,2 дня у детей без септического шока, 9,6 дня у детей с сепсисом, подтвержденным бактериологическим исследованием, и 6,4 дня у пациентов с сепсисом с отрицательными результатами микробиологического анализа. Авторы полагают, что нормализация концентрации ПКТ в плазме крови является высокочувствительным маркером отсутствия септического процесса, позволяющим принять обоснованное решение об отмене антибиотиков [46]. На основании полученных результатов авторы рекомендуют длительность АБ-терапии, представленную в табл. 2.
Таблица 2. Длительность антибактериальной терапии при неонатальном сепсисе (N.B. Mathur, B. Behera, 2018)
1 Категория пациентов 1 Длительность антибактериальной терапии, дней, x±ô 1
Сепсис, культура + 9,6±3,1
Сепсис, культура - 6,4±3,1
Пациенты с септическим шоком 9,6±4,2
Пациенты без септического шока 6,2±2,5
Ранний неонатальный сепсис 7,8±3,9
Поздний неонатальный сепсис 6,9±3,4
Заключение
Стандартизированная оценка риска при подозрении на ранний сепсис и алгоритм принятия решения, основанный на оценке концентрации ПКТ, позволяют сократить продолжительность АБ-терапии и госпитализации доношенных и поздних недоношенных новорожденных без увеличения частоты рецидивов инфекции и летальности. Таким образом, пред-
ставляется целесообразным более широкое использование в клинической практике динамической оценки концентрации ПКТ для сокращения продолжительности АБ-терапии у поздних недоношенных и дноношенных новорожденных с подозрением на ранний сепсис.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Александрович Юрий Станиславович (Aleksandrovich Yuriy S.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-2131-4813
Боронина Ирина Владимировна (Boronina Irina V.) - кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-2266-3297
Пшениснов Константин Викторович (Pshenisnov Konstantin V.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-1113-5296
Попова Ирина Николаевна (Popova Irina N.) - кандидат медицинских наук, заведующая центром анестезиологии-реанимации БУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница № 1», Воронеж, Россия E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-7131-6852
ЛИТЕРАТУРА
1. Machado F.R., Azevedo L.C.P. Sepsis: a threat that needs a global solution // Crit. Care Med. 2018. Vol. 46, N 3. P. 454-459.
2. Александрович Ю.С., Иванов Д.О., Пшениснов К.В. Сепсис новорожденных. СПб., 2018. 174 с.
3. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al. The Third International Definitions of Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. 2016. Vol. 315, N 8. P. 801-810.
4. Wynn J.L. Defining neonatal sepsis // Curr. Opin. Pediatr. 2016. Vol. 28, N 2. P. 135-140.
5. Weston E.J., Pondo T., Lewis M.M. et al. The burden of invasive early-onset neonatal sepsis in the United States, 2005-2008 // Pediatr. Infect. Dis. J. 2011. Vol. 30. P. 937-941.
6. Vergnano S., Menson E., Kinnea N. et al. Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2011. Vol. 96. P. F9-F14.
7. Stoll B.J., Hansen N.I., Sanchez P.J. et al. Early-onset neonatal sepsis the burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues // Pediatrics. 2011. Vol. 127. P. 817-826.
8. Thaver D., Zaidi A.K. Burden of neonatal infections in developing countries: a review of evidence from community-based studies // Pediatr. Infect. Dis. J. 2009. Vol. 28, N 1. Suppl. P. S3-S9.
9. Weiss S.L., Fitzgerald J.C., Balamuth F. et al. Delayed antimicrobial therapy increases mortality and organ dysfunction duration in pediatric sepsis // Crit. Care Med. 2014. Vol. 42. P. 2409-2417.
10. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Antibiotics for early-onset neonatal infection: antibiotics for the prevention and treatment of early-onset neonatal infection (Clinical Guideline CG149). August 2012. URL: https/www.nice org.uk/ guidance/cg149 (дата обращения: 23 января 2017 г.)
11. Wynn J.L., Wong H.R. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates // Clin. Perinatol. 2010. Vol. 37, N 2. P. 439-479.
12. Hornik C.P., Benjamin D.K., Becker K.C. et al. Use of the complete blood cell count in early- onset neonatal sepsis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2012. Vol. 31. P. 799-802.
13. Connell T.G., Rele M., Cowley D. et al. How reliable as a negative blood culture result? Volume of blood submitted for culture in routine practice in a children's hospital // Pediatrics. 2007. Vol. 119,N 5. P. 891896.
14. Stoll B.J., Hansen N.I., Adams-Chapman I. et al.; National Institute in Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infections // JAMA. 2004. Vol. 292, N 19. P. 2357-2365.
15. De Prost N., Razazi K., Brun-Buisson C. Unrevealing culture-negative severe sepsis // Crit. Care. 2013. Vol. 348. P. 1546-1554.
16. Fjalstad J.W., Stensvold H.J., Bergseng H. et al. Early-onset sepsis and antibiotic exposure in term infants: a nationwide population-based study in Norway // Pediatr. Infect. Dis. J. 2016. Vol. 35. P. 1-6.
17. Schulfer A., Blaser M.J. Risks of antibiotic exposures in life of the developing microbiome // PLoS Pathog. 2015. Vol. 11. Article ID e1004903.
18. Centres for Disease Control and Prevention (CDC). CDC 12-step program to prevent antimicrobial resistance in health care settings. April 19, 2002. URL: https://www.cdc.gov/ mmwr/ preview/ mmwrtml/ mm5115a5.htm. (дата обращения: 23 января 2017 г.)
19. World Health Organization (WHO). World Health Organization Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. 2001. URL: https://www.who.int/drugresistance/ WHO_Global_Strategy. htm/en/ (дата обращения: 23 января 2017 г.)
20. Cantey J.B., Patel S.J. Antimicrobial stewardship in the NICU // Infect. Dis. Clin. North Am. 2014. Vol. 28. P. 247-261.
21. Patel S.J., Rosen E., Zaoutis T. et al. Neonatologists' perceptions of antimicrobial resistance and stewardship in neonatal intensive care unit // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2010. Vol. 31. P. 1298-1300.
22. Holmes A.H. Understanding the mechanisms and drivers of antimicrobial resistance // Lancet. 2016. Vol. 387. P. 176-187.
23. De Santis V., Gresiou M., Corona A. et al. Bacteraemia incidence, causative organisms and resistance patterns, antibiotic strategies and outcomes in a single university hospital ICU: continuing improvement between 2000 and 2013 // J. Antimicrob. Chemother. 2015. Vol. 70. P. 273278.
24. Ruppe E., Woerther P.L., Barbier F. Mechanisms of antimicrobial resistance in Gram-negative bacilli // Ann. Intensive Care. 2015. Vol. 5. P. 61.
25. Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016 // Intensive Care Med. 2017. Vol. 43. P. 304-377.
26. De Jong E., Van Oers J.A., Beishuizen A. et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomized, controlled, open-label trial // Lancet Infect. Dis. 2016. Vol. 16. P. 819-827.
27. Baer G., Baumann P., Buettcher M. et al. Procalcitonin guidance to reduce antibiotic treatment of lower respiratory tract infection in children and adolescents (ProPAED): a randomized controlled trial // PLoS One. 2013. Vol. 8. Article ID e68419.
28. Deftos L.J., Roos B.A., Parthemore J.G. Calcium and skeletal metabolism // West. J. Med. 1975. Vol. 123, N 6. P. 447-458.
29. Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Гельфанд Е.Б., Бражник Т.Б. и др. Биохимические маркеры системной воспалительной реакции: роль прокальцитонина в диагностике сепсиса // Инфекции в хирургии. 2007. Т. 5, № 1. С. 17-24.
30. Вельков В.В. Прокальцитонин и С-реактивный белок в современной лабораторной диагностике // Клинико-лабораторный консилиум. 2009. № 1 (26). С. 34-48.
31. Becker K.L., Snider R., Nylen E.S. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection and sepsis: clinical utility and limitation // Crit. Care Med. 2008. Vol. 36, N 3. P. 941-995.
32. Vouloumanou E.K., Plessa E. et al. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic review and metaanalysis // Intensive Care Med. 2011. Vol. 37. P. 747 - 762.
33. Van Rossum A.M., Wulkan R.W. et al. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children // Lancet Infect. Dis. 2004. Vol. 4. P. 620-630.
34. Chiesa C., Panero A., Rossi N. et al. Reliability of procalcitonin concentration for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates // Clin. Infect. Dis. 1998. Vol. 26. P. 664-672.
35. Trippella G., Galli L., De Martino M., Lisi C. et al. Procalcitonin performance in detecting serious and invasive bacterial infections in children with fever without apparent source: a systematic review and metaanalysis // Expert Rev. Anti Infect Ther. 2017. Vol. 15, N 11. P. 1041-1057.
36. Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38, N 11. P. 2229-2241.
37. Assumma M., Signore F., Rossi N. et al. Serum procalcitonin concentrations in term delivering mothers and their healthy offspring: a longitudinal study // Clin. Chem. 2003. Vol. 49. P. 60-68.
38. Chiesa C., Pelegrini G., Panero A. et al. C-reactive protein, inter-leukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications and infection // Clin. Chem. 2003. Vol. 49. P. 60-68.
39. Lee J., Bang Y.H., Lee E.H. et al. The influencing factors on procalcitonin values in newborns with noninfectious conditions during the fist week of life // Korean J. Pediatr. 2017. Vol. 60, N 1. P. 10-16.
40. Kordek A., Torbe A., Tousty J. et al. The determination of procalcitonin concentration in early-onset neonatal infection // Clin. Pediatr. (Phila.). 2017. Vol. 56, N 4. P. 333-340.
41. Stocker M., Fontana M., El Helou S. et al. Use of procalcitonin-guided decision-making to shorten antibiotic therapy in suspected neonatal early-onset sepsis: prospective randomized intervention trial // Neonatology. 2010. Vol. 97. P. 165-174.
42. Stocker M., Herk W., El Helou S. et al. Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis: a multicentre, randomized controlled trial (NeoPIns) // Lancet. 2017. Vol. 390. P. 871-881.
43. Vinclair C., Timsit J.F., Bouadma L. The NeoPIns study: a step towards a rational use of antibiotics in early-onset sepsis in term neonates // J. Emerg. Crit. Care Med. 2017. Vol. 1. P. 45.
44. Merker M., Bolliger R., Schuetz P. Procalcitonin-guided decision making results in a significant reduction of antibiotic therapy and hospital stay in neonates with suspected early-onset sepsis // BMJ Evidence-Based Medicine Online. First published on March 9, 2018. URL: 10.1136/bm-jebm-2017-110838.
45. Aravena M. Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis // Rev. Chilena Infectol. 2017. Vol. 34, N 5. P. 522.
46. Mathur N.B., Behera B. Blood procalcitonin levels and duration of antibiotics in neonatal sepsis // J. Trop. Pediatr. 2018. Aug 24. P. 1-6.
REFERENCES
1. Machado F.R., Azevedo L.C.P. Sepsis: a threat that needs a global solution. Crit Care Med. 2018; 46 (3): 454-9.
2. Aleksandrovich Yu.S., Ivanov D.O., Pshenisnov K.V. Sepsis of newborn. Saint Petersburg, 2018: 174. (in Russian)
3. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al. The Third International Definitions of Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 801-10.
4. Wynn J.L. Defining neonatal sepsis. Curr Opin Pediatr. 2016; 28 (2): 135-40.
5. Weston E.J., Pondo T., Lewis M.M., et al. The burden of invasive early-onset neonatal sepsis in the United States, 2005-2008. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30: 937-41.
6. Vergnano S., Menson E., Kinnea N., et al. Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011; 96: F9-14.
7. Stoll B.J., Hansen N.I., Sanchez P.J.. et al. Early-onset neonatal sepsis the burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues. Pediatrics. 2011; 127: 817-26.
8. Thaver D., Zaidi A.K. Burden of neonatal infections in developing countries: a review of evidence from community-based studies. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28 (1): S3-9.
9. Weiss S.L., Fitzgerald J.C., Balamuth F., et al. Delayed antimicrobial therapy increases mortality and organ dysfunction duration in pediatric sepsis. Crit Care Med. 2014; 42: 2409-17.
10. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Antibiotics for early-onset neonatal infection: antibiotics for the prevention and treatment of early-onset neonatal infection (Clinical Guideline CG149). August 2012. URL: https/www.nice org.uk/ guidance/cg149. (date of access January 23, 2017)
11. Wynn J.L., Wong H.R. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates. Clin Perinatol. 2010; 37 (2): 439-79.
12. Hornik C.P., Benjamin D.K., Becker K.C., et al. Use of the complete blood cell count in early- onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J. 2012; 31: 799-802.
13. Connell T.G., Rele M., Cowley D., et al. How reliable as a negative blood culture result? Volume of blood submitted for culture in routine practice in a children's hospital. Pediatrics. 2007; 119 (5): 891-6.
14. Stoll B.J., Hansen N.I., Adams-Chapman I., et al.; National Institute in Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Neu-rodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infections. JAMA. 2004; 292 (19): 2357-65.
15. De Prost N., Razazi K., Brun-Buisson C. Unrevealing culture-negative severe sepsis. Crit Care. 2013; 348: 1546-54.
16. Fjalstad J.W., Stensvold H.J., Bergseng H., et al. Early-onset sepsis and antibiotic exposure in term infants: a nationwide population-based study in Norway. Pediatr Infect Dis J. 2016; 35: 1-6.
17. Schulfer A., Blaser M.J. Risks of antibiotic exposures in life of the developing microbiome. PLoS Pathog. 2015; 11: e1004903.
18. Centres for Disease Control and Prevention (CDC). CDC 12-step program to prevent antimicrobial resistance in health care settings. April 19, 2002. URL: https://www.cdc.gov/ mmwr/ preview/ mmwrtml/ mm5115a5.htm. (date of access January 23, 2017)
19. World Health Organization (WHO). World Health Organization Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. 2001. URL: https://www.who.int/drugresistance/ WHO_Global_Strategy.htm/en/ (date of access January 23, 2017)
20. Cantey J.B., Patel S.J. Antimicrobial stewardship in the NICU. Infect Dis Clin North Am. 2014; 28: 247-61.
21. Patel S.J., Rosen E., Zaoutis T., et al. Neonatologists' perceptions of antimicrobial resistance and stewardship in neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010; 31: 1298-300.
22. Holmes A.H. Understanding the mechanisms and drivers of antimicrobial resistance. Lancet. 2016; 387: 176-87.
23. De Santis V., Gresiou M., Corona A., et al. Bacteraemia incidence, causative organisms and resistance patterns, antibiotic strategies and outcomes in a single university hospital ICU: continuing improvement between 2000 and 2013. J Antimicrob Chemother. 2015; 70: 273-8.
24. Ruppe E., Woerther P.L., Barbier F. Mechanisms of antimicrobial resistance in Gram-negative bacilli. Ann Intensive Care. 2015; 5: 61.
25. Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W., et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med. 2017; 43: 304-77.
26. De Jong E., Van Oers J.A., Beishuizen A., et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomized, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 819-27.
27. Baer G., Baumann P., Buettcher M., et al. Procalcitonin guidance to reduce antibiotic treatment of lower respiratory tract infection in children and adolescents (ProPAED): a randomized controlled trial. PLoS One. 2013; 8: e68419.
28. Deftos L.J., Roos B.A., Parthemore J.G. Calcium and skeletal metabolism. West J Med. 1975; 123 (6): 447-58.
29. Gel'fand B.R., Burnevich S.Z., Gel'fand E.B., Brazhnik T.B., et al. Biochemical markers of a systemic inflammatory response: the role of procalcitonin in the diagnosis of sepsis. Infektsii v khirurgii [Infections in Surgery]. 2007; 5 (1): 17-24. (in Russian)
30. Vel'kov V.V. Procalcitonin and C-reactive protein in modern laboratory diagnostics. Kliniko-laboratorniy konsilium [Clinical Laboratory Consultation]. 2009; 1 (26): 34-48. (in Russian)
31. Becker K.L., Snider R., Nylen E.S. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection and sepsis: clinical utility and limitation. Crit Care Med. 2008; 36 (3): 941-95.
32. Vouloumanou E.K., Plessa E., et al. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2011; 37: 747 -62.
33. Van Rossum A.M., Wulkan R.W., et al. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis. 2004; 4: 620-30.
34. Chiesa C., Panero A., Rossi N., et al. Reliability of procalcitonin concentration for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis. 1998; 26: 664-72.
35. Trippella G., Galli L., De Martino M., Lisi C., et al. Procalcitonin performance in detecting serious and invasive bacterial infections in children with fever without apparent source: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017; 15 (11): 1041-57.
36. Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med. 2010; 38 (11): 2229-41.
37. Assumma M., Signore F., Rossi N., et al. Serum procalcitonin concentrations in term delivering mothers and their healthy offspring: a longitudinal study. Clin Chem. 2003; 49: 60-8.
38. Chiesa C., Pelegrini G., Panero A., et al. C-reactive protein, inter-leukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications and infection. Clin Chem. 2003; 49: 60-8.
39. Lee J., Bang Y.H., Lee E.H., et al. The influencing factors on procalcitonin values in newborns with noninfectious conditions during the fist week of life. Korean J Pediatr. 2017; 60 (1): 10-6.
40. Kordek A., Torbe A., Tousty J., et al. The determination of procalcitonin concentration in early-onset neonatal infection. Clin Pediatr (Phila). 2017; 56 (4): 333-40.
41. Stocker M., Fontana M., El Helou S., et al. Use of procalcitonin-guided decision-making to shorten antibiotic therapy in suspected neonatal early-onset sepsis: prospective randomized intervention trial. Neonatology. 2010; 97: 165-74.
42. Stocker M., Herk W., El Helou S., et al. Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis: a multicentre, randomized controlled trial (NeoPIns). Lancet. 2017; 390: 871-81.
43. Vinclair C., Timsit J.F., Bouadma L. The NeoPIns study: a step towards a rational use of antibiotics in early-onset sepsis in term neonates. J Emerg Crit Care Med. 2017; 1: 45.
44. Merker M., Bolliger R., Schuetz P. Procalcitonin-guided decision making results in a significant reduction of antibiotic therapy and hospital stay in neonates with suspected early-onset sepsis. BMJ Evidence-Based Medicine Online. First published on March 9, 2018. URL: 10.1136/bm-jebm-2017-110838.
45. Aravena M. Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis. Rev Chilena Infectol. 2017; 34 (5): 522.
46. Mathur N.B., Behera B. Blood procalcitonin levels and duration of antibiotics in neonatal sepsis. J Trop Pediatr. 2018; Aug 24: 1-6.
