CC BY
117
ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН __________________________________2009, том 52, №11_____________________________
ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
УДК 547.458.81
Г.Х.Джулиева, К.М.Махкамов, З.К.Мухидинов КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ И ЗЕИНА КАК НОСИТЕЛЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
(Представлено академиком АН Республики Таджикистан ДХХаликовым 23.06.2009 г.)
Наибольшее практическое применение получили карбоксиметиловые эфиры целлюлозы (КМЦ), производство которых в настоящее время реализовано практически во всех промышленно развитых странах.
В последние годы [1,2] большое внимание уделяется получению полисахаридных гидрогелей на основе простых и сложных эфиров, содержащих различные по своей природе замещающие группы. Подобные продукты могут найти широкое применение в медицине при создании новых эффективных лекарственных форм с пролонгирующим действием. В составе лекарственных препаратов они способны значительно снизить токсичность, сокращать их метаболизм и обеспечить целенаправленный транспорт лекарств в организме.
В этом плане большой интерес представляют исследования процесса комплексообра-зования КМЦ с высокомолекулярными белками и иммобилизация лекарственных средств на полимерных гелях.
Для понижения степени набухания КМЦ в физиологической среде необходима, однако, её комбинация с гидрофобными белками, такими как спирторастворимый белок кукурузы
- зеин. Способность зеина формировать комплексы с полисахаридами используется во многих областях, в частности в медицине. Цель настоящей работы состояла в получении комплексов на основе КМЦ и зеина кукурузы с инкапсулированным лекарственным препаратом
- пироксикамом, и исследовании кинетики выхода лекарства из комплексов.
КМЦ получали путем карбоксиметилирования целлюлозы, выделенной [3,4] из низкосортного хлопкового линта тонковолокнистого хлопка.
В работе использовали КМЦ со следующими характеристиками: степень замещения -78, степень полимеризации - 720, растворимость в воде - 98%.
Зеин (З) выделяли 75% этанолом из муки кукурузы по методу, описанному ранее [5].
В качестве модельного лекарства использовали пироксикам (РХ), применяемый в медицине как противовоспалительное средство.
Во всех опытах количество взятого РХ и зеина было постоянным, а изменялось лишь соотношение зеина к КМЦ.
Комплексы получали путем добавления водного раствора КМЦ к 75% раствору зеина, содержащему РХ, при перемешивании при комнатной температуре. Полученный комплекс, в
виде густого геля, разливали равномерно на стеклянную поверхность для получения пленки и сушили при комнатной температуре до постоянного веса. Высушенную пленку промывали водой для удаления РХ, не связанного в комплекс.
Для определения РХ в комплексах отбирали 10 мг высушенной пленки, добавляли 20 мл фосфатного буфера (рН=6.4), термостатировали при 37оС в течение ночи и после центрифугирования в аликвотах определяли общее количество РХ. Для этого строили калибровочный график по чистому пироксикаму, по которому определяли содержание РХ на спектрофотометре ЦУ-1 Thermo Spectronic, ЦК - (Индия) при 355 нм.
В таблице представлено соотношение основных компонентов, взятых для получения З/КМЦ комплексов, и их характеристика: вес, степень набухания комплексов и степень связывания РХ.
Таблица
Соотношение основных компонентов для формирования комплексов З/КМЦ, содержащих
пироксикам, и их характеристика
№ Соотношение З/КМЦ Зеин в 75% этаноле, г КМЦ, г Пирок-сикам, г Выход комплекса, % Степень набухания комплекса, % Кол-во РХ в комплексе, %
1 1.6:1 0.8 0.5 0.02 45.5 48.57 30
2 1.06:1 0.8 0.75 0.02 38.2 39.17 47
3 1:1.3 0.8 1 0.02 22 27.34 27
Из полученных данных (табл.) следует, что с увеличением содержания КМЦ выход комплексов заметно уменьшается, степень набухания падает (от 48.57 до 27.34). Можно предположить, что комплекс с высокой степенью набухания будет быстрее высвобождать лекарственное средство в условиях желудочно-кишечного тракта, а комплексы с низкой степенью набухания будут сдерживать высвобождение РХ в кишечном пространстве.
В то же время при всех выбранных соотношениях З/КМЦ степень связывания РХ зависит от доли зеина в комплексе и при повышении содержания зеина усиливается с 27 до 47%. Полученные показатели свидетельствуют о том, что на свойства комплексов влияют природа биополимеров, молекулярная масса и заряд молекул.
В случае З/КМЦ комплексов можно предполагать, что взаимодействие между биополимерами происходит за счет межмолекулярных водородных связей.
Получение комплексов З/КМЦ, содержащих лекарственное средство, основывалось на возможности создания такой системы, которая обеспечит его целостность в условиях желудка с постепенным высвобождением в кишечнике.
Нами исследовалась кинетика высвобождения РХ из комплексов в условиях, моделирующих среду желудка (рН=1.2) и кишечника (рН=6.4).
Для этого были приготовлены буферы - HCl/KCl 0.2М (рН=1.2) и 0.2М фосфатный (рН=6.4). Высушенные комплексы (пленки) в количестве 50 мг заливали 50 мл буферов рН = 1.2 и 6.4. Пробы помещали в термостат при 37оС, через определенные промежутки времени замеряли экстинкцию растворов при 335 и 355 нм соответственно, и по калибровочному графику определяли количество высвобожденного лекарства.
На рис.1 представлена кинетика выхода РХ из З/КМЦ комплексов в условиях, моделирующих среду желудка (рН=1.2).
Как мы и предполагали, из комплекса с высокой степенью набухания (З/КМЦ - 1.6:1) в первые 5 ч инкубации при рН=1.2 высвобождается 30% РХ, затем идет постепенное высвобождение РХ, которое к 25 ч составило 45-50%. При повышении доли КМЦ (соотношение З/КМЦ 1.06:1 и 1:1.25) в условиях, моделирующих среду желудка, за тот же промежуток времени высвобождается только 10% РХ, с последующим постепенным высвобождением в течение всего природа инкубации в данной среде и, как видно из рис.1, подчиняется кинетике нулевого порядка.
На рис.2 представлена кинетика выхода РХ из З/КМЦ комплексов в условиях, моделирующих среду кишечника (рН=6.4).
В данном случае наблюдается быстрое высвобождение РХ из комплекса с высоким содержанием зеина и степенью набухания (З/КМЦ - 1.6:1).
При понижении доли зеина и повышении КМЦ, как видно на рис. 2, происходит постепенное высвобождение РХ в течение всего периода инкубации, достигая 10% за 25 ч.
В результате проведенных исследований получены комплексы, на основе двух природных биополимеров - зеина и КМЦ, устойчивые в условиях, моделирующих среду желудка и кишечника. Показано, что скорость высвобождения лекарственного средства зависит от степени набухания комплексов и соотношения зеин/КМЦ.
Полученные данные демонстрируют возможность использования подобной системы на основе биоразрушающихся биополимеров для целенаправленной доставки лекарства.
Институт химии им. В.И.Никитина Поступило 25.06.2009 г.
АН Республики Таджикистан
ЛИТЕРАТУРА
1. Liu L.S., Fishmfn M.L., Hicks K.B. - Biomaterials, 2003, v. 24, рр. 3333-3343.
2. Pushpamalar V., Langford S.J. et all. - Carbohydrate Polymers, 2006, v. 64, p.312.
3. Джулиева Г.Х., Махкамов К.М., Хакимходжаев С.Н. - Материалы международной конф. «Наноструктуры в полисахаридах: формирование, структура, свойства, применения». - Ташкент, 2008, с. 167-170.
4. Махкамов К.М., Джулиева Г.Х., Хакимходжаев С.Н. - Химический журнал Казахстана. Спец. вып. (21), Алматы, 2008, с. 93-98.
5. Касымова Г.Ф., Бобокалонов В.Т. и др. - Известия АН РТ. Отд. физ.-мат., хим. и геол. наук, 2007, № 2 (127), с. 42-50.
Г.Х.Чулиева, К.М.Махкамов, З.К.Мухиддинов КОМПОЗИТСИЯ ДАР АСОСИ ЗЕИН ВА КМС ^АМЧУН МОДДЛХОИ ДОРУГЙ
Дар натичаи гузаронидани татк;ик;от баъзе материалх,ои композитсионй яъне зе-ин ва КМС ба намуди барандаи дари х,осил шуданд, ки ба шароити узвх,ои возима усту-вор хдстанд. Ин нишон медихдд, ки хдлшавии дору аз дарачаи варамкунии композитсия вобаста аст. Натичах,ои дар ин ташхис х,осилшуда потенциали фоиданокии комплексх,ои сафеда/полисахаридро хдмчун барандаи моддах,ои доругй нишон медихднд.
G.Kh.Julieva, K.M.Mahkamov, Z.K.Muhidinov COMPOSITION ON THE BASE OF CARBOXYMETHYL CELLULOSE AND CORN ZEIN FOR DRUG DELIVERY SYSTEM
As a result of this study there are a number of compositions materials in form of films were produced, which resistant in the condition of gastrointestinal tract. It is shown that the drug release rate depend of swelling degree of composite hydrogels, which related to the zein/polysaccharide ratio. The results are demonstrated the potential formation of protein/polysaccharide complexes from utilized biodegradable biopolymers, which may be use as drug delivery system.
