CC BY
30
© Коллектив авторов, 2002 УДК.616.345-006.04-07:612.018
Е. С. Герштейн', А. М. Щербаков', Д. Ю. Гончаров2,
И. В. Поддубная1, Н. Е. Кушлинский’
КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ АКТИВАЦИИ ПЛАЗМИНО-ГЕНА ПРИ РАКЕ ПИЩЕВОДА: ВЗАИМОСВЯЗЬ С ОСНОВНЫМИ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ
НИИ клинической онкологии РОНЦим. Н. Н. Блохина РАМН', Российская медицинская академия постдипломного образования2, Москва
Рак пищевода (РПщ) — одна из основных причин смерти онкологических больных в большинстве стран мира. В последние годы РПщ в структуре смертности мужского населения России составляет около 3%, женского — 1%, причем у женщин РПщ регистрируется в 3—6 раз реже, чем у мужчин. Заболевание характеризуется плохим прогностическим индексом (соотношение числа умерших и заболевших больше 0,5) и прямой корреляцией с опухолью желудка [4]. Для оптимизации лечебной тактики и улучшения диагностики РПщ необходимо изучение ряда индивидуальных молекулярногенетических характеристик опухолей, влияющих на ее способность к метастазированию, инвазивность, рост, дифференцировку и опухолевый неоангиогенез.
Одним из основных механизмов инвазии злокачественных опухолей является разрушение окружающей базальной мембраны и внеклеточного матрикса протеазами, ассоциированными с опухолью. Протеазы активно участвуют также в процессах метастазирования и опухолевого неоангиогенеза. Центральную роль в этих процессах играет сериновая протеа-за — активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) [1, 7, 10]. Активная форма uPA образуется в результате действия некоторых протеолитических ферментов и плазмина на молекулу неактивного предшественника uPA (про-uPA), связанного со специфическими рецепторами на поверхности различных клеток. Активированный uPA катализирует превращение плазминогена в плазмин, который сам разрушает компоненты опухолевой стромы и активирует некоторые металлопротеазы, участвующие в этом процессе. Известно, что активация плазминогена возможна и по тканевому типу, но, по-видимому, роль активатора плазминогена тканевого типа (tPA) в развитии опухоли противоположна uPA и сводится к защите окружающей ткани от распространения опухоли [6]. Активность uPA и tPA подавляется двумя белковыми ингибиторами класса серпинов — PAI-1 и PAI-2 [5].
В последние годы роль системы активации плазминогена при РПщ активно исследуется в клинике и на клеточных линиях РПщ. Результаты, полученные W. Tang и соавт. на опухолях 41 больного РПщ 114], свидетельствуют о повышенной экспрессии uPA и его рецептора uPAR в ткани РПщ. Эти и другие авторы указывают также на повышенное содержание мРНК PAI-1 в опухолях пищевода различного гистологического строения [12, 14]. На различных клеточных линиях РПщ было показано, что коэкспрессия uPA и uPAR является
E.S.Gershtein', A.M.Scherbakov', D. Yu.Goncharov2, I.V.Poddubnaya2, N.E.Kushlinsky’
PLASMINOGEN ACTIVATION SYSTEM COMPONENTS IN ESOPHAGEAL CANCER: RELATIONSHIP WITH MAIN CLINICAL AND MORPHOLOGICAL FACTORS
Institute of Clinical Oncology, N.N.Blokhin CRC, RAMS';
Russian Federation Medical Academy of Postgraduate Education2, Moscow
Esophageal cancer (EC) is a main cause of death in cancer patients worldwide. Over the last years EC accounted for 3% of deaths among men and 1 % of female deaths; EC is diagnosed in women 3-6-fold as frequently as in men. The disease has a poor prognostic index (deaths/cases ratio is more than 0.5) and is associated with gastric tumors [4]. Study of individual molecular genetic characteristic of tumors involved in metastasis, invasion, growth, differentiation and neoangiogenesis may help to develop new therapy methods, to optimize treatment policy and to improve diagnosis of EC.
Destruction of surrounding basement membrane and extracellular matrix by tumor-associated proteases is a principal mechanism of cancer invasion. The proteases also take an active part in tumor metastasis and neoangiogenesis. Serin protease, urokinase plasminogen activator (uPA), plays a central role in these processes [1,7,10]. uPA Active form is generated under the effect of some proteolytic enzymes and plasmin on the uPA inactive precursor molecule (pro-uPA) bound to specific receptors present on surface of various cells. The active uPA catalyses plasminogen conversion into plasmin that destroys tumor stroma and activates some metalloproteases involved in this process. As known, plasminogen activation may proceed by a tissue pathway, however, the role of tissue plasminogen activator (tPA) seems to be opposite to that of uPA and consists in protection of surrounding tissues from tumor invasion [6]. Activity of uPA and tPA is inhibited by two protein inhibitors from the serpin class, i.e. PAI-1 and PAI-2 [5].
There is an intense clinical and experimental study of the role the plasminogen activation system plays in EC. W.Tang et al. [14] reported of uPA and its receptor uPAR overexpression in tumor specimens from 41 patients with EC. These and other authors also detected elevated levels of PAI-1 mRNA in esophageal tumors of different histology [12,14]. It was: demonstrated on different EC cell lines that uPA and uPAR coexpression was of functional importance for the plasminogen activation system contribution to tumor invasion [11]. Invasive activity of uPA-positive esophageal tumors was confirmed in clinical trials [13]. tPA Content in squamous-cell EC seems to be lower than in histologically intact mucosa [9]. Over the last years there was an active discussion in the literature of prognostic value of uPA, uPAR and PAI-1, their relation to tumor differentiation and metastatic potential [12-14], however, no consensus was yet achieved.
функционально важной для участия системы активации плазминогена в инвазии опухоли [11]. Инвазивная активность uPA-положительных опухолей пищевода подтверждена также и в клинических исследованиях [13]. Содержание tPA в плоскоклеточном РПщ, по-видимому, снижено по сравнению с гистологически неизмененной слизистой [9]. В литературе последних лет активно обсуждаются вопросы о прогностическом значении уровней иРА, его рецептора uPAR и PAI-1, их связи с дифференцировкой, способностью опухоли к метастазированию [12—14], однако единого мнения по этому вопросу пока нет.
В связи с вышесказанным целью настоящего исследования являлось определение концентрации некоторых компонентов системы активации плазминогена в опухолях пищевода, а также оценка связи этих показателей с основными клинико-морфологическими характеристиками РПщ.
Материал и методы. В исследование включены 44 больных РПщ (38 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 43 до 75 лет (59,6 +1,1 года; медиана — 61 год), лечившихся в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в 2000—2002 гг. У всех больных был диагностирован РПщ и выполнены различные виды оперативного вмешательства. В соответствии с клинической классификацией РПщ [3] I стадия заболевания выявлена у 1 обследованного больного, Па стадия — у 6, ПЬ стадия — у 7,111 стадия — у 21, IV стадия — у 9 больных. Клинический диагноз всех пациентов подтвержден данными гистологического исследования опухоли.
Для исследования брали участки опухоли весом 200—500 мг, полученные во время операции. У всех больных также исследовалась гистологически неизмененная слизистая пищевода. Материал из операционной доставляли на льду в лабораторию и хранили при —70 °С до начала исследования.
Концентрацию uPA, PAI-1 HtPA определяли в цитозолях, полученных по стандартной процедуре, используемой при исследовании рецепторов стероидных гормонов [2] и разведенных в 10 раз К, Na-фосфатным буфером (14мМ№С1,2,7 мМ КС1,1,5 мМ KILPO», 8,1 мМ Na-HPO*, pH 7,4), содержащим 0,1% твин-20 и 1% бычий сывороточный альбумин. Определение проводилось с помощью стандартных наборов реактивов для иммунофермент-ного анализа, разработанных в Католическом Университете г. Наймеген (Нидерланды), как описано ранее [2, 8]. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELx800 фирмы «BioTek Instruments, Inc.» (США) при 490/630 нм. Обработку результатов измерений проводили по формуле Y = а + ЬХ + сХ2, где X — концентрация анализируемого белка в нг/мл, Y — оптическая плотность при 492 нм. Концентрации анализируемых компонентов системы активации плазминогена выражали в нг/мг цитозольного белка. Белок определяли по методу Лоури.
При сравнении показателей использовали t-критерий Стьюдента, корреляционный тест Пирсона (г), тест корреляции рангов Спирмена (R). Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программного пакета Statistica (версия 6, StatSoft, Inc., США, 2001).
Результаты и обсуждение. Практически у всех больных в опухолевой ткани пищевода и окружающей гомологичной ткани были обнаружены иРА и tPA. Измеримые количества РА1-1 найдены у 43 (98%) больных в опухолевой ткани и только у 39 (89%) больных в нормальной слизистой пищевода. Средние концентрации иРА и PAI-1 в ткани РПщ были достоверно выше, чем в неизмененной ткани (табл. 1, с. 22; р < 0,001). Концентрация tPA, напротив, была выше в гистологически неизмененной слизистой пищевода, чем в опухолевой ткани (см. табл. 1; р < 0,001).
Наблюдалась прямая достоверная корреляция между уровнями иРА в опухолевой ткани и гистологически неизмененной слизистой пищевода (г = 0,54; р < 0,001). Концентрации tPA также коррелировали в опухолевой и гистологически неизмененной ткани (г = 0,32; р < 0,05). В опухолевой ткани и нормальной слизистой обнаружены достоверные прямые корреляции между уровнями PAI-1 и иРА (соответственно
The purpose of this study was to measure concentrations of some components of the plasminogen activation system in esophageal tumors and to evaluate relationship of these parameters with basic clinical and morphological characteristics of EC.
Materials and Methods. The study was performed in 44 patients with EC (38 males and 6 females) aged 43 to 75 years (59.6± 1.1 years; median 61 years) who were managed at the N.N.Blokhin CRC RAMS during 2000-2002. All the patients had the diagnosis of EC and underwent various surgical interventions. According to the EC clinical classification [3] stage I disease was detected in
1, stage IIain6, stage lib in 7, stage III in 21, stage IV in 9 patients. The diagnosis was confirmed histologically in all the cases.
Operative tumor specimens 200-500 mg were taken for the study. Specimens of histologically intact mucosa were also analyzed in all the cases. Surgical specimens were transferred on ice from the operating room to the laboratory and stored at 70°C till analysis.
Concentrations of uPA, PAI-1 and tPA were measured by standard procedure for steroid hormone receptor study [2] in cytosols diluted 10-fold with K, Na-phosphate buffer (14 mM NaCl, 2.7 mM KCI, 1.5 mM KH.POi, 8.1 mM Na2HPO<, pH 7.4) with 0.1% twin-20 and 1% bovine serum albumin. The measurement was made using standard reagent kits for enzyme immunoassay developed at the Catholic University of Nijmegen (Netherlands) as described elsewhere 12,8). The tests were carried out using an automated universal reader for ELx800 microplates supplied by BioTek Instruments, Inc. (USA), at 490/630 nm. Results were calculated by formula: Y = a + bX = cX!, where X was the concentration in ng/ml of protein tested and Y was optical density at 492 nm. Concentration of the plasminogen activation system components under study was expressed in ng/ml cytosol protein. Protein content was measured by Lowry technique.
Analysis of difference was performed by Student's t-test, Pearson correlation test (r), Spearman’s rank correlation test (R). Statistical processing of data was performed using the Statistica software (version 6, StatSoft, Inc., USA, 2001).
Results and Discussion. Practically all the patients had detectable uPA and tPA levels in esophageal tumor and surrounding homological tissue. Measurable tumor PAI-1 contents were found in 43 (98%) patients while only 39 (89%) patients had PAI-1 in normal mucosa. Mean uPA and PAI-1 concentrations in EC were higher than in intact tissue (table 1; p<0.001). In contrast, tPA concentration was higher in intact mucosa than in tumor tissue (see table 1; p<0.001).
There was a significant direct correlation between uPA concentrations in the tumor and intact mucosa (r = 0.54;p < 0.001). Tumor and normal mucosal tPA concentrations were also correlated (r = 0.32; p < 0.05). There were significant direct correlations between PAI-1 and uPA concentrations in tumor tissue and normal mucosa (r = 0.59; r=0.54; p < 0.001, respectively). Similarly, tPA content in intact mucosa was correlated with uPA level in EC (r = 0.35; p < 0.05).
The conclusion may therefore be made that there is a certain relationship between components of plasminogen activation system in tumor tissue and intact esophageal mucosa in patients with EC. In the tumor the PAI-1 does not lose its regulatory potential characteristic of normal tissue: PAI-1 levels were related with uPA concentrations. The established correlation between tPA level in histologically intact tissue and uPA in EC tissue is indicative of a paracrine response of the histologically intact tissue to protease overexpression in the tumor. These correlations suggest that urokinase plasminogen activation is enhanced in tumor tissue while enzymatic interrelationship in the tumor remains unchanged.
There was no significant relationship between the parameters studied and EC patients' age or tumor differentiation (table 2).
As known, disease clinical stage is the most significant prognostic factor in ES. Unfortunately, we failed to collect repre-
Та бл и ца 1 Т a b I е 1
Содержание активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типов, ингибитора PAI-1 в цитозолях опухолей и гистологически неизмененной слизистой пищевода больных раком пищевода
Levels of urokinase and tissue plasminogen activators, PAI-1 in cytosols from tumors and intact esophageal mucosa of patients with esophageal cancer
Исследованная ткань Концентрация M ± m (медиана), разброс
uPA (нг/мг белка) tPA (нг/мг белка) PAI-1 (нг/мг белка)
Рак пищевода Esophageal cancer Гистологически неизмененная слизистая пищевода Histologically intact esophageal mucosa 1,29 ±0,19* (0,87), 0,17-5,00 0,30 + 0,05 (0,25), 0,00—2,20 0,40 ±0,03* (0,39), 0,00—1,05 0,57 ±0,05 (0,52), 0,12—1,76 3,78 ±0,51* (3,12), 0,00-14,23 0,80 + 0,14(0,36), 0,00-3,26
Tissue uPA (ng/mg protein) tPA (ng/mg protein) PAI-1 (ng/mg protein)
Concentration Mean+S.D. (median), range
Примечание. *p< 0.001 по сравнению с неизменной слизистой оболочкой пищевода. N о t е . * р < 0.001 as compared wich intact esophageal mucosa.
г = 0,59; г = 0,54; р < 0,001). Также выявлена корреляционная взаимосвязь концентрации 1РА в гистологически неизмененной ткани и иРА в РПщ (г = 0,35; р < 0,05).
Таким образом, можно отметить, что для РПщ характерна взаимосвязь концентраций компонентов системы активации плазминогена в гистологически неизмененной ткани и опухолевой. В опухолевой ткани РА1-1 не утрачивает свои регулирующие свойства, характерные для нормальной ткани: его уровень взаимосвязан с уровнем иРА. Полученная корреляция концентрации (РА в гистологически неизмененной ткани и иРА в РПщ указывает на возможный пара-кринный ответ гистологически неизмененной ткани на гиперэкспрессию протеаз в опухоли. По-видимому, полученные корреляции свидетельствуют о том, что в опухолевой ткани происходит усиление активации плазминогена по урокиназному типу, тогда как в целом ферментные взаимосвязи в опухоли не нарушены.
Не обнаружено достоверных корреляций исследованных показателей с возрастом больных РПщ, а также достоверных взаимосвязей уровня компонентов системы активации плазминогена со степенью дифференцировки опухоли (табл. 2).
Известно, что клиническая стадия является наиболее значимым прогностическим фактором при РПщ. К сожалению, пока не набран репрезентативный материал по всем стадиям заболевания, поэтому больных I и На стадии мы объединили в одну группу (7 больных). Другие группы составили, соответственно: 7 больных — ИЬ стадия, 21 больной — III стадия и 9 больных — IV стадия. Данные о содержании компонентов системы активации плазминогена в цитозолях РПщ и гистологически неизмененной слизистой в зависимости от клинической стадии заболевания представлены в табл. 3.
Не обнаружено достоверных отличий уровней компонентов системы активации плазминогена между группами больных I—Па, ПЬ и III стадий. В опухолевой ткани группы больных IV стадии уровень иРА был достоверно выше, чем у больных I—Па и III стадии (соответственно в 2,9 раза, р < 0,05 и в 2,3 раза, р < 0,01). Уровни других исследованных
sentative material for all disease stages, and the patients with stages I and Ila were therefore united into a common group (7 cases). Other groups were composed of 7 cases with stage lib, 21 cases with stage III and 9 cases with stage IV. Table 3 summarizes data about concentrations of plasminogen activation system components in cytosols from EC and intact esophageal mucosa with respect to disease stage.
There were no significant differences in concentrations of plasminogen activation system components between patients with stage I-IIa, lib and III. Tumor uPA levels in stage IV were significantly higher than in stage I-IIa and III (by 2.9-fold, p < 0.05 and 2.3-fold, p < 0.01, respectively). Tumor and intact mucosal levels of other parameters demonstrated no significant differences with respect to disease stage.
In patients with stage I-IIa EC there were no differences between concentrations of all parameters in tumor versus normal tissue. In patients with stage lib tPA level in intact esophageal mucosa was significantly higher than in EC (p <0.05), while concentrations of other parameters (uPA and PAI-1) were similar in the tumor and intact mucosa. In stage III EC tumor uPA and PAI-1 were significantly elevated as compared to intact esophageal mucosa (the respective differences were 3.7-fold for uPA, 4.8-fold for PAI-1; p<0.05). On the other hand, the increasing trend found for tPA in intact tissue of stage I lb patients (1.2-fold increase as compared with tumor level) was more marked in stage III: mean concentration of this parameter in intact esophageal mucosa was 1.5-fold as great as in the tumor (p <0.05). Patients having stage IV EC presented with the highest tumor uPA and PAI-1 levels: the concentrations were 11.1-fold (uPA) and 5.6-fold (PAI-1) higher than in intact esophageal tissue (p <0.01 for both).
Thus, there is a considerable rise in urokinase plasminogen activator concentration in tumor tissue at late EC stages. In parallel, tissue plasminogen activator level also demonstrates an increasing trend in intact esophageal mucosa of EC patients beginning from stage lib which may be due to activation of antitumor defense mechanisms in histologically intact esophageal mucosa.
Таблица2 Table 2
Концентрации tPA, uPA, PAI-1 в цитозолях опухолей больных раком пищевода в зависимости от гистопатологической градации опухоли
Tumor tPA, uPA and PAI-1 levels in esophageal cancer patients with respect to tumor histopathological grade
Степень дифференцировки (G) Концентрация M ± m (медиана), разброс
uPA (нг/мг белка) tPA (нг/мг белка) PAI-1 (нг/мг белка)
1 — высокая (v = 5) 1, well differentiated carcinoma (n=5) 0,82 ±0,57 (0,26), 0,21—3,11 0,43 ± 0,03 (0,46), 0,33—0,48 3,27 ± 2,74 (0,45), 0,09—14,23
2 — умеренная(n = 16) 2, moderately differentiated carcinoma (n=16) 1,49 ±0,37 (0,84), 0,22—5,00 0,38 ±0,03 (0,43) 0,05—0,54 4,19 ±0,75 (3,50), 0,00—9,02
3 — низкая / недифференцированный рак (n = 23) 3, poorly differentiated/undifferentiated carcinoma (n=23) 1,29 ±0,23 (1,05), 0,20—4,24 0,37 ±0,04 (0,35) 0,00—0,97 3,52 ±0,64 (3,12), 0,05—10,65
Degree of differentiation (G) uPA (ng/mg protein) tPA (ng/mg protein) PAI-1 (ng/mg protein)
Concentration Mean+S.D. (median), range
Примечание. Здесь и в табл. 3: п — число больных в группе.
Note. Here and in table 3: n is the number of patients in the respective group.
Таблица 3 Table 3
Содержание активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типов и ингибитора РАМ в цитозолях опухолей и неизмененной слизистой оболочки больных раком пищевода в зависимости от стадии заболевания Levels of urokinase and tissue plasminogen activators, PAI-1 in cytosols from tumors and intact esophageal mucosa of esophageal cancer patients with respect to disease stage
Исследованная ткань Стадия Концентрация M ± m (медиана), разброс
uPA (нг/мг белка) tPA (нг/мг белка) PAI-1 (нг/мг белка)
Опухоль Tumor І—На (n = 7) lib (n = 7) llll (n = 21) IV (n = 9) 0,85 + 0,35** (0,53), 0,21-2,83 0,87 ±0,37 (0,51), 0,21—2,92 1,08 ±0,20* (0,90), 0,16—3,11 2,45 ±0,59 (2,54), 0,26-5,00 0,37 ± 0,05 (0,36), 0,20-0,55 0,31 ±0,09 (0,32), 0,00-0,60 0,43 ± 0,03 (0,42), 0,28-0,97 0,36 ±0,05 (0,38), 0,05-0,52 2,70 ±0,90 (3,03), 0,25—7,15 2,81 ± 1,30(1,87), 0,00—10,25 3,60 ±0,84 (3,12), 0,05—14,23 5,23 ±0,90 (5,73), 1,39—9,02
Гистологически неизмененная слизистая пищевода Histologically intact esophageal mucosa I—lla (n = 7) lib (n = 7) III (n = 21) IV (n = 9) 0,52 ±0,29 (0,17), 0,08-2,20 0,22 ±0,05 (0,21), 0,01—0,38 0,28 ±0,02 (0,27), 0,07—0,47 0,22 ±0,05 (0,21), 0,00-0,48 10,53 ±0,08 (0,61), 0,19-0,76 0,38 ±0,07 (0,41), 0,12-0,63 0,63 + 0,08 (0,52), 0,29—1,76 0,58 ±0,10 (0,56), 0,23—1,16 1,00 ±0,57 (0,24), 0,00—3,26 0,60 ±0,35 (0,28), 0,00—2,63 0,75 ±0,17 (0,45), 0,00—2,40 0,93 ±0,33 (0,45), 0,10—2,86
Tissue Stage uPA (ng/mg protein) tPA (ng/mg protein) AI-1 (ng/mg protein)
Concentration Mean+S.D. (median), range
Примечание. * p< 0,01 по сравнению с опухолью IV стадии; ** р < 0,05 по сравнению с опухолью IV стадии. N о t е. *, р < 0.01 as compared with stage IV tumors; **, p < 0.05 as compared with stage IV tumors.
показателей в опухолевой и гистологически неизмененной ткани достоверно не отличались между группами больных различных стадий РПщ.
При сравнении содержания компонентов системы активации плазминогена у группы больных I—Па стадии
There was also a significant correlation between tumor PAI-1 and uPA levels and tumor size (r = 0.30 and R = 0.30, respectively; p < 0.05) which confirmed the importance of these components of plasminogen activation system for EC local advance.
заболевания в опухолевой ткани с уровнем в неизмененной слизистой пищевода не выявлено достоверных отличий концентрации всех исследуемых показателей. В группе больных lib стадии нами обнаружено достоверное увеличение содержания tPA в неизмененной слизистой по сравнению с опухолевой тканью пищевода (р < 0,05).
Другие исследованные показатели (иРА и PAI-1) у больных lib стадии в РПщ, так же как и в первой группе, достоверно не отличались от нормальной слизистой. Нами выявлено достоверное увеличение уровня иРА и PAI-1 в опухолевой ткани больных III стадии по сравнению с уровнем в неизмененной ткани пищевода (соответственно иРА — в 3,7 раза, PAI-1 — в 4,8 раза; р < 0,05). С другой стороны, тенденция к увеличению уровня tPA, появившаяся в неизмененной слизистой пищевода больных lib стадии (в 1,2 раза по сравнению с опухолевой тканью), у больных III стадии возрастает средняя концентрация этого показателя в гистологически неизмененной слизистой пищевода в 1,5 раза выше, чем в опухолевой ткани (р < 0,05). В группе больных IVстадии обнаружены самые высокие средние уровни иРА и PAI-1 в опухолевой ткани: увеличение концентрации этих белков по сравнению с неизмененной тканью пищевода составило, соответственно, иРА — в 11,1 раза и PAI-1 — в 5,6 раза (в обоих случаях р < 0,01).
Таким образом, на поздних стадиях РПщ значительно возрастает активация плазминогена по урокиназному типу в опухолевой ткани. При этом можно отметить также тенденцию к увеличению уровня активатора тканевого типа в неизмененной слизистой больных РПщ, начиная со ПЬ стадии, что, по-видимому, связано с активизацией противоопухолевых защитных механизмов в гистологически неизмененной ткани пищевода.
Кроме того, мы обнаружили достоверную прямую корреляцию между уровнем PAI-1 и иРА в опухолевой ткани и размером опухоли (соответственно г = 0,30 и R = 0,30; р < 0,05), что, по-видимому, подтверждает важную роль этих компонентов системы активации плазминогена в местном распространении РПщ.
Таким образом, нам удалось продемонстрировать, что при РПщ происходят достоверные изменения экспрессии некоторых компонентов системы активации плазминогена, наблюдавшиеся нами ранее при различных злокачественных новообразованиях [1]. В опухолевой ткани пищевода мы обнаружили повышенную активацию плазминогена по урокиназному типу с параллельным усилением экспрессии PAI-1, защищающего опухолевую ткань от действия иРА. Напротив, активатор тканевого типа был повышен в гистологически неизмененной слизистой пищевода, что, по-видимому, связано с защитными противоопухолевыми процессами в окружающих опухоль тканях. Нами выявлено, что описанные выше изменения наиболее заметны на поздних стадиях заболевания. С другой стороны, не обнаружено значимых взаимосвязей уровня исследованных показателей с гистопатологической градацией опухоли, а также с возрастом больных. Выявленные закономерности могут быть использованы для разработки новых противоопухолевых препаратов, направленных на ингибирование активации плазминогена по урокиназному типу.
We demonstrated that EC is characterized by serious changes in expression of some components of plasminogen activation system similar to those described previously in other cancer types [1]. EC tissue showed increased urokinase plasminogen activation in parallel with a rise in expression of PAI-1 that defends tumor tissue from the uPA effect. In contrast, tissue activator was overexpressed in intact esophageal mucosa which might be related to protective antitumor processes in tumor-surrounding tissues. These changes were more marked in later EC stages. On the other hand, we failed to find significant relationship between levels of the parameters in question and tumor histopathological grade or patient age. The established relationships may be useful in development of new antitumor drugs based on inhibition of urokinase plasminogen activation.
ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES
1. Герштейн E. С., Кушлинский H. Е. //Бюл. экспер. биол. —
2001.-Т. 131, № 1.-С. 81-87.
2. Герштейн Е. С., Мамедов У. Р., Костылева О. И., Кушлинский Н. Е. //Клин. лаб. диагн. — 2000. — № 3. — С. 16—21.
3. Классификация злокачественных опухолей по системе TNM: Методические рекомендации. — М., 1997.
4. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). — М., 2001.
5. Andreasen P. A., Georg В., Lund L. R. et al. //Mol. Cell. Endocrinol. - 1990. - Vol. 68. - P. 1-19.
6. Bell W. R. //Semin. Thromb. Hemost. — 1996. — Vol. 22. — P. 459-478.
7. Del Rosso М., Fibbi G., Pucci M. etal. //Clin. Exp. Metastasis. —
2002. - Vol. 19. - P. 193-207.
8. Grebenschikov N., Geurts-Moespot A., De Mile H. et al. //Int. J. Biol. Markers. — 1997. — \bl. 12. — P. 6—14.
9. He win D. F., Savage P. B., Alderson D., Vipond M. N. //Br. J. Surg. - 1996.-Vol. 83.-P. 1152-1155.
10. Mignatti P., Rifkin D. B. //Physiol. Rev. — 1993. — Vol. 73. — P. 161-195.
11. Morrissey D., O’Connell J., Lynch D. et al. //Clin. Exp.
Metastasis. - 1999. - Vol. 17. - P. 77-85.
12. Nekarda H., Schlegel P., Schmitt M. et al. //Clin. Cancer Res. — 1998. - Vol. 4. — P. 1755-1763.
13. Shiomi Eguchi Y, Tani T. et al. //Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156.-P. 567-575.
14. Tang W. H., Fries H., Kekis P. B. etal. //Anticancer Res. — 2001. -Vol. 21.-P. 2249-2258.
Поступила 29.11.02 / Submitted 29.11.02
