CC BY
47
ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ
УДК 618.33-007.12
Е.В. УЛЬЯНИНА, Н.Р. АХМАДЕЕВ
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Диагностическая ценность сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме задержки роста плода
Ульянина Елена Валерьевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева, тел. +7-903-306-44-25, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-2256-0856
Ахмадеев Нариман Рустэмович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева, тел. +7-919-690-39-57, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-0908-7256
цель — определить диагностическую ценность сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) для улучшения перинатальных исходов при синдроме задержки роста плода.
Материал и методы. Обследовано 50 пар копий женщин на сроках гестации 22*° - 39*° недель, разделенных на подгруппы: I подгруппа — 22*° - 29*6 недель, II подгруппа — 3°*° - 39*° недель. Обследование включало клинико-анам-нестическое обследование, кардиотокографию, допплерометрическое и ультразвуковое исследования в системе «мать — плацента — плод» с прогностической оценкой роста плода, определение уровня VEGF в сыворотке крови матери методом иммуноферментного анализа.
Результаты. В I подгруппе исследования прогностически значимым критерием в отношении реализации антенатальной гибели плода и ранней неонатальной смертности является уровень VEGF > 2°° пг/мл. Во II подгруппе уровень VEGF > 13° пг/мл определяется как предиктор развития асфиксии средней степени и церебральной ишемии. В прогнозировании потребности новорожденного в аппаратной вентиляции и перевода в отделение реанимации, а также риска развития внутрижелудочкового кровоизлияния методом диагностики с оптимальной ценностью является выявленный уровень VEGF > 2°° пг/мл. Определение уровня VEGF имело большую диагностическую ценность, по сравнению с ультразвуковыми данными и результатами КТГ.
Выводы. Настоящее исследование определило прогностическую ценность уровня VEGF, как значимого метода в диагностике риска антенатальной гибели плода и смерти плода в раннем неонатальном периоде.
Ключевые слова: синдром задержки роста плода, сосудистый эндотелиальный фактор роста, допплерометрия.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-151-154
(Для цитирования: Ульянина Е.В., Ахмадеев Н.Р. Диагностическая ценность сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме задержки роста плода. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 151-154)
E.V. ULYANINA, N.R. AKHMADEEV
Kazan State Medical University of the MH of RF, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Diagnostic value of vascular endothelial growth factor for intrauterine growth restriction
Ulyanina E.V. — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology named after prof. V.S. Gruzdev, tel. +7-903-306-44-25, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-2256-0856
Akhmadeev N.R. — PhD (medicine), Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology named after prof. V.S. Gruzdev, tel. +7-919-690-39-57, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-0908-7256
OBSTETRiCS AND GYNECOLOGY
152 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №6. 2018
Aim — to determine the diagnostic value of vascular endothelial growth factor (VEGF) for improvement of perinatal outcomes in case of intrauterine growth restriction.
Material and methods. 50 paired women at their terms of gestation 22+0 - 39+0 weeks were examined. They were divided into subgroups: the I subgroup — 22+0 - 29+6 weeks, the II subgroup — 30+0 - 39+0 weeks. The examination included clinical anamnestic study, cardiotocography, the Doppler velocimetry and ultrasonography in the mother-placenta-fetus system with a predictive assessment of fetus growth, determination of a VEGF level in mother's blood serum by enzyme-linked immunoassay.
Results. In the I subgroup of the research, a predictively significant criteria concerning implementation of antenatal death of a fetus, and early neonatal mortality is the VEGF level > 200 pg/ml. In the II subgroup the VEGF level > 130 pg/ml is defined as a predictor of development of asphyxia of an average degree and cerebral ischemia. In predicting the newborn's need for hardware ventilation and transfer to the intensive care unit, as well as for the risk of developing intraventricular hemorrhage, the detected VEGF level > 200 pg/ml is the optimal diagnostic method. Determination of the VEGF level had a great diagnostic value, in comparison with ultrasonic data and results of cardiotocography.
Conclusions. The present study has determined the predictive value of the VEGF level as a credible method in diagnosis of risk of intrauterine fetal death and fetal death during the early neonatal period.
Key words: Intrauterine Growth Restriction (IUGR), vascular endothelial growth factor, Doppler velocimetry.
(For citation: Ulyanina E.V., Akhmadeev N.R. Diagnostic value of vascular endothelial growth factor for intrauterine growth restriction. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 151-154)
Введение
Синдром задержки роста плода (СЗРП) остается актуальной проблемой современного акушерства и встречается от 4% в развитых странах до 26% в развивающихся [1]. До сих пор не разработан оптимальный подход к ведению беременности и не определены сроки родоразрешения при СЗРП. Опорными точками для оценки состояния плода и принятия решения о родоразрешении являются последовательная оценка роста плода, оценка показателей допплерометрии, нарастание степени тяжести гипоксии [2]. В настоящее время большое количество научных трудов посвящено развитию плаценты и сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF) как ключевому фактору в васкуло- и ангиогенезе и его роли в патогенезе СЗРП [3-5]. Оптимизация диагностики СЗРП заключается в комбинации биохимических и эхографических маркеров для оценки внутриутробного состояния плода.
Цель исследования — определить прогностическую ценность и уровень градации VEGF для оптимизации диагностики, тактики ведения и срока родоразрешения у беременных с СЗРП и улучшения перинатальных исходов при данном осложнении беременности.
Материал и методы
Была сформирована группа наблюдения, состоящая из 50 пар копий женщин, которым в сроки 22+0 - 39+0 недель гестации проведено определение в сыворотке крови уровня VEGF. Критерием различия было развитие СЗРП ассиметричной и симметричной форм различной степени. Исследование проводилось на базе Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №7» г. Казани. Критерии включения: од-ноплодная беременность, наступившая в естественном цикле, срок гестации 22+0 - 39+0 недель, СЗРП ассиметричной и симметричной форм различной степени. Критерии исключения: многоплодная беременность, соматическая патология, в том числе сахарный диабет, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, врожденные пороки, онкологические заболевания, срок
гестации менее 22+0 недель. Для проведения анализа беременные были разделены на подгруппы по сроку гестации: I подгруппа — 22+0 - 29+6 недель (n = 17, 34,0%), II подгруппа — 30+0 - 39+0 недель (n=33, 66,0%). Степень нарушения гемодинамики в системе «мать — плацента — плод» оценена по классификации Стрижакова (2003): 1а степень — нарушение маточно-плацентарного кровотока (МПК) при сохранном фетоплацентарном кровотоке (ФПК), 1Б — нарушение ФПК при сохраненном МПК, 2 — нарушение МПК и ФПК, не достигающие критических значений, 3 — критические нарушения ФПК (нулевой или реверсный диастолический кровоток) при сохранном или нарушенном МПК [6]. Согласно классификации выделялось 3 степени СЗРП: I — отставание фетометрических показателей на 2 недели; II — на 3-4 недели, III — на 4 недели и более.
Обследование женщин включало сбор жалоб и анамнеза, допплерометрическое и ультразвуковое исследования в системе «мать — плацента — плод» с прогностической оценкой роста плода, определение уровня VEGF в сыворотке крови матери методом иммуноферментного анализа.
Кардиотокография (КТГ) плода проводилась на аппарате Sonicare Team (Huntleigh Healthcare for Oxford Instruments) с принтером Team Care Duo с оценкой базальной частоты сердечных сокращений (БР), кратковременной вариабельностью сердечного ритма плода — short term variation (STV), частотой и амплитудой осцилляций. Ультразвуковое и допплерометрическое исследования проводились на аппарате Medison Accuvix с использованием B-режима и режима цветного допплеровского картирования. Определялась чувствительность и специфичность методов в оценке антенатальной гибели плода, ранней неонатальной смертности, асфиксии средней и тяжелой степени, риска госпитализации в отделение реанимации новорожденных, потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а также неврологических нарушений (внутрижелу-дочковое кровоизлияние, церебральная ишемия) и общих неблагоприятных исходов. Общими неблагоприятными исходами считались антенатальная гибель плода, ранняя неонатальная смертность, потребность новорожденного в ИВЛ, тяжелая ас-
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
фиксия новорожденного. Проводилась сравнительная оценка методов УЗИ, КТГ, уровня VEGF при СЗРП.
Проведена оценка чувствительности, специфичности уровня VEGF, как метода прогнозирования перинатального исхода, его положительная и отрицательная прогностическая ценность, а также сравнение этих показателей с таковыми для результатов УЗ и КТГ исследованием.
Математическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Office Excel 2010 и интегрированном пакете Statistica 10, применяя классические методы описательной статистики. При статистическом анализе, с учетом распределения в группах, чаще отличавшегося от нормального, использовался критерий Пирсона, для описания центральной тенденции применялась медиана, для описания вариабельности количественных данных — нижний и верхний квартили. В качестве статистического показателя применялся критерий Уил-коксона. Степень корреляционной связи оценивалась по величине коэффициента корреляции «г» Пирсона. Для сравнения пар копий использовался тест McNemar с расчетом показателя хи-квадрат с одной степенью свободы. Весь полученный числовой материал подвергали статистической обработке с заданной надежностью 95% или уровнем значимости p <0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Возраст обследованных пациенток варьировался от 20 до 39 лет и достоверно не различался в группах наблюдений, медиана составила 28 (26; 30) лет.
Роды через естественные родовые пути произошли у 19 (38,0%) пар женщин. Путем кесарева сечение родили 31 (62,0%) пара пациенток. Показаниями к операции послужили ухудшение состояния кровотока и отсутствие динамики роста плода, признаки дистресса плода по данным кардиотокогра-фии.
Нарастание степени тяжести СЗРП ассоциируется с нарушением кровотока в системе «мать — плацента — плод». Повышение сосудистого сопротивления (IR) маточных артерий при СЗРП обусловлено формированием аномально тонких, удлиненных сосудов ворсин за счет нарушения баланса в разветвляющемся и неразветвляющемся ангиогенезе в сторону увеличения последнего [7]. При УЗИ у всех пациенток были выявлены нарушение гемодинамики: I — 9, II — 23, III — 18. У пациенток с СЗРП был выявлен высокий процент маловодия n=38 (76,0%), при этом выраженное маловодие (ИАЖ < 2 см) отмечалось у 6 пациенток (12,0%). Выявлена сильная обратная корреляция VEGF c индексом околоплодных вод во II подгруппе наблюдения.
Перинатальные исходы в основной группе зависели от степени выраженности СЗРП и срока геста-ции. В I подгруппе (n=5) все дети были рождены в асфиксии тяжелой степени: с оценкой по шкале Апгар 2 (2; 2) балла, на 5-й минуте — 4 (4; 5) балла и потребовали респираторной поддержки. Во II подгруппе (n=32) 8 (25,0%) новорожденных родились в удовлетворительном состоянии, 23 (72,0%) детей были рождены в асфиксии средней степени, 1 (3,0%) — в асфиксии тяжелой степени. Оценка по Апгар на 1-й минуте составила 7 (6; 7) баллов, на 5-й минуте — 8 (7; 8) баллов.
На второй этап выхаживания в детскую больницу из I подгруппы были переведены 3 детей, 2 умерли на 1, 4 сутки в ОРИТН, 1 ребенок — на 7-е сутки на втором этапе выхаживания. Из II подгруппы 11 детей были выписаны домой, 21 — на второй этап выхаживания.
В I подгруппе наблюдения была выявлено, что уровень VEGf является предиктором антенатальной гибели плода и смерти ребенка в раннем не-онатальном периоде. Уровень VEGF > 200 пг/мл с 99,99% чувствительностью, 40,0% специфичностью, 80,0% положительной прогностической ценностью (PPV) и 99,9% отрицательной прогностической ценностью (NPV) прогнозирует антенатальную гибель плода. При этом показатели УЗИ и данные КТГ исследования были следующие. Так, например, выявление нарушений фПк с 83,33% чувствительностью, 40,0% специфичностью, 76,92% PPV, 49,99% NPV прогнозировало антенатальную гибель плода. Выявление нарушения гемодинамики 3 степени имело чувствительность 83,33%, 40,0%, 76,92%, 49,99%. Выявление нарушения кровотока в средней мозговой артерии имело низкую диагностическую ценность с чувствительностью 33,33%, специфичностью 40,0%, PPV 57,14%, NPV 20,0%. При анализе КТГ базальная частота сердечных сокращений была в пределах 110-160 ударов в минуту у 100,0% плодов и не имела диагностической ценности в прогнозировании антенатальной гибели плода. Определения показателя STV < 4, а также длительных поздних или вариабельных децеле-раций предсказывает антенатальную гибель плода с чувствительностью 75,0%, специфичностью 33,33%, PPV 72,97%, NPV 35,71%.
Все случаи ранней неонатальной смерти в I подгруппе наблюдения зарегистрированы среди детей от матерей с уровнем VEGF > 200 пг/мл (p=0,0001). У выживших в раннем неонатальном периоде уровень VEGF составлял 175-199 пг/мл.
Малое количество наблюдений антенатальной гибели плода и ранней неонатальной смертности во II подгруппе не позволяет произвести сравнение диагностических методов оценки состояния плода. Стоит заметить, что антенатальная гибель плода не является ведущим неблагоприятным исходом на этом сроке гестации. На сроках 30+0 -39+0 недель определение уровня VEGF > 130 пг/ мл с 73,91% чувствительностью, 66,67% специфичностью, 85,0% PPV, 49,99% NPV, VEGF > 175 пг/мл с 56,52% чувствительностью, 77,78% специфичностью, 86,67% PPV, 41,17% NPV и VEGF > 200 пг/ мл с 30,43% чувствительностью, 88,89% специфичностью, 87,50% PPV, 33,33% NPV прогнозируют асфиксию средней степени. Определение уровня VEGF > 130 пг/мл с 79,17% чувствительностью, 87,50% специфичностью, 95,00% PPV, 58,34% NPV является предиктором развития церебральной ишемии. Нарушение гемодинамики 1 степени является более чувствительным в прогнозировании асфиксии средней степени — 60,87% чувствительность, 88,89% специфичность, 93,34% PPV, 47,05% NPV.
В прогнозировании потребности новорожденного в аппаратной вентиляции и перевода в ОРИТН методом диагностики с оптимальной ценностью явился выявленный уровень VEGF > 200 пг/мл: чувствительность 99,9%, специфичность 88,89%, PPV 62,51%, 99,9,0% NPV и 99,9,0%, 85,71%, 49,99%, 99,9% соответственно. VEGF > 200 пг/мл свидетельствует о риске развития внутрижелудоч-
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
154 ^TL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Том 16, №6. 2018
Таблица 1.
Градация уровня VEGF в прогнозировании общих неблагоприятных исходов Table 1.
Gradation of VEGF levels in forecasting the general unfavorable outcomes
Оценка диагн. метода VEGF >130 VEGF >175 VEGF >200 Нар ФПК Нар гем 2 Нар гем 3 Нар СМА N £ 1Л Г КТГ КТГ STV <4 КТГ децелерации
Чувств. 99,9 91,3 91,3 65,22 8,7 60,87 30,43 53,85 46,15 69,23
Специф. 44,44 62,96 88,89 88,89 96,3 92,59 96,30 11,11 88,89 37,04
PPV 60,52 67,74 87,5 83,34 66,7 87,5 87,51 34,04 77,97 48,37
NPV 99,9 89,47 92,3 75,00 55,32 73,53 61,9 22,03 65,96 58,56
кового кровоизлияния с чувствительностью 99,9%, специфичностью 77,42 %, PPV 12,52 %, 99,9% ЫРУ
Независимо от сроков гестации, была выявлена следующая градация уровня VEGF в прогнозировании общих неблагоприятных исходов: >130 пг/мл — с 99,9% чувствительностью, 44,44% специфичностью, 60,52% РРУ 99,9% NPV; >175 пг/ мл — с 91,3% чувствительностью, 62,96% специфичностью, 67,74% РРЧ 89,47% NPV; > 200 пг/мл — с 91,3% чувствительностью, 88,89% специфичностью, 87,5% РРЧ 92,3% NPV. Диагностическая ценность других методов диагностики состояния плода показана ниже.
Выводы
На основании проведенного исследования выявление уровня VEGF > 200 пг/ мл является предиктором антенатальной гибели плода. Но, возможно, обнаружение данного уровня VEGF уже слишком поздно ввиду зарегистрированных случаев ранней неонатальной смертности при этом же уровне VEGF. Обнаружение патологических уровней VEGF в сыворотке беременных является объективным критерием неблагоприятного перинатального исхода при СЗРП на сроке 22+0 - 29+6 недель беременности. Определение уровня VEGF >130 пг/мл на сроке 22+0 - 29+6 недель беременности свидетельствует о наличии начальных внутриутробных изменениях плода гипоксического характера. Соответственно, при выявлении таких уровней VEGF требуется госпитализация беременной и динамическое наблюдение в условиях акушерского стационара преимущественно 3 группы. Ввиду того, что адекватный ангиогенез является детерминирующем фактором в развитии беременности, своевременное выявление критериев, свидетельствующих о неблагополучии в фетоплацентарной системе, имеет большую прогностическую и диагностическую ценность. Определение уровня VEGF > 200 пг/мл ассоциировано с высоким риском антенатальной гибели плода и может служить дополнительным критерием необходимости экстренного родоразрешения. При этом
определение уровня VEGF рассматривается, как маркер внутриутробного неблагополучия плода, а показатели КТГ (STV<4) как показатель критического состояния плода. Для определения дополнительных критериев и улучшения перинатальных показателей уровня VEGF необходимо продолжить исследования в данном направлении. Настоящее исследование определило прогностическую ценность уровня VEGF, как значимого метода в диагностике риска антенатальной гибели плода и смерти плода в раннем неонатальном периоде при СЗРП. Используемые методы оценки состояния плода при СЗРП должны применяться в комплексе. Параллельное использование разнонаправленных методов диагностики при оценке степени тяжести СЗРП позволяет оптимизировать акушерскую тактику и улучшить перинатальные исходы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Unterscheider J., O' Donoghue Keelin, Malone F.D. Guidelines of fetal growth restriction: A comparison of recent national publications // American Journal Perinatology. — 2015. — 32 (4). — P. 307-315.
2. Ганичкина М.Б., Мантрова Д.А., Кан Н.Е. Ведение беременности при задержке роста плода // Акушерство и гинекология. — 2017. — №10. — С. 5-10.
3. Артюнян И.В., Кананыхина Е.Ю., Макаров А.В. Роль рецепторов VEGF-A165 в ангиогенезе // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. — 2013. — Т. 8, №1. — С. 12-18.
4. Lascowska M., Lascowska K., Oleszczuk J. aVEGF-A and its soluble receptor type-1 (sVEGFR-1, sFlt-1) concentracions in pregnancies with intrauterine growth restriction in the presence or absence of preeclampsia // Research. Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical. — 2015. — 6 (2). — P. 319-325.
5. Яковлева Н.Ю., Васильева Е.Ю., Шелепова Е.С. Изучение динамики концентраций факторов ангиогенеза на протяжении физиологической беременности // Акушерство и гинекология. — 2016. — №8. — С. 49-53.
6. Стрижиков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентар-ная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. — Т. 2, №2. — С. 53-64.
7. Emily J., Hong X., Matthew D. et al. Impaired fetoplacental angiogenesis in growth restriction fetuses with abnormal umbilical artery Doppler velocymetry is mediated by aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator // Clin. Endocrin. Metab. — 2015. — 100 (1). — P. 30-40.
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
