CC BY
17
ПРАКТИКА
И.В. ГУРЬЕВА 1, д.м.н., профессор, О.С. ФЕДОРОВА 1, И.А. СТРОКОВ 2, к.м.н., Л.Т. АХМЕДЖАНОВА 2, к.м.н.
1 ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы»
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД
К ЛЕЧЕНИЮ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ
По данным экспертов ВОЗ, на 2012 г. в мире насчитывается более 340 млн больных сахарным диабетом (СД), из которых около 90% составляют пациенты с СД 2-го типа. Согласно прогнозам, к 2030 г. СД станет седьмой по частоте причиной смерти во всем мире [1]. В настоящее время СД занимает уже третье место по медико-социальной и медико-экономической значимости, поскольку с каждым годом возрастает экономический ущерб и трудовые потери вследствие заболеваемости, инвалидности и смертности больных СД. Так, у больных СД гангрена и ампутация нижних конечностей встречаются в 20 раз чаще, чем в популяции [2, 3].
Ключевые слова: синдром диабетической стопы, комплексная терапия, Актовегин
При СД формируется широкий спектр клинических синдромов поражения периферических нервов, в основе которых лежит нарушение метаболизма и кровоснабжения нервных волокон, обусловленное в первую очередь гипергликемией, - диабетические невропатии [4]. По данным российских и зарубежных авторов [6], диабетическая дистальная симметричная сенсорномоторная полиневропатия (ДПН, хроническая генерализованная симметричная полиневропатия)
- наиболее часто встречающийся тип полиневропатии при СД. Распространенность ДПН в популяции больных СД составляет от 10 до 80%. Столь широкий разброс обусловлен выбором диагностических тестов скрининга с разной степенью специфичности и воспроизводимости, отсутствием стандартизованных критериев диагностики и различиями исследуемой выборки больных СД [7, 8].
ДПН, сопровождающаяся потерей тактильной чувствительности (определенной с помощью 10 г монофиламента) и снижением вибрационной чувствительности, является прогностическим неблагоприятным фактором риска образования язв стопы [9]. Есть точка зрения, что все пациенты с ДПН вне зависимости от наличия симптомов и деформации стоп находятся в группе риска обра-
зования язвенных дефектов и развития остеоар-тропатии Шарко [10]. Было доказано, что снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по нервам нижних конечностей, наблюдающееся при ДПН и определяемое при ЭМГ-обследовании, также является неблагоприятным прогностическим фактором риска образования язв стопы и смертности при СД [11].
Распространенность язв стопы в популяции больных СД составляет от 4 до 10%, ежегодная заболеваемость - 1-4%, в то время как пожизненный риск может доходить до 25% [12].
Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД, изданным в 2011 г. (5-й выпуск), синдром диабетической стопы (СДС) объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, костно-суставного аппарата стопы, представляющие непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы.
Выделяют следующие формы СДС [13]:
1. Нейропатическая форма СДС:
■ трофическая язва стопы,
■ диабетическая остеоартропатия (стопа Шарко).
2. Ишемическая форма СДС.
3. Нейроишемическая форма СДС.
Несмотря на значительные усилия, прилагаемые специалистами разных стран, язвы нижних конеч-
ностей продолжают являться причиной большого количества ампутаций. Более 80% ампутаций являются следствием образования язв или повреждения нижних конечностей [9].
Невропатия, наряду с атеросклерозом артерий нижних конечностей, является одним из главных факторов риска развития СДС. Одним из наиболее важных мероприятий по профилактике СДС является профилактика и лечение диабетической полиневропатии. Согласно современным представлениям, в патогенезе ДПН первостепенную роль играет ишемия нерва и гипоксия. Исследование биопсийного материала позволило выявить структурные изменения эндоневральных сосудов: утолщение базальной мембраны, дегенерацию перицитов и гиперплазию эндотелиальных клеток. В снижение эндоневральной перфузии также вносят вклад и артериовенозные шунты. Изменения сосудов нервов, обусловленные метаболическими нарушениями вследствие СД, приводят к дисбалансу между вазодилатацией и вазокон-стрикцией. Эндотелий сосудов становится особенно уязвимым в результате дефицита главного эндотелиального дилататора - оксида азота, а также простациклина. Гипергликемия и дислипи-демия вызывают оксидативный стресс, являющийся причиной появления конечных продуктов гли-кирования и активации полиолового пути обмена глюкозы. Они связаны с активацией протеинкина-зы С, специальных сигнальных полимераз (РМР) и нарушением метаболизма омега-6 ненасыщенных жирных кислот. Эти факторы потенцируют действие друг друга, вызывая эндотелиальную дисфункцию и снижение перфузии нервов [14].
Исходя из результатов, полученных в ряде крупных проспективных исследований, методами лечения язвенных дефектов стоп являются компенсация углеводного обмена, разгрузка пораженной конечности, первичная обработка раневого дефекта с полным удалением некротизированных и нежизнеспособных тканей хирургическим, ферментным или механическим путем, использование современных атравматичных перевязочных средств, соответствующих стадии раневого процесса, и при необходимости - системная антибио-
тикотерапия. Комплексное лечение СДС предполагает также использование антигипоксических и антиоксидантных средств, положительно влияющих на микроциркуляцию, в частности препарата Актовегин, представляющего собой депротеини-зированный гемодериват, получаемый посредством диализа и ультрафильтрации из крови телят и содержащий более 200 низкомолекулярных компонентов весом до 5 000 Да. В состав Актовегина входят олигопептиды, нуклеозиды, аминокислоты, промежуточные продукты жирового и углеводного обмена, антиоксидантные ферменты, микроэлементы, электролиты. Поскольку препарат состоит из физиологических компонентов, которые обычно присутствуют в организме, изучить его фармакокинетические показатели невозможно.
■ По данным российских и зарубежных авторов, диабетическая дистальная симметричная сенсорномоторная полиневропатия (ДПН, хроническая генерализованная симметричная полиневропатия) -наиболее часто встречающийся тип полиневропатии при СД.
Актовегин стимулирует поглощение кислорода клеткой, его утилизацию и клеточный метаболизм [15]. Помимо этого, Актовегин оказывает инсулиноподобное действие - стимуляцию транспорта глюкозы и пируватдегидрогеназы, а также окисление глюкозы [16]. Актовегин увеличивает транспорт глюкозы в клетку, действуя на мембранные белки - переносчики глюкозы GLUT1 и GLUT4, не задействуя при этом рецепторы инсулина [17]. Это имеет большое значение, поскольку эффекты Актовегина наблюдаются также при инсулиновой резистентности. Помимо этого, недавно было установлено, что Актовегин также ингибирует активность полимеразы поли-АДФ-рибозы (ПАРП)
- ядерного фермента, активация которого может приводить к развитию дисфункции эндотелия и диабетической полинейропатии у больных диабетом [18].
ПРАКТИКА
ПРАКТИКА
Таким образом, Актовегин, обладая инсулиноподобным действием и стимулируя клеточный метаболизм, повышает потребление кислорода и выработку энергии.
In vitro установлено, что Актовегин, улучшая метаболизм в клетках, также увеличивает число нейрональных синапсов и снижает уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы-3) и активных форм кислорода в клетках, причем данные эффекты носят дозозависимый характер [20].
Данные последних исследований свидетельствуют о положительном влиянии Актовегина на ядерный фактор транскрипции генов NF-kB, участвующий в механизмах нейропротекции клетки и, вероятно, защищающий ее от апоптотической гибели, но полные молекулярные и клеточные механизмы действия Актовегина пока остаются предметом будущих исследований [19].
■ Синдром диабетической стопы объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, костно-суставного аппарата стопы, представляющие непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы.
Учитывая механизм действия Актовегина, изучаемый в различных исследованиях, его нейропро-тективные свойства, в основе которых лежат анти-гипоксический и антиоксидантный эффекты, представляет интерес его использование в комплексном лечении СДС.
Еще в 1988 г. в Германии было проведено небольшое исследование, в ходе которого пациентам с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей IV стадии по классификации Фонтейна - Покровского, не подлежащим хирургическому лечению, был назначен Актовегин в комбинации с низкомолекулярными декстрана-ми. Было отмечено снижение частоты ампутаций на 14% [21].
В 2009 г. было проведено пилотное рандомизированное открытое сравнительное 8-недельное исследование для оценки влияния препарата Актовегин на состояние ишемического синдрома в нижних конечностях (перемежающейся хромоты) у пациентов с СД 2-го типа. В исследование было включено 26 пациентов. Было показано, что последовательное лечение Актовегином в виде внутривенных вливаний в дозе 2 000 мг 1 раз в сутки (14 дней) с переходом на поддерживающий прием Актовегина в таблетках в дозе 1 200 мг/сут в 3 приема в течение 6 недель (всего 8 недель лечения) достоверно увеличивает дистанцию безболевой ходьбы у больных СД с перемежающейся хромотой. При этом статистически значимо увеличивалось время до появления болевых ощущений и утомляемости в ногах уже через 2 недели от начала лечения, а также улучшение диабетической невропатии по шкале невропатического дисфункционального счета [22].
Г.С. Кротовский и соавт. (2010) также оценивали влияние Актовегина на ишемию нижних конечностей. В исследование было включено 58 пациентов с нереконструируемыми поражениями артериального русла нижних конечностей и клинической картиной хронического облитерирующего заболевания артерий нижних конечностей, соответствующего Ш-1У стадиям по классификации Фонтейна
- Покровского. Проводилось сравнение терапии Актовегином в виде 14 внутривенных вливаний в дозе 2 000 мг/сут в течение 14 дней и плацебо. После курса терапии Актовегином по данным дуплексного сканирования определялось статистически значимое улучшение гемодинамики нижних конечностей, а также физическое функционирование по опроснику SF-36. В группе, получавшей Актовегин, 83% пациентов субъективно отметили уменьшение жжения и потепление конечностей, появление легкости в ногах. Клинического эффекта от проведенного лечения не наблюдалось при наличии многоэтажного поражения магистрального русла: у всех больных, не отмечавших клинического улучшения, было сочетанное многоуровневое поражение артерий, Шб и IV стадии артериальной недостаточности конечности [23].
В Клинике факультетской хирургии им. С.Р. Миротворцева КБ №3 СГМУ были проанализированы результаты хирургического лечения 240 больных с осложненными формами СДС. На фоне применения Актовегина внутривенно капельно (или внутриартериально путем катетеризации a. epigástrica inferior) в дозе 1 000 мг/сут в течение 14-20 дней было выявлено снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток его применения, отмечена ликвидация болевого синдрома на 2—3-е сутки, усиление процессов грануляции и эпителизации ран с заживлением последних [24].
В.Н. Оболенский описал результаты лечения 378 больных (221 мужчина, 157 женщин) в возрасте от 39 до 79 лет с различными стадиями диабетической ангиопатии нижних конечностей, находившихся в отделении гнойной хирургии ГКБ №13 в 1997—2002 гг. У больных, которым проводилось внутривенное введение 1 000 мг Актовегина, было отмечено снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток применения препарата, повлекшее за собой уменьшение суточной потребности в инсулине. Кроме того, при применении Актовегина наблюдалась быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2—3-е сутки введения препарата) и ускорение процессов грануляции и эпителизации ран с заживлением последних в среднем на 7—8-е сутки от начала лечения [25].
Р.З. Лосевым и соавт. (2010) при сравнении непосредственных результатов эндоваскулярных вмешательств в 2 группах, одна из которых получала Актовегин в комплексном периоперацион-ном лечении (102 пациента), а другая не получала (98 пациентов), было установлено повышение уровня чрескожного напряжения кислорода на 6—12 мм в процессе предоперационной подготовки и уменьшение клинических проявлений артериальной недостаточности в послеоперационном периоде (улучшение по шкале Rutherford). Авторы пришли к выводу о том, что применение Актовегина в дозе 1 000 мг/сут в периоперацион-ном периоде у больных СД способствует улучшению непосредственных результатов хирургического лечения [26].
На базе отделения гнойной хирургии 15 ГКБ им. О.М. Филатова также было выполнено исследование по включению Актовегина в комплексное лечение СДС. Проанализирован опыт лечения больных за период с 2004 по 2008 г. включительно. Средний возраст больных составил 65,1 ± 2,1 года. Из них с нейропатической формой СДС было 32,1% (434), с нейроишемической -67,9% (916). У большинства анализируемых больных были II-V стадии гнойно-некротического процесса по Wagner F.W. В группу сравнения вошло
1 028 пациентов с СДС, находившихся на лечении в отделении гнойной хирургии за период с 1998 по 2003 г. Больные в контрольной и основной группах были сопоставимы по возрасту и форме СДС.
При дистальной форме окклюзии артерий, при поражении берцовых и стопных артерий в связи с резким ограничением хирургических возможностей реваскуляризации основная роль отводилась медикаментозной коррекции ишемии. Авторами применялись препараты из группы простагланди-нов Е1 (алпростадил), а также Актовегин. Внутривенные инфузии 10%-ного раствора Актовегина проводили в объеме 250 мл/сут. Дозировка препарата зависела от клинической картины и объема поражения конечности. В некоторых случаях дозу Актовегина увеличивали до 500 мл/сут (1 000 мг/сут).
В группе больных с хирургической коррекцией ишемии сохранить опорную функцию стопы удалось у 78,3% пациентов. У 21,7% пациентов в связи с прогрессированием ишемии были выполнены высокие ампутации конечности. В группе больных с медикаментозной коррекцией ишемии сохранить конечность удалось у 88,8% пациентов. В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии высокие ампутации выполнили у 11,2% больных [27].
В Донецке (2009) также было проведено небольшое исследование по оценке эффективности Актовегина в комплексном лечении СДС. Пациенты (n = 46) с диабетическими язвенными поражениями стоп III—IV стадии по Wagner были разделены на
2 группы: 1-ю группу составили пациенты, которым осуществлялась внутриартериальная лекарственная
ПРАКТИКА
ПРАКТИКА
медицинский
совет №122012
терапия (ВАЛТ) без применения Актовегина; пациентам 2-й группы дополнительно внутриартериаль-но вводился Актовегин в объеме 100 мл 10% или 20%-ного раствора. По данным Н.В. Свиридова, применение Актовегина у пациентов 2-й группы в составе ВАЛТ позволило сберечь жизнеспособность стопы в 98% случаев, при этом некрэктомии, экзартикуляции и другие «малые» операции на стопе были альтернативой высоким ампутациям нижней конечности, которые выполнены 3 больным из 1-й группы. У пациентов этой же группы чаще наблюдались осложнения в виде пролонгации течения раневого процесса и формирования акральных некрозов,
увеличения частоты повторных операций в форме проксимальных (на стопе) и «больших» (на уровне голени) ампутаций нижней конечности. Высоких ампутаций на уровне бедра во 2-й группе больных, получавших Актовегин внутриарте-риально, не произво-
■ Комплексное лечение СДС предполагает также использование антигипоксических и антиоксидантных средств, положительно влияющих на микроциркуляцию, в частности препарата Актовегин, представляющего собой депротеинизированный гемодериват, получаемый посредством диализа и ультрафильтрации из крови телят и содержащий более 200 низкомолекулярных компонентов весом до 5 000 Да.
дилось [28].
На сегодняшний день не проведены многоцентровые плацебо-контролируемые исследования с использованием Актовегина для лечения ишемического синдрома при СД. Однако в 2009 г. были опубликованы результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с последовательным назначением сначала внутривенной, а затем пероральной форм Актовегина для лечения ДПН. На 2 группы были рандомизированы 567 пациентов: 1-я группа (п = 281) получала внутривенные инфузии Актовегина (2 000 мг/сут) в течение 20 дней с последующим назначением на 140 дней пероральной терапии (1 800 мг/сут), 2-я группа (п = 286) представляла собой плацебо-контроль.
На фоне терапии Актовегином отмечено статистически значимое снижение суммы баллов по шкале TSS (общий счет симптомов невропатии) в
группе лечения по сравнению с группой плацебо (-0,56 [95%, доверительный интервал от -0,85 до -0,27]; р = 0,0003), а также по сравнению с баллами TSS до лечения (-0,86 [от -1,22 до -0,5]; р < 0,0001). Порог вибрационной чувствительности снизился на 3% по сравнению с группой плацебо (95%, доверительный интервал 0-6; р = 0,084) и на 5% по сравнению с показателем до лечения (1-9; р = 0,017). Также выявлено статистически значимое улучшение по шкале NIS-LL (шкале невропатических нарушений в ногах) и ментальной составляющей качества жизни по сравнению с группой плацебо (р = 0,021) [29].
Таким образом, учитывая антигипоксические и антиоксидантные свойства Актовегина, данные российских и зарубежных исследований, возможно включение препарата в комплексное лечение СДС, что нуждается в подтверждении результатами крупных исследований. При этом необходимо помнить о компенсации углеводного обмена, разгрузке пораженной конечности, первичной обработке раневого дефекта, использовании современных атравматичных перевязочных средств и при необходимости - системной антибиотикотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диабет. Информационный бюллетень №312. [Электронный документ] / Всемирная организация здравоохранения. Доступ по ссылке: http://www.who. int/mediacentre/factsheets/fs312/ru/index.html [дата обращения: 28.10.2012].
2. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414(6865): 813-820.
3. Geiss L.S., Herman W.H., Smith PJ. Mortality in non-insulindependent diabetes. In: Harris M.I., Cowie C.C., Stern M.P.. Boyko E.J., Reiber G.E., Bennett P.H. editors. Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Diabetes Data Group, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 1995: 233-259.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
