CC BY
254
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 3 - P. 15-20
УДК: 616-006.6 - 618.11-007.6 DOI: 10.24411/1609-2163-2018-16158
КОМПЛЕКСНОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОНКОМАРКЕРОВ СА125, НЕ4 И ИНДЕКСА ROMA КАК ФАКТОР
ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ
Г.М. ЧИБИСОВА, С.В. ХАБАРОВ
Тульский государственный университет, медицинский институт, ул. Болдина, д. 128, Тула, 300012, Россия
Аннотация. В статье представлены результаты ретроспективного аналитического исследования, проходившего на базе Тульского областного онкологического диспансера. При проведении работы у 1276 больных с различными новообразованиями яичников оценена чувствительность и специфичность опухолевых маркеров Cancer Antigen 125, Human Epididymis Protein 4 и комплексного показателя Risk of Ovarian Malignancy Algorithm на ранних этапах выявления злокачественных опухолей придатков матки. По результатам послеоперационной патоморфологической диагностики у 64,9% женщин обнаружен рак яичников - основная группа с преобладанием серозной формы (69,5%) и у 35,1% -доброкачественные новообразования (контрольная группа). Пациентки первой группы были разделены на 4 подгруппы в зависимости от развития онкопроцесса. Проанализированы показатели чувствительности и специфичности у женщин с изучением крови только на один из вышеуказанных он-комаркеров и у пациенток с комплексным исследованием на Cancer Antigen 125, Human Epididymis Protein 4 и показателя Risk of Ovarian Malignancy Algorithm. Специфичность для Cancer Antigen 125 составила от 54 до 92%, которая зависела от выявленной стадии заболевания. Сочетанная чувствительность Human Epididymis Protein 4 и Cancer Antigen 125 равнялась 95% при специфичности - 74%. При комплексном исследовании Cancer Antigen 125, Human Epididymis Protein 4 и показателя Risk of Ovarian Malignancy Algorithm чувствительность составила 96% при специфичности - 76%.
Ключевые слова: рак яичников, чувствительность, специфичность, СА 125, НЕ 4, индекс ROMA.
Актуальность. В настоящее время рак яичников (РЯ) находится на седьмом месте по частоте встречаемости и составляет от 4 до 6% среди злокачественных опухолей у женщин. В мире за последние десятилетия специалисты отмечают рост как заболеваемости, так и выяв-ляемости при незначительном снижении смертности [1]. По данным Федерального ракового регистра России, РЯ в РФ ежегодно диагностируется у более, чем 12 тысяч женщин; показатель заболеваемости РЯ в 2016 г. составил 73,3 на 100 тысяч населения, также занимая седьмое место в общей структуре онкологической заболеваемости (5%) и четвертое - среди злокачественных опухолей женской репродуктивной сферы после новообразований молочной железы, тела и шейки матки [2]. Из-за запоздалой диагностики каждая пятая больная РЯ (22%) после установления диагноза не проживает и одного года, преимущественно за счет женщин с III и IV стадиями патологического процесса, доля которых в 2016 г. приближалась к 60%. Высокий уровень заболеваемости, сложности своевременной диагностики и неудовлетворительные исходы хирургического и медикаментозного лечения, в первую оче-
редь распространенных стадий, обуславливают поиск новых адекватных подходов в диагностике РЯ на доклинических этапах развития онкопроцесса [4,15].
Обнаружение РЯ на ранних стадиях является основной задачей в решении проблемы эффективного лечения этого заболевания. Использование чувствительных серологических (сывороточных) опухольассоциированных маркеров (ОМ) на сегодня - важное направление на пути диагностики, динамического наблюдения адекватности лечения на всех этапах терапии и доклинического выявления рецидива опухоли для злокачественных новообразований ряда локализаций, включая и РЯ. Серологические ОМ, входящие в группу биомаркеров, - вещества, уровень которых возрастает в сыворотке крови и прочих биологических жидкостях пациентов с онкологическими процессами. Поэтому многие серологические ОМ широко применяются в практике врача-онколога, т.к. их присутствие и концентрация в определенной степени соотносятся с появлением и дальнейшей динамикой развития опухолевого процесса. На сегодня известен ряд ОМ, значимых при обследовании пациенток с РЯ. В эту группу
входят Cancer Antigen 125 (CA 125), Human Epididymis Protein 4 (HE 4), РЭА, остеопонтин, растворимые пептиды семейства мезотелина (SMRP), ингибин B, VEGF, продукты гена MUC1, кал-ликреины (hK4, hK 6, hK 8, hK 10), АФП, тканевой полипептидный антиген, M-CSF, PAI-1, IL-6, ß-ХГЧ, IGFBP-2 [5,6].
ОМ может адекватно соответствовать требованиям опухолеассоциированного, если его чувствительность превышает 50%, а специфичность составляет не менее 90% [10].
Чаще всего во врачебной практике применяются СА125, НЕ 4 и комплексный показатель Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (индекс ROMA), определяемый по результатам обследования на эти ОМ и менопаузального статуса пациентки.
Еще в 1988 году Международный противораковый союз учел разработки экспертных групп по применению ОМ в онкологической практике и рекомендовал маркером выбора для уточняющей диагностики и дальнейшего отслеживания пациенток с серозными формами РЯ онкофетальный протеин СА 125. Обоснованием использования СА 125 в скрининге явилось превышение уровня его нормальных показателей в среднем более, чем в 30 раз у женщин с РЯ [7, 8]. Однако, главным недостатком применения СА 125 как единственного ОМ в выявлении РЯ является низкая специфичность, резко понижающая его диагностическую значимость. Гиперэкспрессия СА 125 может быть как при иных локализациях злокачественного опухолевого процесса (лимфомы, неоплазии эндометрия и легких), так и у пациенток с доброкачественными новообразованиями женских репродуктивных органов (эндометриоз, лейо-миомы, кисты яичников), различными экстра-генитальными заболеваниями (хронические поражения сердечно-сосудистой системы, печени, перитонит, плеврит), а также у беременных. При этом он малочувствителен даже при распространенных стадиях светлоклеточного, муцинозного и эндометриоидного РЯ. Кроме того, уровень СА 125 изменяется в различные фазы овариального цикла и, как правило, выше у пациенток в пременопаузе. Все это понижает специфичность теста при выявлении РЯ.
Для более точной диагностики злокачественных опухолей придатков матки предложен ингибитор протеаз HE4, который, по результатам ряда исследований, показывает себя перспективным маркером РЯ с более высокой из-
бирательностью и чувствительностью, чем СА 125, и показатель ROMA, определяемый по концентрации СА 125 и HE 4 с учетом менопаузального статуса [4,11,14]. В настоящее время специалистами проведен ряд исследований по изучению диагностической ценности определения концентрации НЕ 4 у больных РЯ. В литературе представлены данные о том, что по своей чувствительности он превосходит СА 125, особенно при заболевании, выявленном в молодом возрасте [17]. Однако обнаружен ряд факторов, оказывающих влияние на уровни данного ОМ и вызывающих его гиперэкспрессию: почечная недостаточность и курение. Рост сывороточной концентрации выявлен и при иной локализации опухолевого процесса (легочная аденокарцинома). Помимо этого, ряд исследователей своими работами продемонстрировал иммуноокрашивание лишь в единичных случаях неонкологических заболеваний придатков матки [13].
Результат мета-анализа 45 исследовательских работ, проведенных в различных странах в 2008-2013 годах, показал, что чувствительность и специфичность НЕ4 на ранних стадиях РЯ были равны 65,0 и 85,0%, а на поздних - 88,0 и 86,0% соответственно [16].
Однако, количество исследований, посвященных значимости сочетанного применения СА 125, HE4 и индекса ROMA в качестве инструмента раннего выявления пациенток с РЯ, пока недостаточно [5,12,14].
Цель исследования - изучить чувствительность и специфичность опухольассоцииро-ванных маркеров на этапе раннего выявления РЯ. Определить диагностическую значимость комплексной оценки уровня онкомаркеров СА 125, НЕ4 и индекса ROMA как фактора прогноза развития РЯ.
Материалы и методы исследования. В ретроспективное аналитическое исследование было включено 1276 больных с различными новообразованиями яичников, которым проведено обследование и хирургическое лечение на базе Тульского областного онкологического диспансера за период с 2013 по 2017 год.
Критерии включения: наличие у женщин опухолей придатков матки, присутствие результатов обследования на онкомаркеры СА 125, НЕ4 и индекса ROMA, морфологическая верификация диагноза.
Возникшие в ходе работы этические вопросы и согласие пациенток не требовали раз-
решения, т.к. исследование было ретроспективным и все данные являлись анонимными.
Возраст пациенток составлял в среднем 52±3,7 года, с колебаниями от 25 до 79 лет. По результатам послеоперационной патоморфоло-гической диагностики у 829 женщин (64,9%) выявлен РЯ. Данные пациентки составили основную группу исследования. Все пациентки этой группы нами были разделены с использованием системы TNM на 4 подгруппы в зависимости от развития онкопроцесса: I стадия (n=72), II стадия (n=119), III стадия (n=418) и IV стадия (n=220). Таким образом, большинство больных РЯ (77,0%) имело III-IV стадию заболевания. Данные патоморфологического исследования говорили о том, что эти опухоли, в большинстве своем, относились к серозным (n=576), составляя 69,5% от общего количества выявленных РЯ. Кроме того, были диагностированы эндомет-риоидные (n=87) - 10,5%, муцинозные (n=72) -8,7% и светлоклеточные раки (n=25) - 3,0%. В 8,3% выявлены другие морфологические варианты РЯ (n=69). По стадиям развития онкопро-цесса все гистологические формы РЯ распределялись достаточно равномерно.
У 218 женщин (17,1%) обнаружены различные доброкачественные новообразования, у 229 (18,0%) - функциональные кисты яичника. Пациентки с доброкачественными опухолями придатков матки были объединены в группу контроля.
Всем пациенткам в объеме комплексного предоперационного обследования проводилось определение исходного уровня сывороточных маркеров СА 125 и НЕ4 иммунохимическим методом с электрохемилюминесцентной детекцией (ECLIA), выполнявшееся в различных лабораториях по месту жительства. Исследование на онкомаркеры осуществлялось до начала специфического лечения (операции или не-оадьювантной химиотерапии в случае метастатического РЯ). Рекомендуемая мировой лабораторной практикой пороговая концентрация для СА 125 равнялась 35 МЕ/мл; для НЕ 4 она составляла у пациенток моложе 40 лет
< 70 Пмоль/л, у пациенток 40-50 лет -
< 100 Пмоль/л и у пациенток в постменопаузе -<120 Пмоль/л. Дискриминационный уровень (ДУ) ROMA у женщин в пременопаузе составлял 11,4%, в постменопаузе - 29,9%. Проводились расчет чувствительности и специфичности отдельно для каждого биомаркера и в совокупности (СА 125 + НЕ 4, СА 125 + НЕ 4 + индекс ROMA).
Чувствительность отражала повышенный уровень экспрессии ОМ при наличии гистологически подтвержденного РЯ среди всех проведенных исследований и вычислялась по формуле: Se=a/(a+c), где а - количество женщин основной группы с повышенной величиной исследуемого маркера; с - количество женщин этой группы с нормальным уровнем изучаемого он-комаркера. Специфичность показывала способность данного метода диагностики не выдавать ложноположительных результатов при отсутствии заболеваний и рассчитывалась по формуле: Sp=d/(b+d), где d - количество женщин второй (контрольной) группы, у которых обсуждаемый онкомаркер в пределах нормаль -ных показателей, b - количество женщин контрольной группы, с завышенным уровнем экспрессии изучаемого маркера.
В ходе исследования использовались различные способы верификации диагноза, включая клинические, биохимические, иммунофер-ментные, радиологические методы. После его установления с диагностической и лечебной целью пациенткам выполнялись оперативные вмешательства в различном объеме, что позволило подтвердить диагноз морфологически.
Статистически полученные данные обрабатывались с помощью программы «STATISTICA 10.0» фирмы StatSoft Inc.
Результаты и их обсуждение. По результатам исследования нами были произведены расчеты показателей чувствительности и специфичности применявшихся ОМ.
При определении концентрации СА 125 в группе больных РЯ гиперэкспрессия наблюдалась у 625 женщин из 829. Чувствительность диагностического метода, полученная нами в исследовании, составила 75,4%. По опубликованным данным различных авторов, чувствительность теста для дифференциальной диагностики составляет 71-78%, а специфичность -75-94% [3,10,11].
По результатам нашего исследования, чувствительность СА 125 линейно возрастала соответственно распространению опухолевого процесса и достоверно были отличны при сравнении различных стадий РЯ, составив при I стадии 54,2%, при II - 67,2%, при III - 85,8% и при IV - 91,8%, что подтвердило результаты, приведенные в работах ряда исследователей о высокой чувствительности маркера лишь на поздних стадиях развития онкопроцесса (III-IV) [4,14,18].
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 3 - P. 15-20
Эта зависимость четко прослеживалась исключительно у больных с серозной цистадено-мой. У пациенток с иными морфологическими формами РЯ такой зависимости мы не выявили.
В нашем исследовании повышенная концентрация НЕ 4 выявлена у 735 из 829 пациенток с РЯ. Чувствительность метода в целом -независимо от стадии онкопроцесса - составила 88,7%. При анализе данных аналогичных работ [11,12,14] НЕ4 обладал максимальной чувствительностью и специфичностью по сравнению с другими ОМ. При этом изучение поста-дийных показателей продемонстрировало его умеренную стадиезависимость: чувствительность ОМ достоверно превышала СА125 на ранних стадиях развития злокачественного процесса (1-11 стадия) и несущественно отличалась при запущенных стадиях РЯ: при 1-11 стадии процесса чувствительность НЕ4 составила 73,7%, при III - 75%, при IV - 86,4% [6].
В контрольной группе (доброкачественные новообразования придатков матки) полученный нами уровень специфичность маркера СА125 был значительно ниже аналогичного показателя у НЕ 4 и составил 60,1 и 95,6% соответственно, что также нашло отражение в работах отечественных авторов [8,9].
При проведении анализов совместно на СА125 и НЕ 4 нами получен показатель чувствительности сочетанного метода 95% при установленной специфичности 74%. Кроме того, работа продемонстрировала повышенную экс-
прессию НЕ 4 у половины пациенток с РЯ, при сохраняющемся нормальном уровне СА 125. Полученные нами данные свидетельствуют, что сочетанное определение двух ОМ (СА 125 и НЕ4) повышает ценность теста для своевременного выявления РЯ и дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований малого таза.
Анализ данных нашего исследования по комплексной оценке уровней СА125, НЕ4 и индекса ROMA также продемонстрировал, что чувствительность метода в этом случае составила 96%, а специфичность - 76%. Площадь под ROC кривой для трех показателей в пременопаузе составила 0,95, 0,96 и 0,99. Это наиболее высокий уровень в проведенном нами исследовании.
Выводы. При осуществлении скрининго-вой диагностики РЯ традиционное использование лишь СА 125 является малоэффективным: чувствительность данного биомаркера в обнаружении эпителиального РЯ на ранних стадиях крайне невысока, а специфичность -недостаточна. Анализ полученных нами результатов свидетельствует, что сочетанное взаимодополняющее определение уровней СА 125, НЕ4 и индекса ROMA существенно повышает диагностическую значимость опухоль -ассоциированных тестов для своевременного доклинического выявления РЯ и разграничения доброкачественных и злокачественных новообразований придатков матки.
COMPLEX DETERMINATION OF ONCOPROTEIN CA125, HE4 AND ROMA INDEX AS A PROGNOSIS
OF OVARIAN CANCER
G.M. CHIBISOVA, S.V. KHABAROV Tula State University, Medical Institute, Boldin Str., 128, Tula, 300012, Russia
Abstract. The article presents the results of a retrospective analytical study conducted on the basis of the Tula Regional Cancer Clinic. In 1276 patients with various ovarian tumors, sensitivity and specificity of tumor markers Cancer Antigen 125, Human Epididymis Protein 4 and Risk of Ovarian Malignancy Algorithm were evaluated in the early stages of detection of uterine appendages malignant tumors. According to the results of postoperative pathomorphological diagnosis, an ovarian cancer was found in 64.9% women - the main group with a predominance of serous form (69.5%) and 35.1% - benign tumors (control group). Patients of the first group were divided into 4 subgroups depending on the development of the cancer process. The sensitivity and specificity indices in women with blood study for only one of the above tumor markers and in patients with complex study for Cancer Antigen 125, Human Epididymis Protein 4 and Risk of Ovarian Malignancy Algorithm were analyzed. Specificity for Cancer Antigen 125 ranged from 54 to 92%, which depended on the identified stage of the disease. The combined sensitivity of Human Epididymis Protein 4 and Cancer Antigen 125 was equal to 95% with a specificity of 74%. In a complex study of Cancer Antigen 125, Human Epididymis Protein 4 and Risk of Ovarian Malignancy Algorithm sensitivity was 96% with specificity 76%.
Key words: ovarian cancer (OC), sensitivity, specificity, CA 125, HE4, ROMA index.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 3 - P. 15-20
Литература
1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы // Онко-гинекология. 2012. № 1. С. 18-22.
2. Антонеева И.И., Генинг Т.П., Абакумова Т.В. Алгоритм диагностики прогрессирующих форм рака яичников // Медицинский альманах. 2012. № 4. С. 29-31.
3. Васильев А.Н., Красильников С.Э., Войциц-кий В.Е., Герасимов А.В., Кулиджанян А.П., Баба-янц Е.В., Сисакян В.Г., Крылышкин М.И., Афанасьева Н.А., Мансурова А.С. Онкомаркеры СА 125, НЕ4 как предикторные факторы прогноза у больных с пограничными опухолями яичников // Сибирский онкологический журнал. 2015. № 4. С. 39-44.
4. Герфанова Е.В., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Ивашина С.В. Скрининг рака яичников: реальность и перспективы. Обзор литературы // Гинекология. 2015. № 1. С. 69-75.
5. Жорданиа К.И., Хохлова С.В. Ранний рак яичников. Наш взгляд на проблему // Онкогинеколо-гия. 2012. № 1. С. 51-58.
6. Клинико-лабораторная концепция исследования серологических опухолеассоциированных маркеров и некоторых гормонов у онкологических больных. М.: «МНИОИ им. П.А. Герцена» -филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. 10 с.
7. Маршутина Н.В., Солохина М.П., Алентов И.И., Сергеева Н.С. Клиническая значимость биологических маркеров при раке яичников, раке предстательной железы, колоректальном раке // Исследования и практика в медицине. 2016. Т. 3, № 1. С. 46-57.
8. Немальцова Е.В., Сухина Е.Н., Сухин В.С. Диагностическая значимость опухолевого маркера НЕ-4 в стадировании рака яичников // Наука и Здравоохранение. 2017. № 6. С. 28-42.
9. Сергеева Н.С. Маршутина Н.В., Алентов И.И., Корнеева И.А., Новикова Е.Г. Серологические опу-холеассоциированные маркеры СА 125 и НЕ4 у больных раком яичников // Вопросы онкологии. 2013. Т. 59, № 2. С. 12-21.
10. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Опухолеассо-циированные маркеры в скрининговых программах, направленных на активное выявление рака яичников: реальность, проблемы и перспективы //
References
1. Axel EM. Statistika zlokachestvennykh novoo-brazovanij zhenskoj polovoj sfery [Statistics of malignant neoplasms of the female sexual sphere]. Onko-ginekologiya. 2012;1:18-22. Russian.
2. Antoneeva II, Gening TP, Аbakumova TV. Älgoritm diagnostiki progressiruyushhikh form raka yaichnikov [Algorithm for the diagnosis of progressive forms of ovarian cancer]. Meditsinskij al'manakh. 2012;4:29-31. Russian.
3. Vasil'ev ÄN, Krasil'nikov SE, Vojtsitskij VE, Gera-simov АV, Kulidzhanyan ÄP, Babayants EV, Sisa-kyan VG, Krylyshkin MI, Аfanas'eva NА, Mansurova АS. Onkomarkery CA125, HE4 kak prediktornye fak-tory prognoza u bol'nykh s pogranichnymi opukho-lyami yaichnikov [Oncomarkers CA 125, HE 4 as predictor prognostic factors in patients with borderline ovarian tumors]. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2015;4:39-44. Russian.
4. Gerfanova EV, Аshrafyan LА, Аntonova IB, Äleshikova OI, Ivashina SV. Skrining raka yaichnikov: real'nost' i perspektivy. Obzor literatury [Ovarian cancer screening: reality and prospects. Literature review]. Ginekologiya. 2015;1:69-75. Russian.
5. Jordania KI, Khokhlova SV. Rannij rak yaichni-kov. Nash vzglyad na problemu [Early ovarian cancer. Our view of the problem]. Onkoginekologiya. 2012;1:51-8. Russian.
6. Kliniko-laboratornaya kontseptsiya issledovaniya serologicheskikh opukholeassotsiirovannykh marke-rov i nekotorykh gormonov u onkologicheskikh bol'nykh [Clinical and laboratory concept of the study of serological tumor-associated markers and some hormones in cancer patients]. Moscow research Institute named after PA Herzen-branch of the Ministry of health OF Russia; 2016. Russian.
7. Marshutina NV, Solokhina MP, Аlentov II, Sergeeva NS. Klinicheskaya znachimost' biologicheskikh markerov pri rake yaichnikov, rake predstatel'noj zhelezy, kolorektal'nom rake [Clinical significance of biological markers in ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer]. Issledovaniya i praktika v medit-sine. 2016;3(1):46-57. Russian.
8. Nimalawa EV, Maltsev EV, Sukhina EN. Diagnos-ticheskaya znachimost' opukholevogo markera NE-4 v stadirovanii raka yaichnikov [Diagnostic value of tumor marker HE-4 in the staging of ovarian cancer]. Nauka i Zdravookhranenie. 2017;6:28-42. Russian.
9. Sergeeva NS, Marshutina NV, Аlentov II, Kornee-va IÄ, Novikova EG. Serologicheskie opukholeassot-siirovannye markery C4.125 i HE4 u bol'nykh rakom yaichnikov [Serological tumor-associated markers of CA 125 and HE4 in ovarian cancer patients]. Voprosy onkologii. 2013;59(2):12-21. Russian.
10. Sergeeva NS, Marshutina NV. Opukholeassotsii-rovannye markery v skriningovykh programmakh, napravlennykh na aktivnoe vyyavlenie raka yaichni-kov: real'nost', problemy i perspektivy [Tumor-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 3 - P. 15-20
Практическая онкология. 2010. Т. 11, № 2. С. 110119.
11. Advances in Diagnosis and Management of Ovarian Cancer. SA Farghaly (Ed.). New York.: Springer Science & Business Media, 2014. 285 p.
12. Buys S.S., Partridge E., Black A., Johnson C.C., Lamerato L., Isaacs C., Reding D.J., Greenlee R.T., Yokochi L.A., Kessel B., Crawford E.D., Church T.R., Andriole G.L., Weissfeld J.L., Fouad M.N., Chia D., O'Brien B., Ragard L.R., Clapp J.D., Rathmel J.M. Effect of screening on ovarian cancer mortality: The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening randomized controlled trial // JAMA. 2011. Vol. 35, N 22. Р. 2295-2303.
13. Hertlein L., Stieber P., Kirschenhofer A., Fürst S., Mayr D., Hofmann K., Krocker K., Nagel D., Lenhard M., Burges A. Human epididymis protein4 (HE4) in-benign and malignant diseases // Clin Chem Lab Med. 2012. Vol. 50, N 12. Р. 2181-2188.
14. Jacobs I.J., Menon U., Ryan A., Gentry-Maharaj A., Burnell M., Kalsi J.K., Amso N.N., Apostolidou S., Benjamin E., Cruickshank D., Crump D.N., Davies S.K., Dawnay A., Dobbs S., Fletcher G., Ford J., Godfrey K., Gunu R., Habib M., Hallett R., Herod J., Jenkins H., Karpinskyj C., Leeson S., Lewis S. J., Liston W.R., Lopes A., Mould T., Murdoch J., Oram D., Rabideau D.J., Reynolds K., Scott I., Seif M.W., Sharma A., Singh N., Taylor J., Warburton F., Widschwendter M., Williamson K., Woolas R., Fallowfield L., McGuire A.J., Campbell S., Parmar M., Skates S.J. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial // Lancet. 2016. Vol. 387(10022). Р. 945-956.
15. Kobayashi E., Ueda Y., Matsuzaki S., Yokoya-ma T., Kimura T., Yoshino K., Fujita M., Kimura T., Enomoto T. Biomarkers for screening, diagnosis, and monitoring of ovarian cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012. Vol. 21, N 11. Р. 1902-1912.
16. Macedo A. C, da Rosa M. I, Lumertz S., Medei-ros L.R. Accuracy of serum human epididymis protein 4 in ovarian cancer diagnosis: a systematic review and meta-analysis // Int J Gynecol Cancer. 2014. Vol. 24, N 7. Р. 1222-1231.
17. Molina R., Escudero J. M., Augé J. M., Filella X., Foj L., Torné A., Lejarcegui J., Pahisa J. HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases // Tumour Biol. 2011. Vol. 32, N 6. Р. 1087-1095.
18. Solétormos G., Duffy M.J., Hassan S.O.A., Verhei-jen R.H.M., Tholander B., Bast R.C., Gaaren-stroom K.N., Sturgeon C.M., Bonfrer J.M., Petersen P.H., Troonen H., Torre G.C., Kulpa J.K., Tuxen M.K., Molina R. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer: updated guidelines from the European group on tumor markers (EGTM) // Int J Gynecol Cancer. 2016. Vol. 26, N 1. Р. 43-51.
Associated markers in screening programs aimed at active detection of ovarian cancer: reality, problems and prospects]. Prakticheskaya onkologiya. 2010;11(2):110-9. Russian.
11. Advances in Diagnosis and Management of Ovarian Cancer. SA Farghaly (Ed.) New York. Springer Science & Business Media; 2014.
12. Buys SS, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lame-rato L, Isaacs C, Reding DJ, Greenlee RT, Yokochi LA, Kessel B, Crawford ED, Church TR, Andriole GL, Weissfeld JL, Fouad MN, Chia D, O'Brien B, Ragard LR, Clapp JD, Rathmel JM. Effect of screening on ovarian cancer mortality: The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening randomized controlled trial. JAMA. 2011;35(22):2295-303.
13. Hertlein L, Stieber P, Kirschenhofer A, Fürst S, Mayr D, Hofmann K, Krocker K, Nagel D, Lenhard M, Burges A. Human epididymis protein4 (HE 4) inbenign and malignant diseases. Clin Chem Lab Med. 2012;50(12):2181-8.
14. Jacobs IJ, Menon U, Ryan A, Gentry-Maharaj A, Burnell M, Kalsi JK, Amso NN, Apostolidou S, Benjamin E, Cruickshank D, Crump DN, Davies SK, Daw-nay A, Dobbs S, Fletcher G, Ford J, Godfrey K, Gunu R, Habib M, Hallett R, Herod J, Jenkins H, Karpinskyj C, Leeson S, Lewis SJ, Liston WR, Lopes A, Mould T, Murdoch J, Oram D, Rabideau DJ, Reynolds K, Scott I, Seif MW, Sharma A, Singh N, Taylor J, Warburton F, Widschwendter M, Williamson K, Woolas R, Fallow-field L, McGuire AJ, Campbell S, Parmar M, Skates SJ. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10022):945-56.
15. Kobayashi E, Ueda Y, Matsuzaki S, Yokoyama T, Kimura T, Yoshino K, Fujita M, Kimura T, Enomoto T. Biomarkers for screening, diagnosis, and monitoring of ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(11):1902-12.
16. Macedo AC, da Rosa MI, Lumertz S, Medeiros LR. Accuracy of serum human epididymis protein4 in ovarian cancer diagnosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Gynecol Cancer. 2014;24(7):1222-31.
17. Molina R, Escudero JM, Augé JM, Filella X, Foj L, Torné A, Lejarcegui J, Pahisa J. HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases. Tumour Biol. 2011;32(6):1087-95.
18. Solétormos G, Duffy MJ, Hassan SOA, Verheijen RHM, Tholander B, Bast RC, Gaarenstroom KN, Sturgeon CM, Bonfrer JM, Petersen PH, Troonen H, Torre GC, Kulpa JK, Tuxen MK, Molina R. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer: updated guidelines from the European group on tumor markers (EGTM). Int J Gynecol Cancer. 2016;26(1):43-51.
