CC BY
85
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Комплексная витаминопрофилактика врожденных пороков и патологии беременности
Н.И. Кохно1, Н.В. Холмс2
1 ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Москва
2 Медицинский центр г. Хило, Гавайи, США
Многочисленные современные исследования показали, что такие патологические эффекты, как нарушение деления клеток, микротромбообразование и апоптоз, происходящие до и после имплантации на клеточном уровне, возникают при повышении уровня гомоцистеина в плазме крови. Доказаны ассоциации патологии беременности и гипергомоцистеинемии: самопроизвольный аборт, внутриутробная задержка развития и гибель плода, отслойка плаценты, преэклампсия, плацентарная недостаточность, нарушение маточно- и фетоплацентарного кровообращения, тромбоз сосудов и васкулиты, а также нарушения когнитивной функции у детей и деменции. Поскольку дефицит фолатов ведет к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и белка, в организме плода происходит торможение роста и деления клеток, особенно в таких быстропролифелирующих тканях, как костный мозг, эпителий кишечника. 5-МТГФ обеспечивает более 90% всех фолатных превращений.
Нарушение питания женщины чревато не только гиповитаминозом беременной, но и врожденным полигиповитаминозом новорожденного. Отставание в развитии плода возникает, когда маточно-плацентарное питание ребенка не соответствует потребностям плода в питательных веществах, а в фетоплацентарном кровотоке снижается уровень незаменимых аминокислот. Дефицит микронутриентов во время беременности отражается не только на благополучном течении беременности и родов, но и программирует отдаленные последствия для ребенка, поскольку повышается риск хронических заболеваний как в детском и подростковом возрасте, так и в последующие периоды жизни человека. Если разобраться в первопричинах всех этих патологических состояний, можно в предгравидарном периоде, используя все современные диагностические, лечебные и профилактические возможности, помочь родится человеку здоровым.
Ключевые слова:
предгравидарная подготовка, фолаты, метилентетраги-дрофолатредуктаза, гиповитаминозы, докозагексаеновая кислота, гипергомо-цистеинемия
Comprehensive approach to preventative vitamin therapy of congenital malformations and pregnancy pathology
N.I. Kohno1, N.V. Holmes2 1 Pirogov National Medical & Surgical Center, Moscow
2 Hilo Medical Center, Hawaii, USA
Numerous recent studies have shown that pathological effects such as cell division disruption, apopto-sis and microthrombogenesis occurring before and after implantation increase the level of homocysteine in the blood plasma. Association between between intrauterine pathology and hyperhomocysteinemia has been proven. Spontaneous abortion, intrauterine growth retardation, intrauterine fetal death, placental abruption, preeclampsia, eclampsia, placental insufficiency, disturbance of uteroplacental and fetoplacental circulation, thrombosis and vasculitis, cognitive impairment in children and dementia have a link with hyperhomocysteinemia. Folate deficiency leads to disruption of the synthesis of nucleic acids and proteins, the inhibition of cell division and growth in the fetus, especially the rapidly proliferating tissues such as bone marrow, intestine epithelium. 5-MTHF provides more than 90% of the folate transformations.
Eating disorders woman hypovitaminosis is threatening not only pregnant mother, but congenital polyhy-povitaminosis of a newborn. The lag in the development of the fetus occurs when the uterine-placental nutrition does not meet the needs of the fetus and the level of essential amino acids is reduced in fetoplacental
Keywords:
prenatal care, folate,
hypovitaminosis,
methylenetetrahy-
drofolate reductase,
docosahexaenoic
acid, hyperhomocys-
teinemia
circulation. Deficiency of micronutrients during pregnancy is reflected not only in during pregnancy and childbirth, but the programs long-term consequences for the child, because it increases the risk of chronic disease in childhood, adolescence, and in subsequently later in adult life. If you look at the root causes of these pathological conditions, it is possible to help a patient to be born healthy using all modern diagnostic, therapeutic and preventive measures during pregnancy.
Среди проблем современного акушерства бесплодие, ранние репродуктивные потери и пороки развития плода и по сей день остаются самыми актуальными. Причинами некоторых форм бесплодия являются недостаточность пролиферации и отсутствие адекватной васкуля-ризации эндометрия в секреторную фазу менструального цикла. Такая неготовность эндометрия к предстоящей беременности объясняется отсутствием или недостаточностью процесса его созревания, при котором происходят пролиферация функционального слоя и бокаловидных клеток (рис. 1), а также синхронное образование спиралевидных артерий эндометрия, являющихся продолжением сосудистого слоя его базальной мембраны (рис 2). Такое патологическое состояние возможно не только при наличии у пациентки гормональных нарушений и хронического или острого воспалительного процесса в полости матки. Такие системные процессы, как микротромбообразование, замедление формирования микроциркуляторного русла, апоптоз, вызывают нарушение секреторной трансформации эндометрия.
Природа запрограммировала возможность роста будущего человека с первых секунд погружения плодного яйца в эпителиальную выстилку полости матки. Спиралевидные артерии эндометрия и его бокаловидные клетки, равномерно распределенные во всей толще эндометрия, способствуют его питанию. Поэтому немаловажно, насколько эндометрий готов к принятию бластоцисты.
В то же время само плодное яйцо формирует ткани, способствующие его развитию. Синцитиотрофобласт - поверхностный слой клеток - посредством активной пролиферации формирует ворсинки, которые погружаются в эндометрий. Со стороны эмбриона образуются так называемые сосуды аллантоиса, которые формируют мелкие капилляры для каждой ворсинки хориона. Недостаточность пролиферации
и отсутствие адекватной васкуляризации ворсинок хориона - нередкие причины замершей беременности (рис. 3). Активизация апоптоза, тератогенное воздействие на растущие ткани, тромбирование микрокапиллярного русла - все это объясняет нарушения процесса инвазии трофобласта. Нередко при ультразвуковом исследовании определяется пустое плодное яйцо. Причиной анэмбрионии может быть либо отсутствие закладки эмбриобласта, либо лизис развивающегося эмбриона на самых ранних стадиях развития (рис. 4). Такие патологические явления могут происходить из-за недостаточной пролиферации клеток нервной трубки и отсутствия адекватного развития сосудистой системы эмбриона, а также из-за тератогенного воздействия ксенобиотиков (химических, физических или инфекционных).
К сожалению, несмотря на грандиозные достижения ультразвуковой диагностики в акушерстве, чаще мы можем только констатировать факт репродуктивной потери или наличие у эмбриона или плода порока развития. Поздняя диагностика нарушений децидуализации эндометрия и формирования хориона и плаценты требуют назначения корректирующего лечения. Но не всегда удается исправить ошибки во время беременности. Однако если разобраться в первопричинах всех этих патологических состояний, в предгра-видарном периоде, используя все современные диагностические, лечебные и профилактические возможности, можно будет корректировать внутриутробное развитие ребенка.
Этому и посвящена данная статья.
Если проанализировать вышеперечисленные патологические эффекты, происходящие до и после имплантации, мы сможем проследить единые процессы: нарушение деления клеток, микротромбообразование и апоптоз. Многочисленные исследования XXI в. показали, что все эти процессы происходят на клеточном уровне при повышении уровня го-
Рис. 1. Недостаточная секреторная трансформация эндометрия
Рис. 2. Нормальная васкуляризация эндометрия
Рис. 4. Анэмбриония 8 нед
моцистеина в плазме крови (рис. 5). Причем этот процесс универсален не только для всех тканей организма человека, но и для всех позвоночных.
Еще с прошлого века ведутся исследования токсических эффектов гомоцистеина на эндотелий сосудов, тромбоциты, лимфоциты и нейтрофилы. Доказано, что гомоцистеин подавляет высвобождение гранул миелопероксидазы под действием иммуноглобулинов класса С (1дС) [58], увеличивает активацию полиморфноядерных клеток [48], ингибирует хемотаксис, метилирование фосфолипидов и карбоксили-рование белков в нейтрофилах, ослабляет высвобождение оксида азота эндотелиальными клетками [63] и тромбоцитами [46], стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов [27], усиливает образование активных форм кислорода в эндотелиальных клетках и тромбоцитах, а также активирует высвобождение арахидоновой кислоты [55, 61].
Если гомоцистеин накапливается и не может быть усвоен, он выделяется из клеток, что приводит к повышенной концентрации гомоцистеина в плазме или в моче [19, 62].
Рис. 3. Нарушение децидуализации эндометрия. Гипоплазия хориона
Повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови - ги-пергомоцистеинемия - является маркером целого ряда сердечно-сосудистых нарушений и нейродегенеративных процессов, что также приводит к осложнениям беременности. Токсические эффекты гомоцистеина, известные на сегодняшний день, очень разнообразны. В их основе лежит способность гомоцистеина и гомоцистеиновой кислоты активировать NMDA-рецепторы, что в свою очередь повышает в клетках уровень ионов кальция и активных форм кислорода. В эксперименте было показано, что индукция апопто-за возможна даже при кратковременной инкубации клеток с высокими концентрациями гомоцистеиновой кислоты. NMDA-рецепторы являются мишенью для токсического действия гомоцистеина, а данными рецепторами насыщены практически все органы и ткани, в том числе иммунокомпе-тентная система. Именно поэтому патологические эффекты столь разнообразны [11].
В чем заключается токсический потенциал гомоцистеина? На основе доказательных исследований гомоцистеин легко вступает в химические реакции за счет сульфгидриль-ной группы (БН-) с образованием агрессивных кислородных радикалов, повреждающих ткани. Кроме того, БН-группа гомоцистеина может связываться с аминокислотными остатками белков, повреждая их и нарушая их функции. Гомоцистеин и его производные связываются с глутаматными рецепторами нейронов центральной нервной системы (ЦНС), приводя к избыточному поступлению кальция в нейроны и их гибели. Индукция клеточного апоптоза происходит вследствие стрессорного ответа в эндоплазматическом ретикулуме клетки, который возникает на высокие уровни гомоцистеина в плазме крови [60]. При гипергомоцистеинемии происходит накопление Б-аденозил^-гомоцистеина, влияющего на метаболизм эндо- и экзогенных катехоламинов. Повышенные уровни катехоламинов, в свою очередь, способствуют чрезмерной стимуляции функции сердечно-сосудистой системы. Это происходит вследствие воздействия большого количества окислительных продуктов (катехолхинонов, семи-
Рис. 5. Метаболизм метионина и гомоцистеина
5,10-метилен-тетрагидрофолат
5-метилен-тетрагидрофолат
ЦИСТАТИОНИН
Цистатионин синтаза Витамин В.
V
Тетрагидрофолат
/
МЕТИОНИН
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
ГОМОЦИСТЕИН
Метионин-синтаза Витамин В12
S-аденозил-метионин (SAM)
S-аденозилгомоцистеин (SAH)
Метилированные ДНК, белки, липиды
www.sibvaleo.com
ДНК, белки, липиды
Генотип Воздействие
Гомозиготный (TT); 9% • Снижение активности ферментов на 75%. • Повышается уровень содержания гомоцистеина риск пороков развития нервной трубки. • Риск тромбофилических и геморрагических осложнений
Гетерозиготный (CT); 34% • Снижение активности фермента на 30% риск пороков развития нервной трубки. • Риск тромбофилических и геморрагических осложнений
Дикий тип (CC); 57% • Воздействие не отмечено
Рис. 6. Полиморфизм гена MTHFR [20]
хинонов и оксирадикалов), которые генерируют эндогенные катехоламины. В результате постоянного воздействия высоких уровней эндогенных катехоламинов, в первую очередь за счет циркулирующего адреналина, повреждается эндотелий сосудов [66].
Но природа не создает ничего случайного. Гомоцистеин необходим нашему организму. Серосодержащая аминокислота гомоцистеин путем реметилирования должна превращаться в метионин. Каково фармакологическое действие метионина в живом организме? Метионин - незаменимая аминокислота, которая участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически важных соединений, активирует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой и фолиевой кислот), ферментов, белков, в реакциях переметилирования, деза-минирования, декарбоксилирования и пр.; являясь донатором подвижных метильных групп, она участвует в синтезе холина, с дефицитом которого связаны нарушение синтеза фосфолипидов из жиров и отложение в печени нейтрального жира. Обладая метаболическим и гепатопротекторным
действием, снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов крови. В целом метионин необходим для переработки поступающего с пищей белка и дезинтоксикации ксенобиотиков. Исследования показали, что низкие уровни метионина оказывают необратимое негативное воздействие на ДНК ооцитов [56]. Это, в частности, объясняет одну из многих причин бесплодия.
Доказаны ассоциации патологии беременности и ги-пергомоцистеинемии: самопроизвольный аборт, внутриутробная задержка развития и гибель плода, отслойка плаценты, преэклампсия, плацентарная недостаточность, нарушение маточно- и фетоплацентарного кровообращения, тромбоз сосудов и васкулиты [3, 6]. L.R. Ferguson и M.F. Fenech указали, что при отсутствии витаминов в рационе питания увеличивается вероятность повреждений ДНК [18]. Экспериментальное исследование показало, что при снижении уровня фолатов в крови матери существенно повышается концентрация гомоцистеина не только в материнской части плаценты, но и сначала в синцитиотрофобласте, а затем ворсинках плаценты [59]. В последние годы выявле-
на связь между дефицитом фолиевой кислоты и неблагоприятным течением беременности: возрастает риск плацентарного кровотечения, отслойки плаценты, преждевременных родов, рождения детей с задержкой внутриутробного развития и/или пороками развития [65].
Каковы же биохимические функции фолатов в нашем организме? В результате метаболических превращений фолиевой кислоты происходит синтез тимидина, который, в свою очередь, участвует в создании и восстановлении цепочек ДНК. При поломке ДНК, нарушении последовательности тимидиновых оснований возникают так называемые мегалобластные структуры. Поскольку образование плодного яйца, формирование эмбриона и экстраэмбриональных структур - это массивный процесс лавинообразного деления клеток, образование новых тканей, органов, любое нарушение считывания информации с ДНК и РНК приводит либо к остановке развития будущей жизни, либо патологическому сценарию. Это объясняет нередко визуализируемую при ультразвуковых исследованиях патологию ранних сроков беременности (рис. 3, 4), а также нарушение формирования секреторного эндометрия во II фазе менструального цикла (рис 1, 2).
Общеизвестная важная задача поступившей в организм фолиевой кислоты - реметилирование гомоцистеина в метионин (рис. 5). Однако для катализации этого процесса, с одной стороны, сама фолиевая кислота должна пройти ряд многочисленных преобразований до активной формы -5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ), с другой - этот процесс катализирует фермент 5-метилтетрагидрофолатредуктаза (5-МТГФР). Кроме того, для переноса 5-МТГФ метильной группы с гомоцистеина на метионин необходим еще один кофактор - витамин В . В любом случае неметаболизированный гомоцистеин в ничтожных концентрациях может быть выведен из организма мочевыделительной системой. Однако при низких концентрациях 5-МТГФ эта биохимическая цепочка не способствует утилизации всего объема гомоцистеина, и в таком случае он накапливается в кровеносном русле, откуда поступает в ткани и начинает свое деструктивное влияние. До наступления беременности мишенями являются сначала эндометрий, затем децидуальная ткань и стенки желтого тела, а по мере прогрессирования беременности при проникновении высоких концентраций гомоцистеина к плодному яйцу - хорион и эмбрион. Предполагаемые механизмы развития дефектов нервной трубки (ДНТ) под действием гомоцистеина - это нарушение миграции клеток эпителия нервной трубки, неадекватная васкуляризация экстраэмбриональных структур, нарушение трофики эмбриона [6].
Природа создала еще один путь утилизации гомоцисте-ина. С помощью витамина В6 происходит образование ци-стеина. Эта отдельная биохимическая цепочка способствует образованию в нашем организме антиоксидатов, которые предотвращают сильнейшее тератогенное воздействие ксенобиотиков, в первую очередь на нервную трубку. Таким образом, витамины группы В: фолиевая кислота, цианокоба-ламин (витамин В12) и пиридоксин (витамин В6), - способствуют профилактике ДНТ эмбриона.
Давно известно, что гипергомоцистеинемия - это фактор риска нарушения развития нервной трубки. Адекватное по-
требление фолиевой кислоты в предгравидарном и перикон-цепционном периодах позволяет снизить частоту врожденных пороков развития, в том числе ДНТ [54]. Исследования еще 1980-х гг. показали, что при дополнительном приеме фолиевой кислоты до и в течение 1 мес после зачатия женщинами со здоровым, сбалансированным рационом питания позволяет снизить частоту таких ДНТ, как пороки позвоночника, черепа и головного мозга, в том числе расщепление позвоночника и анэнцефалию [41, 45]. Поскольку дефицит фолатов ведет к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и белка, в организме плода происходит торможение роста и деления клеток, особенно в таких быстро пролиферирую-щих тканях, как костный мозг и эпителий кишечника.
Кроме того, на основе научных исследований доказано, что добавки фолиевой кислоты снижают риск врожденных пороков сердца, расщелины верхней губы, дефекты конечностей, аномалии мочевыводящих путей [22, 64]. Дефицит фолиевой кислоты во время беременности может увеличить риск внутриутробной задержки роста плода, преждевременных родов, рождения детей с низким гестационным возрастом, а также риск таких осложнений беременности, как отслойка плаценты и преэклампсия [53]. Однако при достаточном поступлении только фолиевой кислоты невозможно гарантировать устранение повышения уровня гомоцистеина и его тератогенного воздействия. Недостаточное поступление витаминов (В12 и фолиевой кислоты) и связанные с этим низкие уровни метионина, по данным зарубежных исследователей, оказывают необратимое негативное воздействие на ДНК ооцитов, а в дальнейшем приводят к нарушениям деления клеток эмбриона [56]. Исследователь B.T. Zhu в 2002 г. объяснил патогенные эффекты высокой концентрации гомоцистеина тем, что при гипергомоцистеинемии происходит накопление Б-аденозил^-гомоцистеина, что влияет на метаболизм эндо- и экзогенных катехоламинов [66]. Эта гипотеза объяснила цитотоксичность, связанную с ги-пергомоцистеинемией, патогенез сердечно-сосудистых и нейродегенеративных нарушений, а также идеально объяснила известные эффекты фолиевой кислоты, витаминов B6 и B12 при коррекции гипергомоцистеинемии. Повышенные уровни катехоламинов, в свою очередь, способствуют чрезмерной стимуляции функции сердечно-сосудистой системы. Вследствие постоянного воздействия высоких уровней эндогенных катехоламинов, в первую очередь за счет высоких уровней циркулирующего адреналина, повреждается эндотелий сосудов. Автор считает, что это происходит из-за воздействия большого количества окислительных продуктов (катехолхинонов, семихинонов и оксирадикалов), которые генерируют эндогенные катехоламины.
Гипергомоцистеинемия считается серьезным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе тромбозов, инфарктов, прогрессивного артериостеноза. В акушерстве гипергомоцистеинемию связывают с плацентарной васкулопатией, спонтанными ранними выкидышами, врожденными дефектами, а также нарушениями когнитивной функции у детей и деменцией [25].
Состояния, при которых повышается риск тромбозов и тромбоэмболий носит название тромбофилий, которые подразделяют на приобретенные и наследственные. В этой
статье мы не будет обсуждать наследственные дефекты, сопровождающиеся дефицитом антитромбина III, протеина С или S, лейденовские мутации и др. Поговорим о генетически детерминированной гипергомоцистеинемии.
Нормативным уровнем гомоцистеина в плазме крови считается 5-10 мкмоль/л. Гипергомоцистеинемию легкой степени определяют при содержании гомоцистеина в сыворотке крови до 15-30 мкмоль/л, средней - 31-100 мкмоль/л, тяжелой - >100 мкмоль/л [28]. Риск артериальных и венозных тромбозов считается значимым при сывороточном уровне гомоцистеина >10 мкмоль/л [43, 47, 51].
Причины гипергомоцистеинемии могут быть алиментарными - недостаточное поступление в организм витаминов группы В, в том числе фолатов, или метаболическими - нарушения при таких системных заболеваниях, как гипотиреоз, сахарный диабет, болезни почек, кишечника. Концентрация гомоцистеина повышается при приеме антагонистов фолиевой кислоты (антиэпилептические препараты), цитостатиков, отравлении закисью азота, а также злоупотреблении алкоголем и добровольном вдыхании токсичных ядов (курении). Однако, существуют патологические состояния, которые невозможно скорректировать обычной дотацией витаминов. Речь идет о генетически детерминированной патологии - поломке гена, программирующего выработку в организме человека 5-МТГФР. Люди, имеющие 2 дефектных гена, кодирующих фермент 5-МТГФР, могут усваивать только 15-20% фолиевой кислоты, поступившего в организм количества (рис. 6). Те, кто имеет в своем генотипе только 1 дефектный ген, получают лучшие условия для биосинтеза фолиевой кислоты, но все же они могут использовать только 40-60% дотации фолатов. Генетики бьют тревогу: в человеческой популяции растет количество гомо- и гетерозигот по данной генетической мутации [1]. Например, в Венгрии распространенность этой мутации в последние годы существенно выросла: до 15% населения уже гомозиготны по дефектному гену, а 45% - гетерозиготны. В США частота гомозиготного но-сительства достигает 25%, гетерозиготного - 60% [40, 50]. В Европе гомозиготная форма полиморфизма гена фермента МТГФР встречается у 5-10% населения, гетерозиготная форма - у 30-40% [14, 21]. В России порядка 50% женщин - носительницы того или иного дефекта 5-МТГФР [2]. Исследования зарубежных ученых показали, что при привычном невынашивании беременности (>3 случаев выкидышей в анамнезе) в 30% встречается гомозиготный тип носи-тельства дефекта МТГФР 677C [44]. Кроме того, полиморфизм генов ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты, может быть одной из причин осложнения фертиль-ности у некоторых женщин с необъяснимым бесплодием [9].
Отсюда следует вывод: простая дотация фолиевой кислоты не эффективна при поломке гена 5-МТГФР. Следовательно, необходима дотация конечного звена превращения фолиевой кислоты в организме - 5-МТГРФ. В нашей стране на сегодняшний день доступен только 1 инновационный витаминно-минеральный комплекс для беременных и кормящих женщин, содержащий прямую биодоступную форму фолатов Метафолин® (устойчивое кальциевое соединение 5-МТГФ). «Femibion Natalcare» немецкой компании MERCK включает уже активную форму фолиевой кислоты - 5-МТГФ,
которая позволяет обеспечить достаточное присутствие фолатов в тканях независимо от активности ферментных систем. Кроме фолатов, в препаратах «Femibion Natalcare 1 и 2» содержатся витамины группы В, С, Е, РР и йод. В «Femibion Natalcare 2» также содержится 200 мг докоза-гексаеновой жирной кислоты семейства ш-3, защищенной от окисления дополнительным количеством витамина Е.
Витамин В9 (Вс) (фолиевая кислота)
По данным НИИ питания РАН, в среднем у 57% беременных россиянок выявляется недостаток фолиевой кислоты, а в некоторых регионах - даже у 70-100% женщин, ожидающих появление ребенка. Среднее потребление фолатов в разных странах варьирует от 210 до 400 мкг/сут. Установленный уровень потребности в фолиевой кислоте в зависимости от местности проживания изменяется в диапазоне от 150 до 400 мкг/сут [5]. На сегодняшний день уточненная суточная физиологическая потребность в фолатах для взрослых - 400 мкг. В нашей стране определены дополнительные нормы потребления: для беременных - 200, для кормящих женщин (1-12 мес) - 100 мкг/сут. Верхний допустимый уровень потребления - 1000 мкг/сут.
Существуют рекомендованные режимы приема фолиевой кислоты: для профилактики развития пороков у плода 4-8 нед до планируемой беременности и в первые 12 нед беременности [8]. При наследственной тромбофилии (дефект гена MTHFR) 4-8 нед до беременности, всю беременность и 3 мес после родов. В 2006 г. Y. Lamers и соавт. предложили увеличить рекомендованный период применения фолиевой кислоты перед зачатием с 4 до 12 нед и более. Такое предложение было научно обосновано [33]. Поскольку для достижения необходимого уровня фолатов в эритроцитах <906 нмоль/л требуется около 15-16 нед, начало приема фолатов должно быть предварительным, а не с опозданием по времени в период органогенеза. Очевидно, что риск ДНТ будет минимальным, если сначала к моменту оплодотворения, а затем эмбриогенеза нутритивный статус матери будет уже максимально сбалансирован. В США было предложено употреблять 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно из обогащенных продуктов питания и/или с пищевыми добавками. Рекомендуемые нормы фолиевой кислоты для беременных женщин составляют 600-800 мкг [24].
При гиповитаминозе Вс у пациенток отмечаются следующие клинические симптомы: бледность видимых слизистых оболочек, особенно конъюнктивы, сухой ярко-красный язык, макроцитарная, мегалобластическая анемия, ахлоргидрия, копростазы или диарея, расстройства чувствительности по-линевритного характера, субфебрилитеты.
Витамин В6 (пиридоксин)
Является коферментом превращений аминокислот, метаболизма триптофана, липидов и нуклеиновых кислот, участвует в поддержании иммунного ответа, в процессах торможения и возбуждения в ЦНС, способствует нормальному формированию эритроцитов, поддержанию нормального уровня гомоцистеина в крови.
В Российской Федерации недостаточная обеспеченность этим витамином обнаружена у 50-70% населения. Среднее потребление в России варьирует от 2,1 до 2,4 мг/сут, в различных странах мира - от 1,6 до 3,6 мг/сут. Установлен суточный уровень потребности в разных странах -1,1-2,6 мг/сут [5]. Суточная физиологическая потребность для взрослых в России составляет 2 мг/сут. В нашей стране определены дополнительные нормы потребления: беременность - 0,3 мг/сут, кормящие (1-12 мес) - 0,5 мг/сут.
При гиповитаминозе В6 у детей наблюдаются судороги, дерматиты, экзема, неврологические расстройства (пугливость, повышенная возбудимость), аллергозы, гипотрофия, задержка развития. Недостаточное потребление витамина В6 сопровождается снижением аппетита, нарушением состояния кожных покровов, развитием гомоцистеинемии и анемии.
Витамин В12 (цианокобаламин)
Этот витамин играет важную роль в метаболизме и превращениях аминокислот, участвующих в кроветворении.
Среднее потребление в РФ - около 3 мкг/сут, в мире -от 4 до 17 мкг/сут, установленный уровень потребности населения разных стран - от 1,4 до 3,0 мкг/сут [5]. Физиологическая потребность для взрослых - 3 мкг/сут. Верхний допустимый уровень потребления витамина В12 не установлен. Разработанные в нашей стране дополнительные нормы потребления цианокобаламина для беременных и кормящих женщин - 0,5 мкг/сут.
Гиповитаминоз В12 приводит к развитию частичной или вторичной недостаточности фолатов, а вследствие содружественного влияния - к анемии, лейкопении, тромбо-цитопении. У пациенток с недостаточным потреблением цианокобаламина бледные слизистые оболочки, особенно конъюнктивы, сухой ярко-красный язык, по данным клинического анализа крови обнаруживается гиперхромная ма-кроцитарная мегалобластическая анемия. У таких пациентов наблюдаются ахлоргидрия, нередко диарея, а также расстройства чувствительности полиневритного характера. Они нередко жалуются на отсутствие аппетита и периодические субфебрилитеты.
Витамин C (аскорбиновая кислота)
Участвует в окислительно-восстановительных реакциях, способствует усвоению железа, а также является важным звеном функционирования иммунной системы.
Установленный уровень физиологической потребности в разных странах - 45-110 мг/сут. Уточненная физиологическая потребность для взрослых - 90 мг/сут. Верхний допустимый уровень потребления - 2000 мг/сут. Дополнительные нормы потребления витамина С для беременных в нашей стране - 10 мг/сут, а для периода лактации с 1-го по 12-й месяцы - 30 мг/сут [5].
Гиповитаминоз С характеризуется яркой клинической картиной: на фоне общей астенизации и гипотермии у пациентов с бледной и сухой кожей, а нередко даже с ороговением волосяных фолликулов отмечаются цианоз губ, носа,
ушей, ногтей, синюшность и разрыхленность десен, набухание межзубных сосочков и кайма у шейки зубов, кровоточивость десен. Поражение микрокапиллярного русла вследствие повышенной проницаемости и ломкости кровеносных капилляров проявляется единичными петехиями, носовыми кровотечениями, а в тяжелых случаях - геморрагическими высыпаниями в суставы и плевру.
Витамин PP (никотинамид, ниацин)
Ниацин может синтезироваться из триптофана, в качестве кофермента он участвует в окислительно-восстановительных реакциях энергетического метаболизма.
Среднее потребление в мире - 12-40 мг/сут, в Российской Федерации в зависимости от региона варьирует от 13 до 15 мг/сут. Установленный уровень суточной потребности в разных странах - 11-25 мг. Верхний допустимый уровень потребления ниацина в сутки достигает 60 мг. Определенная физиологическая потребность для взрослых в России - 20 мг/сут. Дополнительные нормы потребления для беременных - 2 мг/сут, для кормящих - 3 мг/сут [5].
Гиповитаминоз РР называют пеллагрой без пеллагры; у пациенток диагностируют выраженный афтозный и язвенный стоматит, дерматит, могут проявляться симптомы атонии желудка и кишечника, диспепсия. Недостаточное потребление этого витамина во время беременности и в первые месяцы жизни сопровождается нарушением нормального состояния кожных покровов, желудочно-кишечного тракта и нервной системы, а также задержкой психомоторного развития.
Витамин Н (биотин)
Биотин участвует в синтезе жиров, гликогена, метаболизме аминокислот.
Среднее потребление в разных странах мира варьирует от 20 до 53 мкг/сут. Установленная суточная потребность в биотине в разных странах составляет от 15 до 100 мкг/сут. В нашей стране считается, что взрослым необходимо 50 мкг/сут. Дополнительные нормы приема витамина Н для беременных и кормящих, как и верхняя допустимая суточная дозировка, пока не установлены [5].
Однако известно, что гиповитаминоз Н сопровождается нарушением нормального состояния кожных покровов (дерматит, аллопеция), задержкой физического и умственного развития, недостаточностью Т- и В-клеточного иммунитета.
Витамин E (токоферол)
Токоферол обладает мощными антиоксидантными свойствами, является универсальным стабилизатором клеточных мембран, он необходим для функционирования половых желез, сердечной мышцы, участвует в процессе клеточного деления, синтезе гема и белка, процессах свертывания крови (поддерживает стабильность эритроцитов, предупреждает гемолиз).
Среднее потребление в разных странах очень различно - 6,7-14,6 мг ток. экв./сут, в нашей стране потре-
бление этого витамина достаточно благополучно - 17,824,6 мг ток. экв/сут [5]. В мире принята норма физиологической потребности токоферолов - 7-25 мг ток. экв/сут. В России среднесуточная физиологическая потребность для взрослых - 15 мг ток. экв/сут. Для беременных рекомендована дополнительная нормы потребления витамина Е - 2, а для периода лактации - 4 мг ток. экв/сут. Верхний допустимый уровень потребления - 300 мг ток. экв/сут.
Дефицит токоферолов ведет к повышению проницаемости и ломкости капилляров, гемолизу эритроцитов и кровоизлияниям. Вследствие этого возможны повреждения эмбрионов и антенатальная гибель плода. Гиповитаминоз Е во время беременности коррелирует с ранними репродуктивными потерями и привычным невынашиванием. В таких случаях у недоношенных сначала развивается гемолитическая анемия, а затем желтуха, эти новорожденные гипотрофичны и отечны. В дальнейшем у них наблюдаются неврологические нарушения, ранние мышечные гипотония и дистрофия, а также ранние формы склеродермии.
Витамин В, (тиамин)
Тиамин в организме преобразуется в тиаминдифосфат, который является составной частью важнейших ферментов углеводного и энергетического обмена, а также метаболизма разветвленных аминокислот.
Среднесуточное потребление тиамина зависит от место-проживания населения, например, в США - до 6,7 мг/сут, в России - 1,3-1,5 мг/сут, в остальных странах - от 1,1 до 2,3 мг/сут. Необходимое количество витамина В1 для россиян - 1,5 мг/сут, в мире принят уровень от 0,9 до 2,0 мг/сут [5]. Дополнительные нормы потребления для беременных женщин - 0,2 мг/сут, для кормящих - 0,3 мг/сут. Верхний допустимый уровень не установлен.
Гиповитаминоз В1 ведет к серьезным нарушениям со стороны нервной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Пациенты могут жаловаться на постепенную потерю аппетита, тошноту, запоры, мышечную слабость, болезненность икроножных мышц (в том числе пальпаторную), паре-и гиперестезии, учащенное сердцебиение, одышку даже при незначительном физическом напряжении, быструю физическую и психическую утомляемость. Новорожденные и дети младшей возрастной группы при недостаточном употреблении витамина В1 имеют следующие клинические симптомы: беспокойство, мраморность кожи, мышечная гипотония, анорексия, стоматит, пилоростеноз, а при выраженном дефиците - судороги, аритмию, задержку прибавки массы тела, вплоть до острой сердечной недостаточности.
Витамин В2 (рибофлавин)
Рибофлавин в форме коферментов участвует в окислительно-восстановительных реакциях, особенно значимо его влияние на восприимчивость цвета зрительным анализатором и темновую адаптацию.
Среднесуточное потребление витамина В2 в мире очень различно - от 1,5 до 7,0 мг/сут, на фоне этих данных среднее потребление в России снижено - 1,0-1,3 мг/сут. Установ-
ленный уровень суточной потребности в разных странах -1,1-2,8 мг/сут [5]. Уточненная физиологическая потребность для взрослых в России - 1,8 мг/сут. Разработанные дополнительные нормы потребления при беременности -0,2 мг/сут, во время кормления ребенка от 1 до 12 мес -0,3 мг/сут. Для рибофлавина не установлен верхний допустимый уровень.
Гиповитаминоз В2 имеет классическую триаду нарушений: кожных покровов (себорейный дерматит лица, ушей, шеи); слизистых оболочек [конъюнктивит, блефарит, сухость и цианоз губ, вертикальные трещины и рубцы на губах (хейлоз), трещины и корочки в углах рта (ангулярный стоматит), сухой ярко-красный язык]; нарушение светового и сумеречного зрения (нарушение темновой адаптации за 3 мин выше 45 с).
Витамин В5 (пантотеновая кислота)
Пантотеновая кислота, участвуя в белковом, жировом и углеводном обмене, обмене холестерина, синтезе ряда гормонов, гемоглобина, способствует всасыванию аминокислот и сахаров в кишечнике, поддерживает функцию коры надпочечников.
В разных странах мира варьирует не только среднее потребление витамина В5: от 4,3 до 6,3 мг/сут, установлено, что и диапазон уровня потребности в данном витамине в разных странах также достаточно широк - от 4 до 12 мг/сут. В России в 2008 г. впервые был введен уровень физиологической потребности в витамине В5 для взрослых - 5 мг/сут (вводится), а также дополнительные нормы потребления во время беременности (1 мг/сут) и лактации в течение года (2 мг/сут) [5]. На сегодняшний день не установлен верхний допустимый уровень потребления для этого витамина.
Недостаток пантотеновой кислоты в организме человека сопровождается поражением кожи и слизистых.
Йод
Нормальное функционирование щитовидной железы невозможно без йода, так как он участвует в образовании гормонов - тироксина и трийодтиронина. Кроме того, йод необходим митохондриального дыхания, регуляции трансмембранного транспорта натрия и гормонов, а также для роста и дифференцировки клеток всех тканей организма человека. При беременности снижается йодная обеспеченность за счет усиления почечного клиренса, повышается потребление йода фетоплацентарным комплексом. Закладка первых клеток щитовидной железы начинается с 8-й недели геста-ции, а уже с 10-12-й недели щитовидная железа плода способна кумулировать йод и секретировать гормоны. Поэтому дотация йода во время беременности необходима для синтеза гормонов щитовидной железы, формирования иммунной, нервной и репродуктивной систем и интеллекта плода.
Поскольку природное содержание йода зависит от географического положения, население различных регионов планеты получает с пищей от 65 до 230 мкг/сут. Считается, что человеку в сутки необходимо от 130 до 200 мкг йода. В РФ установлена среднесуточная физиологическая по-
требность в йоде 150 мкг/сут для взрослого населения [5]. Беременные и кормящие женщины должны получать дополнительно 70 и 140 мкг/сут соответственно. Верхний допустимый уровень потребления в йоде - 600 мкг/сут.
Недостаточное поступление йода во время беременности ассоциировано с угрозой выкидыша и антенатальной гибелью плода, нарушением формирования мозга плода, задержкой внутриутробного развития. Недостаточная продукция или недостаточное влияние тиреоидных гормонов сопровождается развитием врожденного гипотиреоза и кретинизма, респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, а в дальнейшем приводит к эндемическому зобу с гипотиреозом и замедлению обмена веществ, артериальной гипо-тензии, отставанию в росте и умственном развитии у детей.
Докозагексаеновая кислота
Докозагексаеновая кислота (ДГК) составляет 40% от полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) головного мозга и 60% ДГК содержится в сетчатке. 50% плазматической мембраны нейрона состоит из ДГК [57]. Исследования подтвердили полезность ДГК для функционирования нервной и сердечно-сосудистой системы, а также других органов [49].
Дефицит ДГК связан с когнитивными нарушениями [35]. Низкие уровни ДГК ассоциированы с процессом гибели нейронов [30]. Выявлено снижение концентрации ДГК в ткани головного мозга у пациентов с тяжелой депрессией [38, 39]. Подтверждено снижение концентрации некоторых маркеров воспаления в крови приблизительно на 20% при приеме ДГК от 6 до 12 нед непрерывно. Исследование показало, что диета, содержавшая рыбий жир, способствует снижению уровней воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-1, связанных с нейродегенеративными и аутоиммунными заболеваний [31]. Высокие дозы ДГК ассоциированы с более медленными темпами укорочения теломер, что является основным маркером старения ДНК [17]. Нейропротекторное действие диетических доз ДГК снижает риск развития болезней Альцгеймера [52] и Паркинсона [10], а также активно используется в восстановительном периоде после инсульта. Доказано, что диеты, содержащие большие дозы ПНЖК семейства ш-3, способствуют профилактике инсультов. В странах, где люди потребляют большое количество ПНЖК семейства ш-3, например в Японии и в Швеции, частота инсультов достоверно ниже, чем в других странах мира.
На сегодняшний день не определена суточная физиологическая потребность в ДГК и ее верхний допустимый прием в сутки. Однако на Конгрессе ISSFAL (Австралия, 2006 г.) был достигнут международный консенсус в отношении дополнительного приема ДГК во время беременности и кормления грудью - >200 мг/сут. Цель приема ДГК - улучшение умственного развития и органов зрения ребенка [26].
ПНЖК, содержащиеся в рыбе, необходимы для развития головного мозга плода. Исследования Harvard School of Public Health и Baylor College of Medicine показали благоприятное влияние дополнительного приема ДГК в пред-гравидарном периоде, во время беременности и кормления, выразившееся в улучшении внимания и остроты зрения, снижении заболеваемости острыми респираторными заболева-
ниями, снижении частоты послеродовой депрессии у матерей и улучшении когнитивных способностей и обучаемости языкам в раннем детстве [32]. Большое проспективное когорт-ное исследование, охватившее 12 000 беременных на сроке 32 нед и закончившееся спустя 8 лет после родов, показало, что новорожденные от матерей, употреблявших в пищу более 340 г морепродуктов в неделю, имели лучшее психомоторное развитие и более высокий IQ в возрасте 7-8 лет [20].
Учитывая накопленный в последнее время исследовательский опыт, ученые отмечают, что большинство беременных женщин в США не в состоянии с обычным рационом питания получить рекомендуемое количество ДГК. Рабочая группа из Международного общества по изучению жирных кислот и липидов рекомендует беременным и кормящим женщинам принимать 300 мг ДГК в день [15]. В официальных таблицах Министерства сельского хозяйства США «Содержание микроэлементов и витаминов в рыбных продуктах» сообщается, что в вареной семге содержатся 500-1500 мг ДГК и ЭПК 300-1000 мг на 100 г (Original Food Guide Pyramid Patterns and Description of USDA Analyses, 2013). ДГК богаты тунец, макрель, рыба-меч, анчоусы, сельдь, сардины и икра.
Почему мы так много внимания уделяем поливитаминным комплексам? Если оценить общие симптомы полигиповита-моноза у беременных (например, С, В1, В6, В5, РР, Р, Е, Н, D), можно увидеть совершенно неспецифическую клиническую картину. При недостатке вышеперечисленных витаминов в организме женщины у них наблюдаются неврастенический синдром (раздражительность, беспокойство, подавленность, заторможенность), сонливость, быстрая утомляемость, боли и слабость в ногах, судороги, парестезии, сердцебиение. Очевидно, мысль о полигиповитаминозе будет последней при постановке диагноза таким пациенткам.
Может ли современная женщина исправить положение только приемом полноценного с точки зрения насыщенности витаминами и минералами сбалансированного питания? Путем несложных расчетов, можно определить количество того или иного продукта, которое сможет покрыть суточную потребность нашего организма в том или ином витамине. Например, для восполнения суточной потребности в витамине Е (17-19 мг) необходимо употребить 50 г миндального масла, или 100 пальмового масла, или 150 г оливкового, или 180 г арахисового, или 450 г абрикосового масла, или 0,5 кг фундука или фисташек, или 1,5 кг кешью, или 1 кг спаржи или белокочанной капусты или шпината. Дневная норма потребления фолиевой кислоты 500-600 мкг содержится в 800 г свежего салата, 500 г свежей петрушки или в 0,5 кг вареной говяжьей печени. По данным ирландских исследований, около 85% женщин, проживающих в городских условиях сообщили об использовании фолиевой кислоты в предгравидарном периоде, но только 18% использовали достаточные дозы фолиевой кислоты, остальные женщины сообщали о социально-экономических проблемах обеспечения питанием до и во время беременности [36].
Кроме того, полигиповитаминозы способствуют развитию различных типов анемий, поскольку в этиологии анемии большое значение имеют не только железо и белковая насыщенность. Дефицит различных витаминов формирует
следующие разновидности анемий: гипогемоглобинемия (гиповитаминоз В1, С), нормоцитарная (гиповитаминоз В2), микроцитарная гипохромная (гиповитаминоз В6), макро-цитарная мегалобластическая (гиповитаминоз Вс), ме-галобластическая (гиповитаминоз В12), гемолитическая (гиповитаминоз Е). По данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире распространенность анемии среди беременных женщин составляет 42%. При этом частота анемий гораздо выше в менее развитых странах по сравнению с промышленно развитыми странами [37]. Анемии могут быть вызваны недостатками фолата или витамина В12, но дефицит железа является основной причиной анемии во время беременности [29].
Кохрановский систематический обзор 2012 г. (75 785 пациенток) показал пользу витаминно-минеральных комплексов. Прием поливитаминных комплексов достоверно снижал частоту рождения детей с низкой массой тела на 11% и маловесных к сроку гестации на 13% по сравнению с монотерапией только фолиевой кислотой и препаратами железа [23].
Нарушение питания женщины чревато не только гиповитаминозом беременной, но и врожденным полигиповитаминозом новорожденного. Современники доказали, что здоровье закладывается задолго до рождения. Отставание
в развитии плода возникает в том случае, когда маточно-плацентарное питание ребенка не соответствует потребностям плода в питательных веществах, а в фетоплацентарном кровотоке снижается уровень незаменимых аминокислот [13, 42]. В последние годы мировая медицина все чаще получает данные о том, что такие заболевания взрослых, как ишемическая болезнь сердца, гипертония и сахарный диабет типа 2, обусловлены нарушениями в период внутриутробного развития [4, 7, 12]. Одна из новостей - эпохальный систематический обзор 2015 г., окончательно подтвердивший, что дефицит микронутриентов во время беременности отражается не только на благополучном течении беременности и родов, но и программирует отдаленные последствия для ребенка, поскольку повышается риск хронических заболеваний как в детском и в подростковом возрасте, так и в последующие периоды жизни человека. К настоящему времени в списке патологических состояний, имеющих гестационные корни, уже значатся болезни сердечно-сосудистой системы, метаболический синдром (включающий ожирение), сахарный диабет типа 2, дисфункции почек [16, 34]. 5-МТГФ обеспечивает более 90% всех фолатных превращений. Именно это вещество играет главную роль в метаболизме белков и ДНК, и на нем лежит немалый груз ответственности за благоприятный исход беременности.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кохно Нелли Идрисовна - кандидат медицинских наук, доцент, заведующая учебной частью кафедры женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова», Москва Е-таН: [email protected]
Холмс Н.В. (НоЬтвБ О.) - Медицинский центр г. Хило, Гавайи, США
ЛИТЕРАТУРА
1. Вершинская О., Маклецова С.А. Первичная профилактика врожденных пороков развития : информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 16 с.
2. Галина Т.В., Добрецова Т.А. Беременная XXI века: трудно как никогда. Почему необходимо заботиться об оптимальном фолатном статусе беременной? информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. М. : Редакция журнала Status Praesens, 2015. 20 с.
3. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М. и др. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М. : Триада-Х, 2005.
4. Маталыгина О.А. Диетология на ранних этапах развития ребенка и возможности ее практической реализации // Вопр. соврем. педиатрии. 2010. Т. 9, № 4. С. 52-60.
5. Нормы физиологических потребностей и энергии в пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации (методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08). URL: http://www. consuLtant.ru/document/cons_doc_LAW_106639/].
6. Плоцкий А.Р., Наумов А.В., Егорова Т.Ю. Гомоцистеин и врожденные пороки развития плода // Клинические аспекты гипергомоцистеинемии : монография / под общ. ред. В.А. Снежицкого, В.М. Пыроч-кина. Гродно : ГрГМУ, 2011. С. 224-292.
7. Попова Л.Н., Сутурина Л.В., Колесникова Л.И. Роль микроэлементов при нейроэндокринных нарушениях: обзор литературы // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2011. № 5 (81). С. 216-220.
8. Пустотина О.А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности // Мед. совет. 2015. № 9. С. 92-99.
9. ALtmae S., Stavreus-Evers A., Ruiz J., Laanpere M. et aL. Variations in folate pathway genes are associated with unexplained female infertility // FertiL. SteriL. 2010. Vol. 94, N 1. P. 130-137.
10. Bazan N.G., MoLina M.F., Gordon W.C. Docosahexaenoic acid signaLoLipidomics in nutrition: significance in aging, neuroinfLammation, macular degeneration, Alzheimer's and other neurodegenerative diseases // Annu. Rev. Nutr. 2011. VoL. 31. P. 321-351.
11. BoLdyrev A.A. Molecular mechanisms of homocysteine toxicity // Biochemistry. 2009. VoL. 74, N 6. P. 589-598.
12. Darnton-HiLL I., Christian P., Stewart C.P. MaternaL micronutrient deficiency, fetaL deveLopment, and risk of chronic disease // J. Nutr. 2010. VoL. 140. P. 437-445.
13. Darnton-HiLL I., Mkparu U.C. Micronutrients in pregnancy in Low-and middLe-income countries // Nutrients. 2015. VoL. 7, N 3. P. 1744-1768.
14. De Stefano V., CasoreLLi I., Rossi E. et aL. Interaction between hyperhomocysteinemia and inherited thrombophiLic factors
in venous thromboembolism // Semin. Thromb. Hemost. 2000. Vol. 26. P. 305-311.
15. Denomme J., Stark K.D., Holub B.J. Directly quantitated dietary (n-3) fatty acid intakes of pregnant Canadian women are lower than current dietary recommendations // J. Nutr. 2005. Vol. 135, N 2. P. 206-211.
16. Eberle C., Ament C. Diabetic and metabolic programming: mechanisms altering the intrauterine milieu // ISRN Pediatr. 2012. Article ID 975685.
17. Farzaneh-Far R., Lin J., Epel E.S., Harris W.S. et al. Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomeric aging in patients with coronary heart disease // JAMA. 2010 Jan. Vol. 303, N 3. P. 250-257.
18. Ferguson L.R., Fenech M.F. Vitamin and minerals that influence genome integrity, and exposure/intake levels associated with DNA damage prevention // Mutat. Res. 2012. Vol. 733, N 1-2. P. 1-3.
19. Fiskerstrand T., Refsum H., Kvalheim G., Ueland P.M. Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability // Clin. Chem. 1993 Feb. Vol. 39, N 2. P. 263-271.
20. Folate and Human Development. Ed. E.J. Massaro, J.M. Rogers. New Jersey: Humana Press, 2002.
21. Gale C.R., Robinson S.M., Godfrey K.M. et al. Oily fish intake during pregnancy - association with lower hyperactivity but not with higher full-scale IQ in offspring // J. Child Psychol. Psychiatry. 2008 Oct. Vol. 49, N 10. P. 1061-1068.
22. Girling J., de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 10. P. 135-144.
23. Goh Y., Koren G. Folic acid in pregnancy and fetal outcomes // J. Obstet. Gynaecol. 2008. Vol. 28, N 1. P. 3-13.
24. Haider B.A., Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2012 Nov. Vol. 14. P. 11.
25. Health Professionals Recommendations, Folic Acid, NCBDDD, CDC. URL: http://www.cdc.gov/ncbddd/folicacid/recommendations.html
26. Huang T., Yuan G., Zhang Z., Zou Z. et al. Cardiovascular pathogenesis in hyperhomocysteinemia // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 17, N 1. P. 8-16.
27. International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids. URL: http://www.issfal.org/conferences/past-conferences/2006-cairns-australia
28. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby A.C. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells // Cardiovasc. Res. 1999. Vol. 43, N 3. P. 580-594.
29. Kang S.S., Wong P.K., Malinow M.R. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease // Annu. Rev. Nutr. 1992. Vol. 12. P. 279-298.
30. Katz D.L. Diet, pregnancy, and lactation // Nutrition in Clinical Practice. 2nd ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2008. P. 299-309.
31. Kazuhiro T., Akhlaq A. Farooqui. Effects of docosahexaenoic acid on neurotransmission // Biomol. Ther. (Seoul). 2012 Mar. Vol. 20, N 2. P. 152-157.
32. Kelley D.S., Siegel D., Fedor D.M., Adkins Y. et al. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men // J. Nutr. 2009 Mar. Vol. 139, N 3. P. 495-501.
33. Lalancette-Hebert M., Julien C., Cordeau P., Bohacek I. et al. Accumulation of dietary docosahexaenoic acid in the brain attenuates acute immune response and development of postischemic neuronal damage // Stroke. 2011 Oct. Vol. 42, N 10. P. 2903-2909.
34. Lamers Y., Prinz-Langenohl R., Br mswig S., Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age // Am. J. Clin. Nutr. 2006 Jul. Vol. 84, N 1. P. 156-161.
35. Langley-Evans S.C. Fetal programming of CVD and renal disease: animal models and mechanistic considerations // Proc. Nutr. Soc. 2013 Aug. Vol. 72, N 3. P. 317-325.
36. Lukiw W.J., Cui J.G., Marcheselli V.L., Bodker M. et al. A role for docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease // J. Clin. Invest. 2005 Oct. Vol. 115, N 10. P. 27742783.
37. McGuire M., Cleary B., Sahm L., Murphy D.J. Prevalence and predictors of periconceptional folic acid uptake - prospective cohort study in an Irish urban obstetric population // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25, N 2. P. 535-543.
38. McLean E., Cogswell M., Egli I., Wojdyla D. et al. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005 // Public Health Nutr. 2009. Vol. 12, N 4. P. 444454.
39. McNamara R.K., Hahn C.G., Jandacek R. et al. Selective deficits in the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in the postmortem orbitofrontal cortex of patients with major depressive disorder // Biol. Psychiatry. 2007 Jul. Vol. 62, N 1. P. 17-24.
40. McNamara R.K., Jandacek R., Tso P., Weber W. et al. Low docosahexaenoic acid status is associated with reduced indices in cortical integrity in the anterior cingulate of healthy male children: study // Nutr. Neurosci. 2013. Vol. 16. P. 183-190.
41. Miller A.L. The methylation, neurotransmitter, and antioxidant connections between folate and depression // Altern. Med. Rev. 2008. Vol. 13. P. 216-226.
42. Milunsky A., Jick H., Jick S.S., Bruell C.L. et al. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects // JAMA. 1989. Vol. 262, N 20. P. 2847-2852.
43. Mistry H.D., Gill C.A., Kurlak L.O., Seed P.T. et al. Association between maternal micronutrient status, oxidative stress, and common genetic variants in antioxidant enzymes at 15 weeks' gestation in nulliparous women who subsequently develop preeclampsia // Free Radic. Biol. Med. 2015 Jan. Vol. 78. P. 147-155.
44. Moat S.J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular disease? // Ann. Clin. Biochem. 2008 Jul. Vol. 45, N 4. P. 345-348.
45. Mtiraoui N., Zammiti W. et al. MTHFR polymorphism and hyperhomocysteinemia in women with recurrent pregnancy losses // Reproduction. 2006. Vol. 131. P. 395-401.
46. Mulinare J., Cordero J.F., Erickson J.D., Berry R.J. Periconceptional use of multivitamins and the occurrence of neural tube defects // JAMA. 1988. Vol. 260, N 21. P. 3141-3145.
47. Mutus B., Rabini R.A., Staffolani R., Ricciotti R. et al. Homocysteine-induced inhibition of nitric oxide production in platelets: a study on healthy and diabetic subjects // Diabetologia. 2001 Aug. Vol. 44, N 8. P. 979-982.
48. Naess I.A. et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population -results from the HUNT 2 study // Br. J. Haematol. 2008 May. Vol. 141, N 4. P. 529-535.
49. Olinescu R., Kummerow F.A., Handler B., Fleischer L. The hemolytic activity of homocysteine is increased by the activated polymorphonuclear leukocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 226. P. 912-916.
50. Pauwels E.K., Kostkiewicz M. Fatty acid facts. Part III: Cardiovascular disease, or, a fish diet is not fishy // Drug News Perspect. 2008 Dec. Vol. 21, N 10. P. 552-561.
51. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics // Clin. Pharm. 2010. Vol. 48. P. 535-548.
52. Potter K., Hankey G.J., Green D.J., Eikelboom J. et al. The effect of long-term homocysteine-lowering on carotid intima-media thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients: a randomized controlled trial and meta-analysis // BMC Cardiovasc. Disord. 2008 Sep. Vol. 20, N 8. P. 24.
53. Samieri C., Feart C., Proust-Lima C., Peuchant E. et al. Omega-3 fatty acids and cognitive decline: Modulation by ApoE(epsilon)4 allele and depression // Neurobiol. Aging. 2011. Vol. 32. P. 2313-2317.
54. Scholl T.O., Johnson W.G. Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. // Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 71, N 5. P. 1295-1303.
55. Shaw G.M., Schaffer D., Velie E.M., Morland K. et al. Periconceptional vitamin use, dietary folate, and the occurrence of neural tube defects // Epidemiology. 1995. Vol. 6, N 3. P. 219-226.
56. Signorello M.G., Pascale R., Leoncini G. Effect of homocysteine on arachidonic acid release in human platelets // Eur. J. Clin. Invest. 2002. Vol. 32, N 4. P. 279-284.
57. Sinclair K.D., Allegrucci C., Singh R., Gardner D.S. et al. DNA methylation, insulin resistance, and blood pressure in offspring determined by maternal periconceptional B vitamin and methionine status // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007 Dec. Vol. 104, N 49. P. 351-356.
58. Singh M. Essential fatty acids, DHA and human brain // Indian J. Pediatr. 2005. Vol. 72. P. 239-242.
59. Smith R.J., Speziale S.C., Ulrich R.G., Bowman B.J. Characteristics of aggregated immunoglobulin GG as an immunologic phagocytic stimulus
for granule enzyme release from human neutrophils // Inflammation. 1986. Vol. 10, N 2. P. 131-143.
60. Solanky N., Requena Jimenez A., D'Souza S.W., Sibley C.P. et al. Expression of folate transporters in human placenta and implications for homocysteine metabolism // Placenta. 2010 Feb. Vol. 31, N 2. P. 134-143.
61. Stanger O., Weger M. Interactions of homocysteine, nitric oxide, folate and radicals in the progressively damaged endothelium // Clin. Chem. Lab. Med. 2003 Nov. Vol. 41, N 11. P. 1444-1454.
62. Starkebaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine // J. Clin. Invest. 1986. Vol. 77. P. 1370-1376.
63. Ueland P.M., Refsum H., Brattstrom L. Plasma homocysteine and cardiovascular disease // Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Hemostasis, and Endothelial Function / ed. R.B. Francis Jr. New York : Marcel Dekker, 1992. P. 183-236.
64. Upchurch G.R. Jr, Welch G.N., Fabian A.J. et al. Homocyst(e)ine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 17012-17017.
65. Wilcox A.J., Lie R.T., Solvoli K., Taylor J. et al. Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study // BMJ (Clin. Res. Ed.). 2007. Vol. 334, N 7591. P. 464.
66. Wolff T., Witkop C.T., Miller T., Syed S.B. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150. P. 632.
67. Zhu B.T. On the mechanism of homocysteine pathophysiology and pathogenesis: a unifying hypothesis. Department of Basic Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of South Carolina, Columbia, South Carolina, USA // Histol. Histopathol. 2002. Vol. 17. P. 12831291.
