CC BY
69
Ключевые слова: головной мозг, сосуды, ишемия, когнитивные нарушения, антиоксиданты, сосудистая деменция
М.В.ПУТИЛИНА, д.м.н., профессор, РГМУ, кафедра неврологии ФУВ, Москва
Комплексная терапия последствий ишемии мозга
Церебральный инсульт занимает среди сосудистых заболеваний головного мозга особое место, что обусловлено высоким уровнем летальности, значительной инвалиди-зацией и социальной дезадаптацией пациентов [1,2]. В России ежегодно регистрируется около 450 000 случаев этого заболевания.
ной ишемической атакой, инсультом). В зависимости от степени выраженности симптомов выделяют три стадии ХИМ:
I стадия — характерны субъективные расстройства в виде головных болей, ощущения тяжести в голове, общей слабости, повышенной утомляемости. Регистрируются эмоциональная лабильность, снижение памяти и внимания, головокружения, чаще несистемного характера, неустойчивость при ходьбе, нарушение сна. Отчетливые неврологические симптомы еще не сформированы, поэтому при назначении адекватной терапии можно уменьшить выраженность или устранить отдельные симптомы. В когнитивной сфере чаще всего отмечаются легкие когнитивные нарушения нейродинамичес-
кого и дисрегуляторного характера. При легких нарушениях наблюдается снижение памяти, касающееся текущих событий, фамилий, имен, телефонов, ухудшение работоспособности, рассеянность. Профессиональная память страдает мало, т.к. используются прежние стереотипы [4, 11]. Пациент ощущает изменения в когнитивной сфере, которые подтверждаются при тщательном исследовании с применением нейропсихологических методик. Также могут возникать небольшие трудности при выполнении отдельных тестов, в основном в результате замедленности и нарушения концентрации внимания.
II стадия — нарастает частота нарушений памяти, головокружения, неустойчивость при ходьбе, снижается трудоспособность, несколько менее часто отмечается жалоба на головную боль и другие проявления астенического симп-томокомплекса. Когнитивные и эмоциональные нарушения усиливаются, становится более выраженной очаговая симптоматика в виде оживле-
Среди пациентов с хронической ишемией головного мозга часто регистрируется когнитивный дефицит, причем когнитивные нарушения могут быть как легкими, так и тяжелыми, вплоть до развития деменции. В 55— 65% случаев трансформация умеренных когнитивных нарушений в клинически очерченную деменцию преимущественно альцгеймеровского типа происходит в течение 5 лет [5].
К развитию когнитивных нарушений в пожилом возрасте могут привести как церебро-васкулярные расстройства, так и сопутствующие заболевания. При этом принято считать, что снижение памяти и других когнитивных функций у пациентов с сосудистой мозговой недостаточностью обусловлено хронической ишемией головного мозга. Однако в последнее время в структуре заболеваемости увеличилось число цереброваскуляр-ных нозологий, в т.ч. хронической ишемии головного мозга [3, 9]. Для данного заболевания характерны расстройства высших мозговых функций, что существенно снижает качество жизни пожилых людей и их способность к адаптации.
Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся клиническими неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения (дисгемией, транзитор-
■ Среди больных с хронической ишемией головного мозга часто регистрируется когнитивный дефицит, причем когнитивные нарушения могут быть как легкими, так и тяжелыми, вплоть до развития деменции.
ния рефлексов орального автоматизма, центральной недостаточности лицевого и подъязычного нервов, координаторных и глазодвигательных расстройств, пирамидной недостаточности, амиостатического синдрома. Для этой стадии характерны следующие доминирующие неврологические синдромы: дискоординатор-ный, пирамидный, амиостатический, дисмнес-тический, существенно снижающие социальную и профессиональную адаптацию больных. Когнитивные нарушения остаются легкими или умеренными по тяжести, но прогрессируют [6, 7, 10]. Критериями диагностики умеренных когнитивных расстройств являются [13, 20]:
1) жалобы на повышенную слабость или снижение умственной работоспособности;
2) объективные свидетельства мнестических или других нарушений по сравнению с возрастной нормой;
3) сведения, полученные от пациента или информанта о снижении когнитивных функций в сравнении с имевшимися ранее возможностями пациента;
4) когнитивные расстройства не должны приводить к утрате профессиональных способностей или навыков социального взаимодействия, хотя может быть легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и профессиональной деятельности;
5) диагноз деменции не может быть поставлен.
В связи с тем, что в большинстве случаев умеренные когнитивные нарушения склонны прогрессировать, необходимо как можно раньше начать терапию умеренных когнитивных нарушений, что позволит предотвратить или замедлить наступление социальной дезадаптации пациентов.
III стадия — сохраняются жалобы на снижение памяти, неустойчивость при ходьбе, шум и тяжесть в голове, нарушение сна. Объективно регистрируются более выраженные неврологические расстройства: дискоординаторный, пирамидный, псевдобульбарный, амиостатичес-кий, психоорганический синдромы. Отмечаются пароксизмальные состояния — падения, обмороки, эпилептические припадки. Для больных с ХИМ III стадии характерно наличие нескольких достаточно выраженных симптомов по сравнению со II, когда доминирует какой-ли-
■ В связи с тем, что в большинстве случаев умеренные когнитивные нарушения склонны прогрессировать, необходимо как можно раньше начать терапию когнитивных расстройств, что позволит предотвратить или замедлить наступление социальной дезадаптации пациентов.
бо один. Когнитивные нарушения, как правило, приводят к деменции [8, 12].
Сосудистая деменция — выраженные когнитивные нарушения вследствие цереброваскуляр-ных расстройств, приводящих к потере социальных функций, профессиональных навыков и/или способности к самообслуживанию. Пациент с деменцией нуждается в постоянном постороннем уходе. Клиническое течение сосудистой деменции может характеризоваться как продолжительными периодами прогрессирования когнитивного дефицита, так и длительными периодами стабилизации и даже обратного развития когнитивных нарушений, что может ошибочно расцениваться как положительный эффект от проведения стандартной терапии.
В патогенезе сосудистой деменции особую роль играет активация глу-таматергических NMDA-рецепторов. В норме активация NMDA-рецепторов связана с пластичностью структур центральной нервной системы и отвечает за способность к обучению и память. Однако при патологических состояниях избыточная длительная активация этих рецепторов приводит к гибели нейронов. На супраспинальном уровне NMDA-рецепторы локализованы в гиппокампе, коре больших полушарий головного мозга (особенно в передних отделах), таламусе, полосатом теле, мозжечке и стволе головного мозга, на спинальном — в основном в области задних рогов в substantia gelatinosa и в небольшом количестве — в сером веществе спинного мозга. Избыточная активация глутаматных рецепторов, возникающая при ХИМ, сопровождается массивным поступлением в нейроны ионов кальция и натрия, что приводит к деполяризации мембраны и активации вольтаж-зависимых кальциевых каналов и сопровождается еще большим увеличением поступления ионов кальция в клетки.
Повышение содержания кальция в нейронах, индуцированное глутаматом, приводит к повышению активности ряда ферментов, включая протеинкиназу С, кальций-кальмодулин-зависи-мую протеинкиназу II, фосфолипазы, протеазы, NO-синтетазу, эндонуклеазы и орнитиндекар-боксилазу. Это приводит к нарушению структуры белков, образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов. Важную роль
в этом процессе играет митохондриальная дисфункция, поскольку повышение уровня кальция в митохондриях коррелирует с активностью образования свободных радикалов. В условиях ишемии повышение уровня внеклеточного глу-тамата активизирует глутаматные рецепторы и приводит к избыточному поступлению ионов кальция в клетки, нарушению функционирования митохондриальных структур и формированию оксидантного стресса.
Следовательно, при ХИМ головного мозга медикаментозная терапия когнитивных нарушений на клеточном и молекулярном уровнях должна быть направлена на снижение процессов перекисного окисления липидов, эксайтотоксич-ности, избыточного поступления ионов кальция в клетки и уменьшение образования свободных радикалов.
Пирацетам сходен по химической структуре с ГАМК, поэтому его рассматривают как производное этой аминокислоты, однако в организме он в ГАМК не превращается и содержание ГАМК в мозге после применения не повышается. Препарат способен усиливать ГАМК-ергические тормозные процессы при применении в больших дозах и при повторном введении. Наиболее важными свойствами препарата являются улучшение когнитивных функций, таких как обучение и память, и защита церебральной функции при повреждающих воздействиях наподобие гипоксии и лекарственной интоксикации. Эти эффекты наиболее ярко выражены у стареющих животных. Пирацетам способствует окислительному расщеплению глюкозы по пентозофосфат-ному шунту, увеличивая обмен АТФ, а также уровень цАМФ. Препарат также стимулирует меж-полушарный обмен информацией, что лежит в основе восстановления утраченных после инсульта речевых функций. Особенностью пира-цетама является то, что его фармакологическое действие проявляется при длительном повторном введении препарата в достаточно высоких дозах.
Пикамилон (никотиноил-гамма-аминомас-ляная кислота) сочетает свойства ГАМК и никотиновой кислоты, обладающей вазоактивными свойствами, и влияет на процессы тканевого дыхания. Препарат оказывает нейрометаболи-
■ При хронической ишемии головного мозга медикаментозная терапия когнитивных нарушений на клеточном и молекулярном уровнях должна быть направлена на снижение процессов перекисного окисления липидов, эксайтотоксичности, избыточного поступления ионов кальция в клетки и уменьшение образования свободных радикалов.
ческое и сосудистое действие: снижает сопротивление сосудов, увеличивает линейную и объемную скорость мозгового кровотока, улучшает микроциркуляцию. Пикамилон обладает умеренной анксиолитической активностью, способствует восстановлению психической физической работоспособности при переутомлении.
Актовегин — антиоксидант, представляющий собой депротеинизированный экстракт крови молодых телят. Его основное действие — улучшение утилизации кислорода и глюкозы. Под влиянием препарата значительно улучшается диффузия кислорода в нейрональных структурах, что позволяет уменьшить выраженность вторичных трофических расстройств, значительно улучшаются церебральная и периферическая микроциркуляция на фоне улучшения аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида азота. Происходящая при этом вазодилата-ция и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистых стенок. Терапевтические эффекты препарата выявляются в диапазоне от 400 до 800 мг.
Пиритинол состоит из двух молекул пири-доксина, соединенных дисульфидным «мостиком». Основной коферментной формой пири-доксина является пиридоксальфосфат, который наряду с другими разнообразными функциями участвует в метаболизме ГАМК. Единственный фермент синтеза ГАМК — глутаматдекарбокси-лаза является пиридоксальзависимым ферментом, что может обусловливать способность препарата стимулировать образование ГАМК. Действие пиритинола обеспечивает более экономичную утилизацию энергетических субстратов и последующее расходование энергии для синтеза макромолекулярных соединений (АТФ, РНК). Препарат усиливает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, повышает ее утилизацию в условиях, когда потребление кислорода тканями снижено, ускоряет окисление глюкозы, уменьшает избыток образования молочной и уксусной кислот в тканях мозга, повышает устойчивость ткани мозга к гипоксии, а также способен стабилизировать кле-
медицинский
ИЦг ;овет№9-и 2010
точные мембраны и улучшать их функциональное состояние.
Церетон® (холина альфосцерат) обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецеп-торы. В организме он расщепляется на холин и глицерофосфат. Препарат обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина ней-рональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Церетон® активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию, повышает настроение, умственную деятельность, концентрацию внимания, способность к запоминанию и воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию. Эффективность холина альфосцерата в улучшении когнитивных функций после перенесенного инсульта была отмечена в проведенном 15 лет назад в Италии многоцентровом исследовании [14, 15].
Акатинол мемантин. Для лечения больных с сосудистой деменцией широко используется антагонист NMDA-рецепторов мемантин. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о способности мемантина уменьшать выраженность не только ишемических, но и репер-фузионных повреждений нейронов.
Препарат обычно хорошо переносится больными, лишь в единичных случаях могут отмечаться двигательное беспокойство, нарушение сна и головокружение. Возникновение побочных реакций чаще всего обусловлено слишком быстрым увеличением суточной дозы препарата, поэтому увеличивать дозу ме-мантина рекомендуется постепенно, в течение 3—4 недель: от 5 мг/сут — до 20 мг/сут. Учитывая хорошую переносимость и безопасность мемантина, лечение может быть весьма продолжительным — до 1 года.
Кортексин — препарат пептидной природы, содержащий комплекс аминокислот, полипептидов, сбалансированный витаминный и минеральный комплекс, полученный из коры головного мозга телят (свиней). Пептиды препарата оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки. Через систему противовоспалительных цитоки-нов кортексин улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию, способствуя восстановлению и росту аксонов. Препарат назначают по 10 мг ежедневно внутримышечно 10— 20 дней.
НЕЙРОКС
Этил метил гм дроксипири ци н а су щи на т
КИСЛОРОДНЫЙ КОКТЕЙЛЬ ДЛЯ МОЗГА И СЕРДЦА
/ Антиоксидант V Антигипоксант
"-]|н:-р-л-н=-нь-=Е ^ пэсгомрачна Чь: ЛСР-ЗЕ'НП5|а& СНгг/саипсм по риниту ырогча. Ны«и_:н прогрызпспынни.
Экстракт гинкго билоба — стандартизированный растительный препарат, оказывающий влияние на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови, микроциркуляцию. Препарат улучшает мозговое кровообращение, снабжение мозга кислородом и глюкозой, нормализует метаболические процессы, оказывает антигипоксическое действие, препятствует образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов мембран клеток. Гинкго билоба воздействует на высвобождение, обратный захват, катаболизм нейроме-диаторов (норадреналина, дофамина, ацетил-холина) и на их способность к связыванию с мембранными рецепторами. Препарат нормализует сосудистую систему, стимулирует выработку эндотелий-зависимого релаксирующего фактора, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, оказывает противоотечное действие, стабилизирует мембраны тромбоцитов и эритроцитов, обладает антиагрегантными свойствами.
Глицин, являющийся нейромедиатором тормозного типа действия и регулятором метаболических процессов мозга, оказывает седатив-ное и антидепрессивное действие. Глициновый сайт является важным для процессов памяти структурным участком NMDA- рецептора, его активация лежит в основе длительной потенци-ации нейронов гиппокампа, а следовательно, и усиления синаптической передачи. Глицин, как агонист глицинового сайта, улучшает память, что было показано как в ходе экспериментов, так и при применении у человека [Скворцова В.И., 2000]. В качестве вспомогательного средства препарат эффективен при эпилептических припадках.
Нейрокс™ — структурный аналог витамина В6, действует как антиоксидант, а также благодаря входящей в его состав янтарной кислоте обладает антигипоксическими свойствами, улучшает энергетический обмен в клетке. Также он оказывает антиатерогенное, ноотропное, ГАМК-протективное действие.
Нейрокс™ целесообразно применять в комплексной терапии инсульта и других заболеваний нервной системы, при которых наблюдается повышение скорости перекисного окисления липидов, гипоксия, нарушения мозгового метаболизма. Фармакологические эффекты реализуются на трех уровнях — нейрональном, сосудистом и метаболическом: улучшается энергетический обмен клетки, синаптическая передача, активизируются энергосинтезирующие функции митохондрий, изменяется содержание би-
огенных аминов. Антистрессорное действие выражается в нормализации поведения, сома-товегетативных показателей, восстановлении циклов сон-бодрствование, а также нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических, морфологических изменений, возникающих после стресса в различных структурах мозга. При приеме препарата повышается концентрация в головном мозге дофамина, увеличивается резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при гипоксии и ишемии, нарушении мозгового кровообращения. Нейрокс™, эффективный в лечении соматовегетативных и когнитивных нарушений, обладает гетеропротекторным действием, улучшая процесс фиксации, сохранения и воспроизведения информации, уменьшая проявления неврологического дефицита, а также снижая в мозге и крови уровни маркеров старения — липофусцина, малонового альдегида, холестерина. Данное лекарственное средство обладает противоэпилептическим эффектом, оказывая влияние как на первично-генерализованные судороги, вызванные прежде всего введением ГАМК-ергических веществ, так и на эпи-лептиформную активность мозга с хроническим эпилептогенным очагом. Нейрокс™ способен потенцировать эффекты транквилизирующих, нейролептических, снотворных, противосудорожных и анальгезирующих средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты. Начинают лечение с 50—100 мг 1—3 раза в сутки, постепенно увеличивая дозу до достижения клинического эффекта, не превышая 800 мг/сут, длительность применения препарата — от 10 до 30 дней. Ней-рокс™ при острых нарушениях мозгового кровообращения вводят по 200—300 мг 1 раз в сутки в первые 2—4 дня — в/в капельно, затем — в/м по 100 мг 3 раза в сутки, при хронической ишемии по 100 мг 2—3 раза в сутки в/в струй-но или капельно 14 дней, затем еще 2 недели в/м по 100 мг/сут, при неврозах — в/м по 50— 400 мг/сут, при когнитивных нарушениях — в/м в суточной дозе 100—300 мг.
Список лекарственных средств, применяемых при неврологических заболеваниях, постоянно увеличивается, однако сложность и мно-гокомпонентность нарушений мозгового метаболизма при хронической ишемии мозга, а также ограничение экстраполяции экспериментальных данных в клиническую практику обусловливают тот факт, что мнения о нейропро-текторной и метаболически активной терапии неоднозначны. Безусловно, данное направление является одним из ключевых, наиболее перспек-
тивным и наиболее сложным, поэтому для эффективной коррекции нарушений при хронической ишемии головного мозга необходимы знание не только механизмов фармакологического
действия тех или иных препаратов, но и этиологии, звеньев патогенеза заболевания, а также индивидуальный подход к пациенту.
ЛИТЕРАТУРА
1.Березина И.Н. Нейрофизиологические механизмы нарушения когнитивной деятельности при органическом поражении головного мозга. Автореферат, Москва, 2006, с. 18—21.
2. Бойко А.Н., Чугунов А.В., Камчатнов П.Р. Сосудистые когнитивные расстройства — современные возможности лечения. // Трудный пациент. — 2008. — №10. — С. 21—22.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. 2000. — 328 с.
4. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. // Consilium Medicum. — 2004. — Т. 6, №2. — С. 149—150.
5. Дамулин И.В. Сосудистые когнитивные нарушения у пожилых. // Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17 — №11. — С. 721—725.
6. Захаров В.В., Н.Н. Яхно. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. Москва, 2005, 74 с.
7. Захаров В.В., Яхно Н.Н. — Нарушения памяти. — М.: — Гэотар-Мед. — 2003.— 158 с.
8. Калашникова Л.А. Когнитивные нарушения и деменция при цереброваску-лярных заболеваниях. // Нервные болезни. — 2005. — №2.— С. 36—40.
9. Котов С.В., Исакова Е.В., Рябцева А.А., Лобов М.А., Рудакова И.Г. Комплексная терапия хронической ишемии мозга. / Под ред. В.Я. Неретина. —
М. 2001. — С. 5—32.
10. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. // Невролог. журн. — 2006.— Т. 11, прилож. 1. — С. 57—64.
11. Одинак М.М., Амелин А.Ю., Лобзин В.Ю. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии. СПб, ВМедА, 2006, 157 с.
12. Румянцева С.А., Кравчук А.Б. и др. Терапия когнитивных расстройств у больных с хронической ишемией мозга. // РМЖ— 2007.— Т. 15, №4. — С. 1—7.
13. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте. // Неврологический журнал. — 2004.— №1. — С. 4—8.
14. Barbagallo S.G., Barbagallo M., Giordano M., et al. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. // Ann N Y Acad Sci. — 1994; 717: 253—269.
15. Backhauss С., Karkoutly С., Welsch M., et al.: A mouse model of focal cerebral ischemia for screening neuroprotective drug effects. J. Pharm. Toxicol. Methods, 1992, 27, 27—32.
16. Di Perri R., Coppola G., Ambrosio L.A., et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of alpha-glycerylphosphorylcholine versus cytosine diphosphocholine in patients with vascular dementia. // J Int Med Res. 1991;
19: 330—334.
17. Doggrell S.A., Evans S. Treatment of dementia with neurotransmission modulation. // Expert Opin Investig Drugs. 2003; 12: 1633—1654.
18. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. // Cerebrovasc Dis. 2008;25: 457—507.
19. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. // Mech Ageing Dev. 2001; 122: 2041—2055.
20. Petersen R.S., Smith G.E., Waring S.C., et al. Practice parameter. Early detection of dementia: mild cognitive impairment. Report of Quality Standards Subcommittee of American Academy of Neurology. Neurology. 2001. Vol. 56. Р. 1133—1142.
