CC BY
104
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Комбинированные препараты прямого противовирусного действия при хроническом гепатите С: новый препарат Викейра Пак в терапии хронического гепатита С и ВИЧ-коинфекции
А. Г. Рахманова 1 2,
Е.Е. Воронин3, В.В. Шаройко2, 4
1 СПб ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Санкт-Петербург
2 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
3 Научно-практический центр Министерства здравоохранения Российской Федерации по оказанию медицинской помощи беременным и детям с ВИЧ-инфекцией, Санкт-Петербург
4 Институт химии ФГАОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»
В статье приводится характеристика новых препаратов прямого противовирусного действия на основе анализа данных клинических исследований, а также личного опыта авторов. Приведены варианты течения хронического гепатита С и преимущества лечения препаратами прямого противовирусного действия перед схемами терапии, включающими интерфероны. Основное внимание уделено препаратам прямого противовирусного действия, в том числе с комбинированным действием, впервые утвержденным в Российской Федерации, использование которых позволяет отказаться от интерфероновой терапии. Это означает формирование нового направления в терапии пациентов с хроническим гепатитом С, включая цирротическую стадию, и пациентов с гепатитом С и ВИЧ-коинфекцией.
Ключевые слова:
хронический вирусный гепатит ^ ВИЧ, препараты прямого противовирусного действия,
безинтерфероновый режим терапии
Direct-acting antiviral combination medications for chronic hepatitis C treatment: the new drug VIEKIRA PAK in treatment of chronic hepatitis C and HIV co-infection
1 Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, St. Petersburg
V.V. Sharoyko24 2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
3 Research and Practical Centre of Ministry of Health of the Russian Federation for Assistance to Pregnant Women and Children
with HIV Infection, St. Petersburg
4 Institute of Chemistry, Saint Petersburg State University
A.G. Rakhmanova E.E. Voronin3,
In this paper the characteristics of new direct-acting antiviral drugs based on clinical trials data analysis as well as personal experience of the authors are described. The variants of clinical course of chronic hepatitis C are presented and the advantages of direct-acting antiviral drugs treatment regimens of chronic hepatitis C compared interferons are discussed. Particular attention is devoted to direct-acting antiviral drugs, including a combined direct-acting drug first approved in the Russian Federation which does not require interferon therapy. The formation of a new direction in the treatment of patients with chronic hepatitis C, including cirrhotic stage, and patients with hepatitis C and HIV co-infection has been started.
Keywords:
chronic viral hepatitis C, HIV, direct-acting antiviral drugs, interferon-free regimenof therapy
Эффективный комплекс мер профилактики инфекционных заболеваний, ранней диагностики, специфического лечения и реабилитации в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи обеспечил успехи российской системы здравоохранения. Однако, несмотря на существенный прогресс в снижении заболеваемости и ликвидации ряда социально опасных заболеваний в Российской Федерации, инфекционные заболевания, в том числе хронический вирусный гепатит С (ХГС), являются значимой причиной смертности населения в работоспособном возрасте [6]. Особую проблему в диагностике и лечении хронических вирусных гепатитов представляют вирусный гепатит С (ВГС) и ВИЧ-коинфекция, взаимоотягощающие друг друга, влияние которых и определяет неблагоприятное течение болезни.
По данным различных авторов, распространенность ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 33 до 59% [3], а у потребителей внутривенных психоактивных веществ (ПАВ) может превышать 80% [3]. В России наибольший уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией приходится на пациентов молодого возраста (20-40 лет), которые, как правило, инфицируются ВГС при внутривенном введении ПАВ. По данным Федерального научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом, у 59% пациентов с ВИЧ-инфекцией, состоящих на диспансерном учете, выявлен ХГС [5]. Несмотря на достигнутые успехи в увеличении продолжительности и качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, исходы ХГС являются определяющей причиной смертности у данной категории пациентов.
Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) на 50-м Международном конгрессе в г. Вене в 2015 г. представила обновленные рекомендации по лечению ХГС [18]. В руководстве представлены режимы терапии ХГС с генотипами 1-6 и включены новейшие безинтерфероновые режимы терапии на базе недавно одобренных в странах Европейского союза препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) [18]. Схемы лечения ХГС представлены как для пациентов с моноинфекцией ВГС, так и для ВИЧ-коинфицированных, а также для больных с циррозом печени и без такового.
Обновленное руководство рассматривает пациентов с ВИЧ-конфекцией как одну из приоритетных групп для назначения противовирусной терапии. В новой редакции руководства EASL декларирует широкий спектр показаний к терапии ХГС - лечение должны получать все категории пациентов, готовые лечиться и не имеющие специфических противопоказаний. Терапия показана в том числе и пациентам с умеренными и тяжелыми стадиями фиброза печени ^2^4 по Ме1аУ1г), хотя для больных с фиброзом F0-F1 лечение может быть отложено, но в таком случае необходимо регулярно отслеживать течение заболевания для своевременного назначения терапии [18].
Конечная цель противовирусной терапии - полная эра-дикация ВГС-инфекции, а также предупреждение аутоиммунных и метаболических заболеваний, включая поражения щитовидной железы и сахарный диабет, развития патологии почек и других внепеченочных проявлений. Революционный переворот в противовирусной терапии ХГС был сделан благодаря разработке ПППД (табл. 1) [19, 27].
Таблица 1. Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического гепатита С
Международное непатентованное Класс препарата* Компания Фаза испытаний/утверждение
наименование в Российской Федерации
Телапревир NS3/4A «Janssen» Одобрен
Боцепревир NS3 «Merck», «P-OapM» Одобрен
Симепревир NS3/4A «Medivir», «Janssen» Одобрен
(Викейра Пак) Дасабувир/ омбитасвир Паритопревир+ритонавир NS5АNS5BNS3/4А «Abbvie» Одобрен
Нарлапревир NS3 «P-OapM», «Merck» В процессе утверждения
Асунапревир NS3 «Bristol-Myers Squibb» Утвержден
Даклатасвир NS5A «Bristol-Myers Squibb» В процессе утверждения
Софосбувир NS5B «GileadSciences» IV
Фалдапревир NS3/4A «BoehringerIngelheim»
Ванипревир NS3/4A «Merck Abbvie»
Данопревир NS3/4A «Roche», «Intermune», «Ascletis»
Гразопревир NS3/4A «Merck»
Ледипасвир NS5A «GileadSciences»
Примечание. *Препараты прямого противовирусного действия ингибируют белковые мишени ВГС - протеазу ЫБ3/4А, белок ЫБ5А или РНК-зависимую РНК-полимеразу ЫБвВ.
Безусловно, стандартные и пегилированные интерферо-ны совместно с рибавирином также являются эффективными противовирусными препаратами. Однако было установлено, что эти препараты оказывают целый ряд побочных эффектов, которые ограничивают их использование при лечении тяжелых пациентов. К числу побочных эффектов относятся тяжелые психические расстройства, депрессия, тромбоцито-пения, лейкопения, анемия, а также высокий риск развития рецидивов и отсутствие устойчивого вирусологического ответа (УВО) примерно у 1/3 пациентов при позднем назначении терапии, включающей интерфероны и рибавирин. В новых рекомендациях подчеркивается, что пациентов даже с декомпенсированным циррозом, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, необходимо рассматривать как кандидатов на лечение в режиме безинтерферо-новой терапии.
Ввиду этого разработка ПППД, блокирующих жизненный цикл ВГС, представляется крайне важной задачей.
Главными мишенями ПППД являются белки ВГС, которые жизненно важны для его репликации. Аминокислотная последовательность этих белков кодируется геномом ВГС. На рис. 1 схематически показаны организация генома ВГС и его белки-мишени для ПППД. ВГС состоит из поверхностных гликопротеинов и липидного бислоя, внутри которого находится нуклеокапсид (комплекс соге-белка и РНК) [35, 39]. После вхождения ВГС в гепатоцит на матрице его РНК, используя трансляционный аппарат клетки хозяина, синтезируется полипротеин, который расщепляется протеазами клетки хозяина и вируса на 10 зрелых вирусных белков, в том числе неструктурных (№). Одна из вирусных проте-аз, участвующих в посттрансляционном процессинге полипротеина представляет собой гетеродимерный комплекс из белков ^3 и ^4А (^3/4А). ^3 обладает протеолитиче-ской активностью (т.е. «разрезает» полипротеин вируса на 4 фрагмента), а ^4 представляет собой мембранный белок, который действует как кофактор. Комплекс ^3/4А закреп-
А
5'-нетранслируемый регион
IRES
III
Открытая рамка считывания
3'-нетранслируемый регион
Вариабельный регион
Поли(У/УЦ) ¿фрагмент
IV
Х-конец
Трансляция/процессинг
V
Core E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
1 192 384 747 810 1027 1658 1712 1973 2419 ft +++ ttt t
3010
Протеолиз клеточными Автопротеолиз сигнальными пептидазами
Структурные белки
Протеолиз HCT NS3 Неструктурные белки
Оболочка
Капсид
О
Белок, синтезируемый при сдвиге рамки считывания
1=1
Цистеиновая
автопротеаза □
]
I I
Перестройка мембран
□
Ионный канал
Сериновая ^Раза/ протеаза-хеликаза
IZZ
С
С
РНК-зависимая РНК-полимераза
]
Кофактор сериновой протеазы
Репликация РНК
Рис. 1. Организация генома и белки вируса гепатита С [34]
А - одноцепочечная РНК генома кодирует открытую рамку считывания, на 5'- и 3'-концах которой находятся нетранслируемые регионы, имеющие сигнальные нуклеотидные последовательности для активации синтеза вирусных белков и РНК, а также координации этих процессов. Трансляция начинается с вхождения во внутренний участок рибосомы (IRES) 5'-нетранслируемого региона. У - уридин, Ц - цитидин; Б - полипептид, полученный в результате трансляции, подвергается посттрансляционной модификации (процессингу) при действии клеточных и вирусных протеаз. Цифры под полипептидом обозначают сайты протеолиза; В - функции синтезированных 10 структурных и неструктурных белков.
Б
В
ПАРИТАПРЕВИР -ингибитор протеазы №3/4А, бустированный ритонавиром в низкой дозе
ОМБИТАСВИР -ингибитор белка №5А
ДАСАБУВИР -ненуклеозидный ингибитор полимеразы МБбБ
Рис. 2. Мишени противовирусного действия комбинированного препарата Викейра Пак [17, 29, 36]
ляет белки ВГС на эндоплазматическом ретикулуме гепато-цита, выполняет функцию геликазы, «раскручивающей» вирусную РНК и клеточную ДНК, способствует значительному ухудшению иммунного ответа на инвазию ВГС и регулирует гиперфосфорилирование ^5А. Синтез новых вирусных РНК происходит в высокоорганизованном репликацион-ном комплексе, включающем белки ^3, ^4А, ^4В, ^5А и ^5В. ^5В является РНК-зависимой РНК-полимеразой, необходимой для репликации ВГС. ^5А ингибирует апо-птоз инфицированных вирусом гепатоцитов, участвует в организации и регуляции репликационного комплекса, а также в сборке вирусных частиц и их экзоцитозе из гепа-тоцитов [17, 29].
Таким образом, высокоспецифичное ингибирование этих белков приводит к блокированию жизненного цикла ВГС и его последующей эрадикации.
В терапии ПППД главная роль отводится асунапревиру, Викейра Пак, даклатасвиру, симепревиру и софосбувиру. В Российской Федерации зарегистрированы 4 препарата: телапревир [25] и боцепревир [16, 31] (I поколение), симе-превир [22, 26, 32] и Викейра Пак (II поколение) [27, 28, 37].
Особо следует выделить препарат Викейра Пак, который является первой комбинацией ПППД, зарегистрированной в нашей стране, и может применяться в противовирусной терапии без пег-интерферона (пег-ИФН) и рибавирина. Новые ПППД даклатасвир [23, 24] и асунапревир [14] в ближайшее время пройдут регистрацию в Российской Федерации. Ожидается регистрация отечественного препарата нарлапревир, который будет применяться в комбинированной терапии с пег-ИФН и рибавирином.
Препараты телапревир, боцепревир и симепревир уже назначают пациентам в нашей стране для профилактики рецидивов и сокращения сроков лечения. Из них наиболее эффективен симепревир. Наш личный опыт применения ПППД свидетельствует о перспективности лечения пациентов с ХГС
генотипа 1. Применение телапревира и симепревира позволило достичь у пациентов УВО с отсутствием резистентности на протяжении 12-недельного наблюдения после терапии. Пациенты с фиброзом в стадии F3-F4 и рецидивом после приема пегасиса и рибавирина получали тройную терапию, включающую пегасис, рибавирин и телапревир.
Пациенты с ХГС и стадией фиброза F4 после рецидива на фоне двухкомпонентной терапии пегинтроном альфа-2 (пег-ИФН-а) и рибавирином получали курс лечения симе-превиром в комбинации с пегинтроном альфа-2 (180 мкг 1 раз в неделю) и рибавирином (800-1200 мг/сут) в течение 12 нед. Последующие 12 нед пациенты получали только пегинтрон альфа-2 и рибавирин. Отмечены нормализация клинико-лабораторных показателей и снижение вирусной нагрузки до практически неопределяемого уровня. Пациенты продолжают наблюдаться.
В связи с тем, что у ряда пациентов имеются противопоказания к двухкомпонентной терапии пегинтроном альфа-2 и рибавирином, использование ПППД как компонента тройной терапии у больных с ВИЧ-коинфекцией затруднительно, и нас вдохновила регистрация нового комбинированного ПППД Викейра Пак, который не требует назначения интер-феронов и является первым эффективным ПППД.
Викейра Пак применяется в безинтерфероновых режимах терапии [13, 21, 28] и заслуживает внимания при лечении больных ХГС как моноинфекцией, так и при лечении пациентов с ВИЧ-коинфекцией.
Викейра Пак - новый противовирусный препарат, который представляет комбинацию 3 противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами ин-гибирования белков ВГС, ответственных за его репликацию, и непересекающимися профилями резистентности, что позволяет лечить ВГС-инфекцию, блокируя разные этапы жизненного цикла вируса. В состав препарата входят дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир (рис. 2).
Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС, он выступает как фармакокинетический усилитель за счет ингибирования изофермента цитохрома -СYР3А. Викейра Пак выпускается в виде набора таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и содержит активные вещества: дасабувирв дозе 250 мг; омбитасвир, паритапревир и ритонавир в дозах 12,5, 75 и 50 мг соответственно.
Дасабувир - овальные таблетки, покрытые пленочной светло-коричневого цвета с гравировкой <^2» на одной стороне.
Омбитасвир + паритапривир + ритонавир - продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой <^1» на одной стороне.
Способ применения и дозы
Викейра Пак следует принимать во время еды независимо от жирности и калорийности пищи. Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает 2 таблетки: 1 - омбитасвир + паритапревир + ритонавир (12,5 мг + 75 мг + 50 мг) один раз в день утром и 1 таблетку дасабувира (250 мг) 2 раза в день -утром и вечером. Некоторым группам пациентов Викейра Пак назначают в комбинации с рибавирином (табл. 2).
Особые группы пациентов
Пациенты после трансплантации печени. Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Ме1аУ1г 2 и менее после трансплантации печени с применением препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 нед для генотипов ВГС 1а и 1Ь. При применении препарата Викейра Пак с ингибитором кальциневрина необходима коррекция дозы ингибитора кальциневрина.
Высокая эффективность препарата у широкого круга пациентов с ХГС генотипа 1 доказана в крупномасштабных клинических исследованиях. Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него по результатам 12-недельной противовирусной терапии показал стабильно высокие результаты излечения у различных групп пациентов с ХГС генотипа 1, в том числе не ответивших на предыдущую терапию и у пациентов с компенсированным циррозом печени [36].
Особого внимания заслуживает частота успешного лечения пациентов с ХГС генотипа 1Ь без цирроза, которая составила 100% как у первичных пациентов, так и у пациентов
с безуспешным опытом лечения после терапии Викейра Пак без рибавирина в течение 12 нед (клинические исследования PearL III и PearL II) [15, 21].
Клинические исследования SAPPHIRE I, SAPPHIRE II и PEARL IV установили, что средний уровень УВО у пациентов с генотипом 1a без цирроза, ранее не получавших лечение, а также с безуспешным опытом лечения (пег-ИФН/ рибавирин) после терапии Викейра Пак с рибавирином на протяжении 12 нед составил 96% [20, 21, 40].
При этом у пациентов, которым доза рибавирина была изменена, не наблюдалось снижения частоты УВО12. Следует отметить, что частота УВО12 в каждом исследовании существенно не зависела от расы, пола, вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28Ь или стадии фиброза. Особого внимания заслуживает средний уровень УВО, который достигался у 99% у пациентов с генотипом 1b и компенсированным циррозом печени, ранее не получавших лечение, а также с опытом лечения (пег-ИФН/рибавирин) после терапии Викейра Пак и рибавирином в течение 12 нед (клиническое исследование TURQUOISE II). При этом исходная вирусная нагрузка, пол, возраст, исходный индекс массы тела, депрессия или биполярные расстройства в анамнезе и стадия фиброза не были связаны со снижением частоты УВО12. У пациентов, которым доза рибавирина была изменена, снижения частоты УВО12 не наблюдалось [33].
Более подробная информация о препарате Викейра Пак, который также известен как препарат 3D (сокращение от DAA), представлена в обзорах И.Г. Бакулина [1], С.Н. Бац-ких [2], О.О. Знойко [4], А.В. Рудаковой и соавт. [7] В обзоре О.О. Знойко приводится анализ результатов лечения ПППД в исследовании II фазы - AVIATOR, в котором принимали участие 572 пациента. Также рассматриваются тяжелые случаи лечения ХГС. Автор считает, что, принимая во внимание беспрецедентную эффективность 3D-терапии у самых трудных для лечения пациентов с циррозом печени, ранее не ответивших на противовирусную терапию (ПВТ), в ближайшие 2 года фактически не останется трудных пациентов. Средний уровень УВО достигался у 95% трудных пациентов с генотипом 1a и компенсированным циррозом печени, ранее не получавших лечение, а также с опытом лечения (пег-ИФН/рибавирин) после терапии Викейра Пак и рибавирином в течение 24 нед [33].
Коинфекция ХГС и ВИЧ является наиболее частым сочетанием, ухудшающим прогноз каждого из заболеваний. По нашим данным, сочетанные инфекции наблюдались у 60-80% умерших пациентов с ВИЧ/СПИДом [8].
Таблица 2. Схема лечения и ее продолжительность для разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после те-
рапии интерфероном и рибавирином)
I Группа пациентов 1 Лекарственные препараты* 1 Продолжительность, нед I
Генотип 1а, без цирроза Викейра Пак+ рибавирин 12
Генотип 1а, с циррозом Викейра Пак+ рибавирин 24**
Генотип 1Ь, без цирроза Викейра Пак 12
Генотип 1Ь, с циррозом Викейра Пак+ рибавирин 12
Примечание. *Рекомендуется следовать режиму дозирования для генотипа 1а у больных с неизвестным подтипом генотипа 1 или генотипом смешанного типа. **Схема применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 нед может быть рассмотрена для некоторых пациентов на основе предшествующей терапии.
Таблица 3. Тактика терапии хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией [9]
АРВТ Количество СЭ4-клеток/мкл Течение ВИЧ-инфекции Тактика лечения
Ранее не проводилась >500 Стабильное Курс лечения ХГС. Предложить АРВТ
АРВТ и терапия ХГС.
Ранее не проводилась 200-500 Стабильное Начать с АРВТ, спустя 2-3 мес лечения (после подавления репликации ВИЧ и увеличения числа лимфоцитов СЭ4+) проводить терапию ХГС
АРВТ и терапия ХГС.
Ранее не проводилась <200 Нестабильное Начать с АРВТ, спустя 2-3 мес лечения (после подавления репликации ВИЧ и увеличения числа лимфоцитов СЭ4+) проводить терапию ХГС
Проводится >200 Стабильное Терапия ХГС
Проводится Любое Нестабильное Терапия ХГС после стабилизации течения ВИЧ-инфекции
АРВТ с использованием гепатотоксичных препаратов Любое Стабильное Коррекция схемы АРВТ с последующей терапией ХГС
Таблица 4. Сумма заключенных контрактов на поставку лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции и хронических вирусных гепатитов (ХВГ) в 2013, 2014 гг.
Расходы на лечение больных ВИЧ-инфекцией и ХВГ 2013 г. 2014 г.
Расходы на АРВП 15 994 892 480,35 18 310 155 576,17
Расходы на ЛС для лечения ХВГ 2 650 504 732 3 180 149 198
Всего потрачено 18 645 397 212,39 21 490 304 774,41
Федеральная субвенция субъектам РФ 14 061 597 600 14 061 597 600
Бюджет Минздрава России 2 932 000 000 2 932 000 000
Расходы субъектов РФ 1 651 799 612,39 4 496 707 174,41
Примечание. АРВП - антиретровирусные препараты; ЛС - лекарственные средства.
Наибольшее число умерших в Санкт-Петербурге было в клинической инфекционной больнице им. С.П. Боткина и ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» - у 986 умерших в 2012-2014 гг. основной причиной смерти был генерализованный туберкулез в различных сочетаниях (86%), реже - пневмоцистная пневмония (7%), криптококкоз (4,1%) и другие заболевания. ХГС выявлен в различных вариантах у 80% умерших от разных причин. Эти данные свидетельствуют об актуальности лечения не только ВИЧ-инфекции, но и ВИЧ в сочетании с гепатитом С. Приведем один из клинических случаев.
Больной Станислав, 37 лет, героиновый наркопотребитель, со слов больного, в прошлом. В последние месяцы наркотики не употребляет. ВИЧ-инфекция выявлена в 2001 г. (ИФА и иммуноблот+). Получал АРВТ с 2010 г., исходный уровень СD4-клеток - 6 кл/мкл. Принимал комбивир и калетру. Диагностирована ВГС-инфекция: ПЦР НСТ+. Уровень СD4-клеток через 3 мес повысился до 200 кл/мкл, но больному лечение гепатита С не предлагалось из-за низкого уровня СD4-клеток. Спустя 2 мес в связи с ухудшением состояния и появлением асцита, госпитализирован, умер от кровотечения из варикозных вен пищевода и желудка. На аутопсии диагноз ВИЧ/СПИД подтвердился, выявлено истощение лимфатической ткани, фиброзно-каверзный туберкулез легких, ХГС в цирротической стадии, асцит-перитонит и кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка.
Приведенное наблюдение свидетельствует о необходимости одновременного или ускоренного лечения сочетанных инфекций. Внедрение в практику высокоактивной ПВТ должно стать причиной пересмотра сложившиеся представлений о сроках назначения ПВТ пациентов с коинфекцией. Однако в рекомендациях Минздрава России по тактике лечения больных с ХГС и ВИЧ-коинфекцией регламентировано лечение гепатита С с уровнем СD4-клеток >350 кл/мкл, что, по нашему мнению, представляется неадекватным. Лечению должны подлежать все пациенты с ХГС и ВИЧ-коинфекцией. В соответствии с национальными рекомендациями [9, 11], лечение ХГС показано всем пациентам с коинфекцией ХГС/ВИЧ независимо от стадии фиброза. При этом время назначения и возможности выбора лекарственных средств зависят от числа СD4-лимфоцитов. Тактика ведения пациентов представлена в табл. 3.
Согласно статистическим данным, в 2014 г. зарегистрировано 85 тыс. новых случаев ВИЧ-инфекции среди граждан Российской Федерации [6], выявляемость ХГС с циррозом печени составила 18%, ХГС отмечен более чем у половины больных. В соответствии с информацией о государственных заказах, на официальном сайте Российской Федерации в сети Интернет для размещения информации о заказах на поставку товаров, выполнение работ, оказание услуг (www.zakupki.gov.ru) в 2014 г. было заключено контрактов на сумму свыше 21,490 млрд руб., а расходы бюджетов субъектов РФ превысили 4,496 млрд руб. (табл. 4).
Как следует из данных табл. 4, расходы на лечение хронического вирусного гепатита С и В составили 3,180 млрд руб., что позволило обеспечить лечением около 5,5 тыс. пациентов. Это свидетельствует о недостаточном учете всех нуждающихся в лечении больных гепатитом С и ввиду этого данные требуют пересмотра. С учетом количества новых случаев ВИЧ-инфицирования в 2014 г. (85 252) среди граждан Российской Федерации [12], частоты коинфицирования ВГС и выявляемости цирроза печени (18%, согласно письму Минздрава России от 10.12.2012 № 24-0/10/2-4915) ежегодно в лечении ВГС-инфекции нуждаются свыше 9 тыс. пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХГС.
Своевременное выявление ВГС и его лечение у ВИЧ-инфицированных пациентов может оказывать существенное влияние на увеличение продолжительности жизни у этой категории пациентов. За последние годы взгляды на ПВТ ХГС существенно изменились. Применение комбинированной (двойной) терапии пег-ИФН-а и рибавирином в клинической практике позволило значительно улучшить результаты лечения: при ВГС с генотипом 1 достижение УВО отмечалось в 45-50% случаев. Решение о назначении пациенту с ХГС ПВТ должно быть индивидуализировано и основано на степени поражения печени (стадии заболевания), анализе вероятности успеха и потенциальных рисках развития нежелательных явлений ПВТ, наличия сопутствующих заболеваний и готовности пациента начать лечение. Ряд параметров существенно ограничивает решение о возможности начать лечение и выбор одобренных режимов терапии: уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, субтип генотипа 1 ВГС в случае включения в схему ПВТ симепревира. Особого внимания требует учет стадии заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом печени существенно отличаются от таковых у пациентов без цирроза.
Результаты клинических исследований применения Викейра Пак у пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ-1 свидетельствуют о высокой эффективности Викейра-Пак у больных ХГС на фоне ВИЧ-инфекции. Средний уровень УВО у пациентов с ВГС генотипа 1 и коинфекцией ВИЧ-1 после терапии Викейра Пак и рибавирином на протяжении 12 или 24 нед отмечен у 92% пациентов (клиническое исследование TURQUOISE I) [38]. Рецидив после терапии составил 1,6%, а вирусологическая неудача/прорыв во время терапии - 1,6% (рис. 3).
В исследовании TURQUOISE I изучалось применение Викейра Пак с рибавирином у взрослых пациентов с ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1-коинфекцией, впервые начинающих лечение, а также после безуспешного опыта терапии ХГС. Ритонавир в составе Викейра Пак является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и может вызывать резистентность к препаратам этого класса. Чтобы снизить данный риск, пациенты с ХГС/ВИЧ-1 должны принимать препарат Викейра Пак совместно с АРВТ. Следует подчеркнуть, что 19% пациентов, участвовавших в исследовании, имели компенсированный цирроз, а 33% из них - безуспешный опыт двойной терапии. Пациенты не меняли режим АРВТ из-за отсутствия супрессии РНК ВИЧ-1 в плазме. Это очень важно, так как у большинства пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 рецидивы возникают достаточно часто.
■ Атазанавир следует принимать без ритонавира с препаратом Викейра Пак, поскольку ритонавир уже имеется в составе препарата Викейра Пак. Дозу ата-занавира 300 мг (без ритонавира) нужно принимать только в первой половине дня.
■ Дарунавир/ритонавир в комбинации противопоказан с препаратом Викейра Пак. Лопинавир/ритона-вир 400/100 мг дважды в день и 800/200 мг 1 раз в день (вечером) увеличивает концентрацию пари-тапревира.
■ Совместное применение лопинавира/ритонавира и препарата Викейра Пак противопоказано.
■ Совместный прием препарата Викейра Пак с рилпиви-рином 1 раз в день противопоказан в связи с возможностью удлинения 0Г-интервала при более высокой экспозиции рилпивирина.
Вместе с тем нужна большая осторожность, так как между препаратом Викейра Пак и некоторыми антиретро-вирусными препаратами имеются лекарственные взаимодействия (табл. 5). Эти данные необходимо принимать во внимание при составлении схем лечения пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1. Лекарственные взаимодействия препарата Викейра Пак детально изучены в 24 исследованиях [36]. Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивали у 63 пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали АРВТ на стабильной основе. Для большинства пациентов с ВГС и ВИЧ-коинфекцией, в том числе с циррозом печени, преимущества АРВТ превосходят медикаментозное повреждение печени в ходе терапии. АРВТ должна быть начата у пациентов с ХГС и ВИЧ-коинфекцией независимо от исходного количества CD4 Т-лимфоцитов. Исходные комбинированные схемы АРВТ для большинства пациентов с ХГС и ВИЧ-коинфекцией такие же, как и в случае моноинфекции ВИЧ. Однако схема лечения пациентов с ХГС и ВИЧ-коинфекцией должна учитывать потенциальные взаимодействия лекарств и их перекрестную токсичность в связи с лечением ХГС. Рекомендации по совместимости препаратов, представленные в табл. 5, основаны на имеющихся данных фармакокинети-ки взаимодействия или предсказанных на основе известных путей метаболизма препаратов для лечения ВИЧ и ХГС.
120 -,
■чГ 100-
TURQUOISE I 92% n=58/63
о
m
>
80-
60-
40-
20-
Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 нед
Рецидив после терапии 1,6% (n=1/62)
Вирусологическая неудача/ прорыв во время терапии 1,6% (n=1/63)
Генотип 1
Рис. 3. Высокая эффективность Викейра Пак у пациентов с коинфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1
0
Примечание. *800/100 мг 1 раз в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки. **800/200 мг 1 раз в сутки или 400/100 мг 2 раза в сутки. ***Назначатьутром или вечером.
Таблица 6. Нежелательные явления, установленные в фазе III клинических исследований*
Таблица 5. Профиль лекарственных взаимодействий препарата Викейра Пак [36]
Не требуется коррекция дозы
АРВП: ингибиторы интегразы Ралтегравир
АРВП: нуклеозидные ингибиторы Эмтрицитабин, тенофовир
Требуется коррекция дозы
АРВП: ингибиторы протеазы Дарунавир/ритонавир*: дарунавир следует принимать без ритонавира; ритонавир, содержащийся в Викейра Пак, будет усиливать действие дарунавира. Атазанавир следует принимать без ритонавира; ритонавир, содержащийся в Викейра Пак, будет усиливать действие атазанавира
Противопоказаны
АРВП: ингибиторы протеазы Лопинавир/ритонавир**, рилпивирин***
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы Эфавиренз
Побочная реакция Исследования Исследования Исследование TURQUOISE II
SAPPHIRE I и II PEARL II, III и IV (пациенты с циррозом)
Викейра Пак+ плацебо Викейра Пак + Викейра Викейра Пак +
рибавирин 12 нед рибавирин Пак рибавирин
(12 нед) 12 нед (12 нед) (12 нед) (12 или 24 нед)
(n=770), (n=225), (n=401), (n=509), (n=380),
абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%)
Усталость 263 (34) 67 (26,3) 120 (29,9) 135 (26,5) 148 (38,9)
Тошнота 172 (22,3) 38 (14,9) 63 (15,7) 43 (8,4) 72 (18,9)
Зуд** 121 (15,7) 11 (4,3) 48 (12,0) 31 (6,1) 71 (18,7)
Другие проявления со стороны кожи*** (16) (9)
Бессонница 108 (14,0) 19 (7,5) 49 (12,2) 26 (5,1) 63 (16,6)
Слабость 104 (13,5) 17 (6,7) 36 (9,0) 20 (3,9) 51 (13,4)
Анемия 41 (5,3) 0 30 (7,5) 1 (0,2) 34 (8,9)
Примечание. *Перечисленные побочные реакции возникли с частотой более 5% среди пациентов, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в SAPPHIRE I и II. **Группировочный термин «зуд» включает предпочтительный термин «зуд» или «генерализованный зуд». ***Группировочный термин включает сыпь, эритему, экземы, макулопапулезную сыпь, макулярную сыпь, дерматит, в том числе аллергический и контактный, папулезную сыпь, генерализованную сыпь, реакции фоточувствительности, псориаз, кожные реакции, изъязвления, крапивницу.
При одновременном назначении препаратов для лечения ХГС и ВИЧ должна тщательно оцениваться их вирусологическая эффективность и потенциальная токсичность.
Обновленная информация о принципах назначения препаратов доступна на интернет-сайте по руководству лечения ВГС-инфекции: www.hcvguideLines.org.
При назначении препарата Викейра Пак любой группе пациентов и, прежде всего с ВИЧ-коинфекцией, необходимо учитывать нежелательные явления. Как минимум у 10% пациентов отмечались слабость (48%), бессонница (19%) и другие побочные действия (табл. 6). Повышение концентрации общего билирубина в 2 раза и более относительно верхней границы нормы (чаще за счет непрямого билирубина) зарегистрировано у 34 (54%) пациентов. Как показали клинические исследования, приведенные в инструкции препарата Викейра Пак, выборочные отклонения лабораторных показателей, в частности повышение уровней общего билирубина и гемоглобина, должны быть учтены при лечении пациентов, особенно с циррозом печени.
Важно отметить, что приведенные побочные реакции не требовали назначения специфического лечения и/или отмены терапии препаратом.
Интерферонсодержащие схемы лечения ХГС генотипа 1 не всегда позволяют добиться оптимальных результатов, у 20-40% пациентов возникают рецидивы. Кроме того, принцип лечения «терапия по ответу» требует учета большого количества предикторов, постоянного лабораторного сопровождения для оценки эффективности лечения, коррекции побочных эффектов, дозы лекарственных препаратов, повторных консультаций специалистов, а в ряде случаев госпитализации и назначения дополнительных лекарственных средств. В отличие от предшествующей терапии, лекарственные препараты прямого действия обеспечивают не только высокую эффективность и безопасность, но и высокую приверженность пациентов лечению вследствие удобства использования таблетированных лекарственных форм в течение короткого времени. Лечение ПППД не требует частых визитов к специалисту и постоянного лабораторного сопровождения, что существенно сокращает непрямые медицинские расходы. Особо следует выделить пациентовс ВИЧ-коинфекцией, которые длительно употребляли инъекционные наркотики, и ввиду этого плохо переносят терапию интерферонами. Этим пациентам также показана современная терапия ПППД в без-интерфероновом режиме. Клинические исследования специ-
алистов и наш личный опыт свидетельствуют о необходимости широкого использования ПППД.
Всемирная организация здравоохранения дополнила перечень основных лекарственных средств препаратами прямого действия для лечения ХГС (10): дасабувир/парита-превир/омбитасвир, симепревир, даклатасвир, софосбувир,
что служит рекомендацией для расширения национальных ограничительных перечней государственной системы здравоохранения и стандартов лечения.
Благодарность. РНФ № 14-50-00069, Рег. № ИАС НИД 0.53.1740.2014: «Трансляционная биомедицина в СПбГУ».
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Рахманова Аза Гасановна | - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор кафедры социально значимых инфекций ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, заместитель главного врача СПб ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» E-mail: [email protected]
Воронин Евгений Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель Научно-практического центра Минздрава России по оказанию медицинской помощи беременным и детям с ВИЧ-инфекцией, главный внештатный специалист по проблемам диагностики и лечения ВИЧ-инфекции Минздрава России, Санкт-Петербург E-mail: [email protected]
Шаройко Владимир Владимирович - доктор биологических наук, доктор медицины, ведущий научный сотрудник межкафедральной лаборатории биомедицинской химии Института химии ФГАОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Бакулин И.Г. Можно ли говорить о смене парадигмы при лечении хронического гепатита С? // Эффектив. фармакотер. 2014. № 43. С. 36-40.
2. Бацких С.Н. Безинтерфероновая терапияхронического гепатита С: смена препаратов или новая парадигма лечения? // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатол., колопроктол. 2014. Т. 24, № 4. С. 23-31.
3. Блохина Н.П. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы // Информ. бюл. 2002. № 2 (150).
4. Знойко О.О. Трудный пациент с гепатитом С: что изменится с приходом безинтерфероновой терапии? // Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2014, № 2. С. 60-66.
5. Ладная Н.Н. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации // Научно-практическая конференция «Байкальская неделя противодействия ВИЧ-инфекции 2013: Взгляд в будущее» с международным участием».
6. Покровский В.В. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 6.
7. Рудакова А.В., Гусев Д.А., Усков А.Н., Лобзин Ю.В. Противовирусная терапия хронического гепатита С (1 генотип) в России: затраты и эффективность // Журн. инфектологии. 2015. Т. 7, № 1. С. 91-98.
8. Яковлев А.А., Рахманова А.Г., Романова С.Ю. ВИЧ-инфекция в стационарах Санкт-Петербурга с анализом причин смерти и социального статуса больных // Инфекционные болезни-2014: альманах / под ред. А.Г. Рахмановой, А.А. Яковлева. 2014. СПб. С. 261-271.
9. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВИЧ-инфекции у взрослых (Утверждены 10.09.2013 Профильной комиссией Минздрава России по проблемам диагностики и лечения ВИЧ-инфекции).
10. Перечень основных лекарственных средств ВОЗ, 19-е издание. www.who.
11. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С (письмо Минздрава России № 17-00-6444 от 03.09.2014).
12. Справка ФНМЦ СПИД «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2014 г.». http://www.hivrussia.ru/stat/index.shtml.
13. AbbVie press release 2014, Accessed 21-03-14.
14. Amano M., Ishikawa H. Pharmacological properties and clinical efficacy of daclatasvir (Daklinza(®)) and asunaprevir (Sunvepra(®)) // Nihon Yakurigaku Zasshi. 2015. Vol. 145, N 3. P. 152-162.
15. Andreone P. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection // Gastroenterology. 2014. Vol. 147. P. 359-365.
16. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 13. P. 1207-1217.
17. Bartenschlager R., Lohmann V., Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection // Nat. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 11. P. 482-496.
18. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C // J. Gepatol. 2015. 20 p.
19. Farnik H., Zeuzem S. New antiviral therapies in the management of HCV infection // Antiviral Ther. 2012. Vol. 17. P. 771-783.
20. Feld J. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 1594-1603.
21. Ferenci P., Bernstein D., Lalezari J. et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 21. P. 1983-1992.
22. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S. et al. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon a-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial // Hepatology. 2013. Vol. 58. P. 737-738.
23. Gao M., Nettles R.E., Belema M. et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect // Nature. 2010. Vol. 465. P. 96-100.
24. Hezode C., HirschfieLd G.M., Ghesquiere W. et al. DacLatasvir, an NS5A replication complex inhibitor, combined with peginterferon aLfa-2a and ribavirin in treatment-naive HCV-genotype 1 or 4 subjects: phase 2b COMMAND-1 SVR12 results // HepatoLogy. 2012. Vol. 56, suppL. 1. P. 553.
25. Jacobson I.M., CatLett I., MarceLLin P. et al. TeLaprevir substantially improves SVR rates across all IL28b genotypes in the advanced trial // J. Hepatol. 2011. Vol. 54, suppL. 1. P. 542.
26. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R. et al. Simeprevir with pegyLated interferon aLfa-2a plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9941. P. 403-413.
27. KowdLey KV, Lawitz E, Poordad F. et al. Phase 2b trial of interferon free therapy for hepatitis C virus genotype 1 // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 3. P. 222-232.
28. Lawitz E., Hezode C., Varunok P. et al. Interferon- and ribavirin-free regimen of ABT-450/r + ABT-267 in HCV genotype 1b-infected treatment-naive patients and prior null responders // HepatoLogy. 2013. Vol. 58. P. 244.
29. O'Leary J.G., Davis G.L. Hepatitis C // SLeisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: PathophysioLogy/Diagnosis/ Management. 9th ed. Vol. 1 / eds M. Feldman, L.S. Friedman, L.J. Brandt. Philadelphia, PA : Saunders; Elsevier, 2010. P. 1313-1335.
30. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. URL: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiLes/AduLtandAdoLescentGL.pdf.
31. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et aL. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364, N 13. P. 1195-1206.
32. Poordad F., Manns M.P., Marcellin P. et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naive patients: results from QUEST-2, a phase III trial // Gastroenterology. 2013. Vol. 144. P. 151.
33. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, N 21. P. 1973-1982.
34. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence) // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119, N 7. P. 1745-1754.
35. Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies // Nat. Med. 2013. Vol. 19, N 7. P. 837-849.
36. SmPC от 09.03.2015 (Европейское агентство по оценке лекарственных средств).
37. Sulkowski M.S., Xie W., Pilot-Matias T. et al. Antiviral activity and resistance profiles for ABT-267, a novel HCV NS5A inhibitor, in vitro and during 3-day monotherapy in HCV genotype-1 (GT1)-infected treatmentnaive subjects // Hepatology. 2012. Vol. 56, suppl. 1. P. 1069.
38. Sulkowski MS, et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial // JAMA. 2015. Vol. 313, N 12. P. 12231231.
39. Targett-Adams P., Hope G., Boulant S., McLauchlan J. et al. Maturation of hepatitis C virus core protein by signal peptide peptidase is required for virus production // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283. P. 1685016859.
40. Zeuzem S. et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 16041614.
REFERENCES
1. Bakulin I.G. Can we talk about a paradigm shift in the treatment of chronic hepatitis C? Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2014. № 43. C. 36-40. (in Russian)
2. Batskikh S.N. Interferon-free therapy for chronic hepatitis C: medication change Bezinterferonovaya therapy of chronic hepatitis C: a change of drug or a new treatment paradigm? Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2014; Vol. 24 (4): 23-31. (in Russian)
3. Blokhina N.P. Viral hepatitis: achievements and prospects. Information byulleten. 2002; №2 (150). (in Russian)
4. Znoyko 0.0. Hard-to-treat patient with hepatitis C - what will change with interferon-free therapy? Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious diseases: news, views, education]. 2014; N 2: 60-6. (in Russian)
5. Ladnaya N.N. Development of the HIV epidemic in the Russian Federation. In: Scientific and Practical Conference «Baikal Week for HIV infection 2013: look into the future» with international participation. (in Russian)
6. Pokrovsky V.V. Dispensary observation and treatment protocols for patients with HIV infection. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Topical issues]. 2014; 6. (in Russian)
7. Rudakova A.V., Gusev D.A., Uskov A.N., Lobzin Yu.V. Antiviral therapy of chronic hepatitis C (genotype 1) in Russia: cost and effectiveness.
Zhurnal infektologii [Journal Infektologii]. 2015; Vol.. 7 (1): 91-8. (in Russian)
8. Yakovlev A.A., Rakhmanova A.G., Romanova S.Yu. HIV infection in hospitals of St. Petersburg with cause-of-death and social status of patients analyses. In: Infectious Diseases 2014: Almanac / ed. A.G. Rakhmanova, A.A. Yakovlev. St. Petersburg, 2014: 261-71. (in Russian)
9. Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and prevention of HIV infection in adults (Approved 10/09/2013 with profile commissions of the Ministry of Health Care of the Russian Federation on the diagnosis and treatment of HIV infection). (in Russian)
10. 19th WHO Model List of Essential Medicines, assessed 08.05.2015 from www.who.int
11. Recommendations for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C (letter of the Ministry of Health Care of the Russian Federation 03.09.2014 № 17-00-6444). (in Russian)
12. Certificate of Federal scientific-methodical centre AIDS «HIV infection in the Russian Federation on December 31, 2014». http: //www. hivrussia.ru/stat/index.shtml. (in Russian)
13. AbbVie press release 2014, Accessed 21-03-14.
14. Amano M., Ishikawa H. Pharmacological properties and clinical efficacy of daclatasvir (Dak1inza(®)) and asunaprevir (Sunvepra(®)). Nihon Yakurigaku Zasshi. 2015; Vol. 145 (3): 152-62.
15. Andreone P. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without
ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014; Vol. 147: 359-65.
16. Bacon B.R., Gordon S.C., Lawitz E. et aL. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; Vol. 364 (13): 1207-17.
17. BartenschLager R., Lohmann V., Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Nat Rev Microbiol. 2013; Vol. 11: 482-96.
18. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. J GepatoL. 2015: 20 p.
19. Farnik H., Zeuzem S. New antiviral therapies in the management of HCV infection. Antiviral Ther. 2012; Vol. 17: 771-83.
20. FeLd J. et aL. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; Vol. 370: 1594-603.
21. Ferenci P., Bernstein D., LaLezari J. et aL. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014; Vol. 370 (21): 1983-92.
22. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S. et aL. Simeprevir (TMC435) with peg-interferon a-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. HepatoLogy. 2013; Vol. 58: 737-8.
23. Gao M., Nettles R.E., BeLema M. et aL. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature. 2010; Vol. 465: 96-100.
24. Hezode C., HirschfieLd G.M., Ghesquiere W. et aL. DacLatasvir, an NS5A replication complex inhibitor, combined with peginterferon aLfa-2a and ribavirin in treatment-naive HCV-genotype 1 or 4 subjects: phase 2b COMMAND-1 SVR12 results. HepatoLogy. 2012; VoL. 56 (suppL. 1): 553.
25. Jacobson I.M., CatLett I., MarceLLin P. et aL. TeLaprevir substantiaLLy improves SVR rates across aLL IL28b genotypes in the advanced triaL. J HepatoL. 2011; VoL. 54 (suppL. 1): 542.
26. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R. et aL. Simeprevir with pegyLated interferon aLfa-2a pLus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed triaL. Lancet. 2014; VoL. 384 (9941): 403-13.
27. KowdLey K.V., Lawitz E., Poordad F. et aL. Phase 2b triaL of interferon free therapy for hepatitis C virus genotype 1. N EngL J Med. 2014: VoL. 370 (3): 222-32.
28. Lawitz E., Hezode C., Varunok P. et aL. Interferon- and ribavirin-free regimen of ABT-450/r + ABT-267 in HCV genotype 1b-infected
treatment-naive patients and prior null responders. HepatoLogy. 2013; Vol. 58: 244.
29. O'Leary J.G., Davis G.L. Hepatitis C. SLeisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: PathophysioLogy/Diagnosis/ Management. 9th ed. Vol. 1 / eds M. Feldman, L.S. Friedman, L.J. Brandt. Philadelphia, PA : Saunders; Elsevier, 2010: 1313-35.
30. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. URL: http:// www.aidsinfo.nih.gov/ContentFi1es/AduLtandAdoLescentGL.pdf.
31. Poordad F., McCone J., Bacon B.R. et aL. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N EngL J Med. 2011; VoL. 364 (13): 1195-206.
32. Poordad F., Manns M.P., MarceLLin P. et aL. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype-1 infection in treatment-naive patients: resuLts from QUEST-2, a phase III triaL. GastroenteroLogy. 2013; VoL. 144: 151.
33. Poordad F., Hezode C., Trinh R. et aL. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N EngL J Med. 2014; VoL. 370 (21): 1973-82.
34. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a taLe of coevoLution and coexistence). J CLin Invest. 2009; VoL. 119 (7): 1745-54.
35. ScheeL T.K., Rice C.M. Understanding the hepatitis C virus Life cycLe paves the way for highLy effective therapies. Nat Med. 2013; VoL. 19 (7): 837-49.
36. SmPC from 09.03.2015 (European Agency for the EvaLuation of MedicinaL Products).
37. SuLkowski M.S., Xie W., PiLot-Matias T. et aL. AntiviraL activity and resistance profiLes for ABT-267, a noveL HCV NS5A inhibitor, in vitro and during 3-day monotherapy in HCV genotype-1 (GT1)-infected treatment-naive subjects. HepatoLogy. 2012; VoL. 56 (suppL. 1): 1069.
38. SuLkowski M.S. et aL. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized triaL. JAMA. 2015; VoL. 313 (12): 1223-31.
39. Targett-Adams P., Hope G., BouLant S., McLauchLan J. et aL. Maturation of hepatitis C virus core protein by signaL peptide peptidase is required for virus production. J BioL Chem. 2008; VoL. 283: 16850-9.
40. Zeuzem S. et aL. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N EngL J Med. 2014; VoL. 370: 1604-14.
