CC BY
0
Для корреспонденции
Сасуга Ясухиро - Лаборатория, Центр исследований и разработок B&S Corporation в Хатиодзи, Токио, Япония E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2758-9375
Хиробуми И.1, Сасуга Я.2
Комбинированное воздействие сублингвальной иммунотерапии и экстракта соевого молока, ферментированного ацидофильными лактобактериями, на симптомы поллиноза, вызываемого пыльцой кедра*
The combined effects of sublingual immunotherapy and Lactobacillus acidophilus-producing extract on cedar pollinosis symptoms
Hirobumi I.1, Sasuga Y.2
1 Оториноларингология, ЛОР-клиника Ито, Фунабаси, Япония
2 Лаборатория, Центр исследований и разработок B&S Corporation в Хатиодзи, Токио,
Япония
1 Otolaryngology, Ito ENT Clinic, Funabashi, Japan
2 Laboratory, B&S Corporation Hachioji Research and Development Center, Tokyo, Japan
Введение. Сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ), при которой вводится стандартизированный раствор экстракта пыльцы кедра, применялась для лечения поллиноза, вызываемого пыльцой кедра. Однако применение СЛИТ сопряжено с определенными проблемами, поскольку для достижения эффекта требуется много времени, а в некоторых случаях СЛИТ оказывается неэффективной даже после продолжительного лечения. Сообщалось также, что экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями (LEX), пищевой ингредиент, облегчает различные аллергические симптомы. В данном исследовании проводили сравнительный анализ эффективности LEX и СЛИТ в лечении поллиноза, вызываемого пыльцой кедра. Авторы также проанализировали, может ли комбинированное применение СЛИТ и LEX обеспечить скорейшее наступление терапевтического эффекта при лечении поллиноза, вызываемого пыльцой кедра. А кроме того исследовали эффективность LEX в качестве терапии второй линии (терапии спасения) для пациентов, которым не помогла СЛИТ. Материал и методы. 15 пациентов, страдающих поллинозом, вызываемым пыльцой кедра, были разделены на 3 группы следующим образом: 3 пациента
Для цитирования: Hirobumi I., Sasuga Y. The combined effects of sublingual immunotherapy and Lactobacillus acidophilus-producing extract on cedar pollinosis symptoms. Cureus. 2023; 15 (7): e41374. II I
DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.41374
For citation: Hirobumi I., Sasuga Y. The combined effects of sublingual immunotherapy and Lactobacillus acidophilus-producing extract on cedar pollinosis symptoms. Cureus. 2023; 15 (7): e41374. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.41374
* © Copyright 2023. Данная статья находится в открытом доступе под лицензией Creative Commons Attribution License CCBY 4.0, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания первоначального автора и источника.
в группе, получавшей стандартизированный экстракт кедровой пыльцы (группа S); 7 пациентов в группе, получавшей ферментированный лакто-бактериями экстракт1 (группа L), и 5 пациентов в группе комбинированной терапии, получавшей стандартизированный экстракт кедровой пыльцы и ферментированный лактобактериями экстракт (группа SL). Участники исследования проходили лечение в течение 3 лет, что соответствует 3 сезонам рассеивания кедровой пыльцы, и наблюдались в соответствии с критериями оценки. Они включали оценку тяжести заболевания на основе результатов обследования, субъективную оценку симптомов и качества жизни (индекс QOL) на основе Японского стандартного опросника для оценки качества жизни при аллергическом рините (JRQLQ № 1), определение уровня неспецифическихIgE-антител в крови и IgE-антител, специфических к пыльце кедра.
Результаты. После 3лет наблюдения не было выявлено существенных различий в показателях тяжести заболевания и уровнях неспецифических IgE-антител между 3 группами, в то время как индекс QOL значительно снизился между 1-м и 3-м годами лечения у пациентов группы L. Наблюдалось увеличение уровней специфических IgE-антител к пыльце кедра в 1-й год лечения у пациентов в группах S и SL и постепенное снижение во 2-й и 3-й годы лечения по сравнению с периодом до начала лечения. В группе L в 1-й год увеличения уровней не наблюдалось, а во 2-й и 3-й годы, в период распространения пыльцы кедра, отмечено их значительное снижение.
Заключение. Результаты оценки тяжести заболевания и QOL показали, что потребовалось 3 года лечения для достижения эффективности в группах S и SL, в то время как в группе L наблюдалось улучшение показателей QOL и уровней специфических IgE-антител к пыльце кедра с 1-го года лечения, что свидетельствует о том, что LEX эффективен для лечения поллиноза, вызываемого пыльцой кедра. Комбинированная терапия с применением СЛИТ и LEX не продемонстрировала явную эффективность, но поскольку эффект от применения LEX наблюдался на ранней стадии лечения, мы посчитали, что комбинированная терапия с применением LEX на ранней стадии лечения может быть эффективной для снижения частоты неэффективных случаев. Комбинированная терапия с применением СЛИТ и LEX также может быть полезна в качестве терапии второй линии.
Категории: отоларингология, аллергология/иммунология, интегративная/ комплементарная медицина.
Ключевые слова: скорейшее наступление терапевтического эффекта; пищевые ингредиенты; комбинированный эффект; терапия второй линии (спасения); неэффективные случаи; ферментированный ацидофильными лактобактериями экстракт (LEX); сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ); поллиноз; пыльца японского кедра; сезонный аллергический ринит
Introduction. Sublingual immunotherapy (SLIT), in which standardized cedar pollen extract solution is administered, has been used to treat cedar pollinosis, but SLIT is problematic because it takes a long time to become effective, and some cases are ineffective even after long-term treatment. It has also been reported that lactobacillus acidophilus extract (LEX), a food-derived ingredient, alleviates various allergic symptoms. This study examined the usefulness of LEX as a treatment for cedar pollinosis in comparison with SLIT. We also examined whether the combined use of SLIT and LEX could have an early-onset of therapeutic effect on cedar pollinosis. We also examined the usefulness of LEX as a salvage therapy for patients who failed to respond to SLIT. Subjects and methods. Fifteen patients with cedar pollinosis were divided into three groups. The three groups were: three patients in the standardized cedar pollen extract group (S group), seven patients in the lactobacillus-producing extract group (L group), and five patients in the combination group of standardized cedar pollen extract and lactobacillus-producing extract (SL group). The subjects were treated for three years, corresponding to the three scattering seasons of cedar pollen, and observed according to the evaluation items. The evaluation items were severity score based on examination findings, subjective symptom score (QOL score) based on the Japanese Standard QOL Questionnaire for Allergic Rhinitis (JRQLQ No. 1) questionnaire, nonspecific IgE level measurement by blood test, and cedar pollen-specific IgE level measurement. Results. After three years of observation, there were no significant differences in severity score and nonspecific IgE levels among the three groups, while QOL score decreased
1 Соевого молока. - Прим. ред.
significantly between the first and third years of treatment in the L group. Cedar pollen-specific IgE levels in the S and SL groups showed an increase in the first year and a gradual decrease in the second and third years of treatment compared to the pre-treatment period. In group L, no increase was observed in the first year, and a significant decrease was observed in the second and third years during the cedar pollen dispersal period. Conclusion. The results of severity and quality of life scores indicated that it took three years of treatment for the S and SL groups to show efficacy, while the L group showed improvement in quality of life scores and cedar pollen-specific IgE levels from the first year, suggesting that LEX is useful as a treatment for cedar pollinosis. The efficacy of combination therapy with SLIT and LEX was not clear, but since the effect of LEX was observed from the early stage of treatment, it was thought that the combination therapy with LEX intake from the early stage of treatment may be effective in reducing the incidence of ineffective cases. The combination therapy of SLIT and LEX may also be useful as a salvage therapy.
Categories: otolaryngology, allergy/immunology, integrative/complementary medicine Keywords: fast onset of effects; food ingredients; combination effect; salvage therapy;
ineffective cases; lactobacillus acidophilus produced extract (LEX); sublingual immunotherapy (SLIT);pollinosis; japanese cedar pollen, seasonal allergic rhinitis
В Японии кедровые леса занимают 18% общей площади лесов и, по оценкам, являются причиной около 70% случаев аллергии на пыльцу. Когда антигены пыльцы кедра (Cry j 1 и Cry j 2) распознаются макрофагами в носовой полости, информация об антигене передается Т- и В-клеткам, которые вырабатывают специфические IgE-антитела к пыльце кедра и сенсибилизируют их. При связывании антигенов пыльцы кедра с сенсибилизированными IgE-антителами тучные клетки активируются и высвобождают химические мессенджеры, такие как гистамин и лейкотриены, что приводит к появлению симптомов аллергического ринита вследствие поллиноза, вызываемого пыльцой кедра. В Японии растет число случаев поллиноза, вызываемого пыльцой кедра. В ходе общенационального эпидемиологического исследования было установлено, что в Японии распространенность поллиноза, вызываемого пыльцой кедра, превысила примерно 38%, а также было отмечено снижение качества жизни (QOL) и производительности труда из-за поллиноза, вызываемого пыльцой кедра [1]. Поллинозом чаще всего страдают люди молодого и среднего возраста. Симптомы включают не только чихание, выделения из носа и заложенность носа, но также усталость и снижение концентрации внимания, что приводит к снижению работоспособности в дневное время и оказывает существенное влияние на работу и учебу людей в расцвете сил. Поэтому лечение пациентов с поллинозом должно не только подавлять симптомы, но также учитывать улучшение QOL на рабочем месте и в школе [2].
Сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ) является перспективным лечебным воздействием, которое побуждает регуляторные Т-клетки вызывать иммунный ответ Т-хелперов 1 типа (Th1) и смягчать иммунный ответ Т-хел-перов 2 типа (Th2). Также считается, что ее механизм действия заключается в индукции в организме аллерген-специфических антител IgG4, которые блокируют антигены пыльцы кедра [3]. Было исследовано использование различных пищевых ингредиентов с целью улучшения QOL и лечения поллиноза, вызываемого пыльцой
кедра. Проблемы, подлежащие решению при применении СЛИТ, включают длительный период лечения, наличие недостоверных случаев и сложность прогнозирования эффективности лечения [4]. Одним из таких примеров являются пробиотики, такие как молочнокислые бактерии, об эффективности которых сообщалось в плане уменьшения аллергических симптомов, включая поллиноз, вызываемый пыльцой кедра [5-7]. Кроме того, имеется информация о том, что стерилизованные организмы и бактериальные метаболиты эффективны в качестве постбиотических материалов [8, 9]. Поступала информация о том, что экстракт, полученный фер-ментированием лактобактериями (далее именуемый LEX), который получают путем ферментации соевого молока несколькими штаммами молочнокислых бактерий, оказывает противораковое действие на колорек-тальную аденокарциному [10], иммуностимулирующее действие на кишечник [11], воздействует на полипы толстой кишки [12], вызывает изменения в кишечной микрофлоре, улучшает кишечную среду и т.д. [13].
Имеются сообщения [3] о том, что СЛИТ, прием молочнокислых бактерий, а также других пробиоти-ков и постбиотиков эффективны в борьбе с поллино-зом, вызываемым пыльцой кедра, поскольку способствуют восстановлению кишечной микрофлоры. Однако авторам не удалось обнаружить исследования, которые бы оценивали комбинированную терапию СЛИТ и LEX или полезность LEX в качестве терапии второй линии в случаях неэффективности СЛИТ В настоящем исследовании основное внимание уделялось постбиотическим ингредиентам, полученным из пищевых продуктов, с целью установления эффективности комбинированной терапии с применением СЛИТ на раннем этапе и терапии второй линии в случае неэффективности, а также было проведено предварительное исследование по применению LEX. Данные об иммуномоду-лирующем действии постбиотических ингредиентов на организм человека по-прежнему ограничены, и данное исследование представлено здесь в качестве потенциального источника данных.
Рис. 1. Поток участников исследования
Отображено включение пациентов в исследование по группам, в том числе выбывших. Мы использовали критерий Смирнова-Граббса для анализа уровней IgE-RIST и антител к пыльце кедра до начала лечения, и пациенты с высоким исходным уровнем антител были исключены. СЛИТ - сублингвальная иммунотерапия; LEX - экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями; RIST - радиоиммуносорбентный тест; S - группа, принимающая стандартизированный экстракт пыльцы кедра; L - группа, принимающая экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями; SL - группа комбинированной терапии, принимающая стандартизированный экстракт пыльцы кедра и экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями.
Fig. 1. Subject flow
Аннотация данной статьи была представлена на 83-м ежегодном собрании и конференции Клинического общества врачей-оториноларингологов 26-27 июня 2021 г. в г. Саппоро (Япония).
Материал и методы
Данное исследование представляет собой квазиэкспериментальное исследование, в котором участвовали 3 группы пациентов: те, кто принимал только препараты в рамках СЛИТ, те, кто принимал только LEX, и те, кто принимал препараты СЛИТ и LEX в течение 3 лет, с 2016 по 2018 г Участниками исследования были пациенты, которые посетили нашу клинику в 2015 г. и у которых был диагностирован поллиноз, вызываемый пыльцой кедра, а в анамнезе были указаны симптомы, связанные с распылением пыльцы кедра в 2015 г., и у которых были обнаружены специфические IgE-антитела к пыльце кедра (далее именуемые «антитела к пыльце кедра»), измеренные с помощью флюоресцентного иммуноферментного анализа (FEIA), причем результаты теста на специфические IgE-антитела к пыльце кедра (далее именуемые «антитела к пыльце кедра») были положительными при уровне 3,5 МЕ/мл или выше. Пациенты с тяжелой формой
бронхиальной астмы были исключены из исследования, поскольку им был противопоказан стандартизированный раствор экстракта пыльцы кедра.
Пациентам группы S вводился только препарат СЛИТ (стандартизированный основной раствор экстракта пыльцы кедра, флакон, 2000 JA^/мл, Torii Pharmaceuticals, Токио, Япония). Пациенты группы L принимали только LEX (экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями B&S Corporation, Токио, Япония). Группа SL3 состояла из 3 пациентов в группе S, 7 пациентов в группе L и 5 пациентов в группе SL. Из группы S выбыл 1 пациент, из группы L выбыли 2 пациента и 1 пациент выбыл из группы SL. В общей сложности 11 пациентов находились под наблюдением в течение 3 лет. Наблюдение проводилось в течение 3 сезонов распространения пыльцы с момента начала лечения в октябре 2015 г. до окончания распространения пыльцы в мае 2018 г В Японии пыльца кедра обычно начинает распространяться примерно в начале января. Таким образом, лечение было начато не позднее конца ноября. Препарат СЛИТ в дозе 2000 ЯАЕ в день вводился в качестве поддерживающей дозы после 2-недельного периода увеличения дозы в соответствии с графиком дозирования, указанным в инструкции по применению. Прием LEX4 составлял 2 пакетика (10 мл х 2) в день; группа SL начала прием LEX одновременно с терапией СЛИТ, а группа L начала прием LEX в ноябре в связи с началом терапии СЛИТ.
В качестве первичной конечной точки результатов исследования проводили обследование пациентов в период распространения пыльцы (с середины февраля до середины марта) в 1-й, 2-й и 3-й годы лечения, а также регистрировали тяжесть симптомов аллергического ринита (оценка тяжести). При обследовании отмечали отек слизистой оболочки нижних носовых раковин, цвет слизистой оболочки нижних носовых раковин, количество водянистого секрета и характер назальных выделений, наличие каждого симптома оценивалось по 5-балльной шкале от 0 до 4, а общая сумма баллов по 4 пунктам использовалась для оценки тяжести. Кроме того, субъективные симптомы были оценены с помощью Японского стандартного опросника для оценки качества жизни при аллергическом рините (JRQLQ № 1), а общий балл (индекс) по всем пунктам использовали для оценки QOL [14]. Вторичные показатели результатов исследования включали определение уровня неспецифических IgE-антител (радиоиммуносорбентный тест, IgE-RIST) до начала лечения (до распространения пыльцы) и в период распространения пыльцы (с середины февраля до середины марта) в 1-й, 2-й и 3-й годы лечения, определение уровня специфических IgE-антител к пыльце кедра (радиоаллерго-сорбентный тест, IgE-RAST). Вышеуказанные тесты на
2 ЯАЕ, японская аллергенная единица. - Прим. ред.
3 Вместо SL следует читать«обследованных». - Прим. ред.
4 LEX - коммерчески доступная БАД к пище, торговая марка DAIGO. - Прим. ред.
14
12
1G
2
1-й
-О Группа S
2-й Годы
•Д- Группа SL
З-й
-□- Группа L
1GG
8G
6G
4G
2G
*p<G,G5 (Группа L)
1-й
2-й Годы
З-й
-О" Группа S -Д-Группа SL -□-Группа L
Рис. 2. Динамика показателей тяжести
Со временем все группы продемонстрировали улучшение показателей тяжести заболевания. О, А и □ представляют средние значения, а планки погрешностей - стандартные отклонения. Группа S (О) - группа СЛИТ; группа SL (А) - группа комбинированной терапии СЛИТ/LEX; группа L О - группа LEX. СЛИТ -сублингвальная иммунотерапия; LEX - экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями.
Fig. 2. Severity score trends
Рис. 3. Изменение индекса оценки качества жизни с течением времени
Показатели в группах L и SL улучшились на 3-м году лечения. В группе L наблюдалось значимое улучшение. О, Л и □ представляет средние значения, а планки погрешностей -стандартные отклонения. Группа S (О) - группа СЛИТ; группа SL (А) - группа комбинированной терапии СЛИТ/LEX; группа L О - группа LEX. * - p<0,05 согласно критерию Фридмана. СЛИТ - сублингвальная иммунотерапия; LEX - экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями.
Fig. 3. Change in quality of life over time
■
8
6
4
G
G
антитела были выполнены в Showa Medical Science Co. Значения в период распространения пыльцы (с середины февраля до середины марта) были разделены на значения, полученные до начала лечения (до распространения пыльцы), после чего была рассчитана и сравнена скорость повышения уровней IgE-RAST.
Статистическую обработку проводили с использованием критерия Фридмана для оценки изменений с течением времени внутри групп в отношении тяжести симптомов аллергического ринита и индекса оценки QOL, значений IgE-RIST и IgE-RAST, а также с использованием критерия Краскела-Уоллиса для сравнения значений между группами и темпов увеличения уровней IgE-RAST за каждый год. Множественные сравнения проводили с помощью метода множественных сравнений Шеффе. Выбросы выявляли с помощью критерия Смирнова-Граббса для исходных значений IgE-RIST и IgE-RAST. Для оценки корреляции между показателями тяжести и индексом оценки QOL использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистический анализ проводили с использованием про-
граммы Excel Statistics (версия 3.21, Social Information Service Co., Ltd.), уровень риска менее 5% считался статистически значимым.
Данное исследование было проведено с одобрения Комитета по этическим вопросам некоммерческой корпорации Rex Labs (номер сертификата 002). Устное и письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования, и исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. При обработке данных и других материалов, связанных с исследованием, мы уделили достаточно внимания защите конфиденциальности участников исследования и не включали никакой информации, которая могла бы идентифицировать участников исследования, при публикации результатов исследования.
Результаты
На рис. 1 показан поток участников исследования. В исследовании приняли участие 15 человек, но 4 челоц-
Изменения уровней IgE-RIST и специфических IgE-антител к пыльце кедра Changes in IgE-RIST and cedar pollen-specific IgE levels
Показатель Группа До рассеивания пыльцы Период рассеивания пыльцы
1-й год 2-й год 3-й год
Уровень IgE-RIST, МЕ/мл S 41,1 ±9,8 149,5±68,2 64,9±8,2 55,4±8,5
SL 206,6±76,0 257,7±99,0 204,7±60,5 203,4±109,2
L 316,5±142,4 329,1±159,9 291,7±129,4 304,4±150,9
Специфические IgE-антитела к пыльце кедра, АЕ/мл S 7,6±1,4 68,7±25,6 24,4±6,0 12,2±2,9
SL 33,6±12,0 54,0±24,3 35,3±18,8 20,4±9,7
L 28,0±9,9 19,2±11,5 15,3±8,4*, ■ 15,6±9,0*, ■
П р и м е ч а н и е. Не выявлено значимых различий между группами S, SL и L в значениях IgE-RIST и IgE-RAST. При сравнении изменений с течением времени в каждой группе не наблюдалось значимых различий в значениях IgE-RIST. Уровень IgE-RAST в группе L статистически значимо снизился (p<0,05) на 2-й и 3-й год после начала лечения по сравнению с уровнем до начала лечения (до рассеивания пыльцы). Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение; * - p<0,05; RIST " - радиоим-муносорбентный тест; RAST - радиоаллергосорбентный тест.
90 -| 8070605040302010-
r=0,559 (p=0,002)
0 10 20 30
Оценка тяжести по результатам обследования
Рис. 4. Корреляция между тяжестью заболевания и индексами оценки качества жизни у пациентов с аллергией на пыльцу кедра
Наблюдается значимая положительная корреляция. На графике приведен коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Число в скобках обозначает значение p. Группа S - группа СЛИТ; группа SL - группа комбинированной терапии СЛИТ/LEX; группа L - группа LEX. СЛИТ - сублингвальная иммунотерапия; LEX - экстракт, ферментированный ацидофильными лактобактериями.
Fig. 4. Correlation between severity and quality of life scores in patients with cedar pollen allergies
века выбыли из исследования в ходе его проведения. У 1 участника исследования в группе L были более высокие показатели уровней !дЕ-Я!вТ и !дЕ-ЯАвТ (!дЕ-Я!вТ: 1204 МЕ/мл, !дЕ-ЯАвТ: 100 МЕ/мл) до начала лечения (до рассеивания пыльцы), чем у других участников исследования, и он был исключен после анализа на выбросы. В результате в анализ были включены 2 участника из группы в (1 мужчина и 1 женщина, средний возраст 38,0 года), 4 участника из группы L (4 женщины, средний возраст 29,8 года) и 4 участника из группы вL (1 мужчина и 3 женщины, средний возраст 42,3 года).
На рис. 2 показаны изменения тяжести симптомов с течением времени и в периоды распространения пыльцы. Со временем симптомы улучшились во всех группах, причем в группах I и вL наблюдалось почти значимое улучшение к 3-му году (р<0,1). Хотя в группе в было слишком мало пациентов для статистических выводов, в обеих группах наблюдалось значительное улучшение к 3-му году после начала лечения. Существенных различий в показателях тяжести между группами в каждом году не наблюдалось.
На рис. 3 представлены изменения индекса QOL по группам в период распространения пыльцы. Индексы QOL в группах в и L улучшились в течение 1-3 лет лечения. Между тем у пациентов групп L и вL была тенденция к более низким индексам QOL в 1-й год. В группе L наблюдалось статистически значимое улучшение (р<0,05) между 1-м и 3-м годами лечения. Как следует из рис. 4, демонстрирующего связь между тяжестью заболевания и индексами QOL, обнаружена положительная умеренно сильная корреляция (г=0,559, р=0,002).
В таблице представлены результаты тестов на антитела. Уровень !дЕ-Я!вТ до начала лечения (до распространения пыльцы) уменьшался в следующем порядке: в группе L, вL и в, однако значимых различий между группами не выявлено; в группе в наблюдалась тенденция к повышению уровня !дЕ-Я!вТ в период распространения пыльцы в 1-й год лечения, а существенных изменений в группах вL и L в течение периода исследования не установлено. В группах в и вL уровень !дЕ-ЯАвТ, имевший тенденцию к повышению в 1-й год лечения, вернулся на 2-й год к тому же уровню, что и до начала лечения (до рассеивания пыльцы), и имел тенденцию к снижению на 3-й год. При внутригрупповом сравнении существенных изменений не наблюдалось. В группе L тенденция к снижению отмечена с 1-го года лечения, и показатели демонстрировали тенденцию к снижению на протяжении всего периода лечения. На 2-й и 3-й год лечения наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение по сравнению с показателем до начала лечения (до рассеивания пыльцы).
0
Обсуждение
В данном исследовании сравнивали эффективность СЛИТ и LEX по отдельности у небольшого числа пациентов с поллинозом, вызываемым пыльцой кедра. Мы также сравнили эффект от комбинированного применения СЛИТ и LEX. Несмотря на то что не удалось набрать достаточное количество участников, поскольку некоторые пациенты выбыли в ходе исследования, результаты сравнения показателей 3 групп (группы СЛИТ, группы LEX и группы комбинированной терапии СЛИТ и LEX) продемонстрировали, что индексы оценки QOL и IgE- RAST значительно снизились в группе LEX, а это свидетельствует о том, что LEX эффективен для лечения поллиноза, вызываемого пыльцой кедра.
Распространение пыльцы кедра в Японии в 2016 г. (1-й год лечения) и в 2017 г. (2-й год лечения) было близким к норме, а в 2018 г. (3-й год лечения) наблюдалось значительное распространение. Даже на 3-й год лечения, в год интенсивного распространения пыльцы, в каждой группе наблюдалось улучшение показателей тяжести заболевания и QOL (основных показателей), а также IgE-RIST и IgE-RAST (второстепенных показателей), что свидетельствует об эффективности лечения в каждой группе. Некоторая степень корреляции между оценкой тяжести и QOL и позволяет предположить наличие корреляции между субъективными симптомами и другими результатами обследования. Мы посчитали, что QOL улучшилось наряду с улучшением фактических симптомов.
По имеющимся данным, эффективность СЛИТ постепенно нарастает в течение 3 лет [15], и группе S в данном исследовании также потребовалось 3 года лечения. Однако около 20% пациентов не реагируют на СЛИТ и считаются невосприимчивыми [16]. Различия между эффективными и неэффективными случаями, а также различия в продолжительности эффективности после завершения лечения до сих пор неясны. На этом основании можно предположить, что у пациентов, принимавших LEX (группы SL и L), может наблюдаться раннее наступление терапевтического эффекта.
Одной из проблем, связанных с планированием данного исследования, стало отсутствие возможности оценки тяжести заболевания и QOL, а также тестирования на антитела в период распространения пыльцы (2015 г.) до начала лечения. Причина в том, что пациенты не обращаются в клиники без появления симптомов аллергии, а обращаются в клиники только после появления симптомов аллергии. Пациенты, которые посещают клинику с профилактической целью до появления симптомов аллергии, встречаются редко, а отобрать пациентов, у которых еще не проявились симптомы аллергии, не представлялось возможным. В результате в данном исследовании были получены данные только после начала лечения. Однако, принимая во внимание тенденцию к улучшению показателей тяжести заболевания и QOL на 2-м и 3-м годах
по сравнению с 1-м годом лечения, можно считать, что состояние участников, страдающих поллинозом, вызываемым пыльцой кедра, в обеих исследуемых группах улучшилось. Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение LEX (группы SL и L) может улучшить показатели QOL уже в 1-й год лечения и что эти показатели могут улучшиться раньше, чем в группе S. Применение LEX отдельно или в сочетании со СЛИТ эффективно для раннего наступления терапевтического эффекта и улучшения QOL у пациентов, страдающих поллинозом, вызываемым пыльцой кедра.
Ранний отбор пациентов, для которых СЛИТ эффективна, считается необходимым для снижения нагрузки на пациента и повышения мотивации к лечению. Хотя эффективность СЛИТ часто оценивается на основе оценки тяжести заболевания и показателей QOL, для определения эффективности СЛИТ необходима объективная оценка на основе биомаркеров, а не только на основе субъективных симптомов. Однако считается необходимым проведение объективной оценки с использованием биомаркеров, а не только субъективных симптомов [17]. В данном исследовании также изучали изменения уровней IgE-RIST и IgE-RAST. Результаты показали кратковременное повышение уровня антител к пыльце кедра в 1-й год лечения в группах S и SL. На 2-й и 3-й годы этот рост был подавлен. С другой стороны, в группе L не наблюдалось кратковременного повышения уровня антител к пыльце кедра в 1-й год, однако наблюдалась тенденция к снижению с каждым годом, и уровни оставались ниже в сезон распространения пыльцы, чем в период, когда пыльца кедра не распространялась. В группе SL в 1-й год наблюдалось более низкое кратковременное повышение уровня IgE-RAST, чем в группе S, что позволяет предположить, что прием LEX подавляет повышение уровня IgE-RAST в период рассеивания пыльцы; уровень IgE-RAST может быть биомаркером, по которому можно судить о поллинозе, вызываемом пыльцой кедра.
Сообщалось, что пероральное введение LEX мышам увеличивает количество естественных Т-киллеров (NK-клетки) и индуцирует выработку у-интерферона в иммунитете слизистой оболочки пищеварительного тракта [11]. Другими словами, считается, что LEX активирует врожденный иммунитет и регулирует иммунный баланс между Т-хелперами 1-го типа (Th1) и 2-го типа (Th2). В данном исследовании также предполагается, что LEX способствует клиническому улучшению состояния при поллинозе, вызываемом пыльцой кедра, и снижению выработки специфических к пыльце кедра антител. Считается, что ацидофильные лактобактерии как пробиотик также облегчают симптомы аллергии I типа, включая поллиноз, вызываемый пыльцой кедра, регулируя баланс эффекторных клеток, таких как Т-хелперы 1 (Th1), 2 (Th2) или 17 типа (Th17) [6, 18]. При аллерген-специфической иммунотерапии антигены вводятся в более высоких концентра-
циях, чем обычно, и, как полагают, подавляют аллергические реакции путем локальной индукции клеток Th1 [19]. Помимо этого, было отмечено, что колебания патогенных субпопуляций Th2 при аллерген-специфической иммунотерапии также важны для эффективности терапии [20].
Сочетание СЛИТ и LEX может привести к раннему наступлению терапевтического эффекта СЛИТ за счет дополнительных эффектов активации LEX клеток Th1 через врожденную иммунную систему и локальной индукции СЛИТ клеток Th1 и специфических флуктуаций клеток Th2. Однако результаты данного исследования не выявили никаких преимуществ комбинированной терапии СЛИТ и LEX по сравнению с монотерапией СЛИТ, что позволяет предположить, что LEX обладает возможным механизмом действия через иммунную систему кишечника, таким как регуляция проницаемости кишечника, нормализация кишечной микробиоты хозяина, усиление функции иммунного барьера кишечника и регуляция баланса воспалительных и противовоспалительных цитоки-нов. Возможно, превосходство комбинированной терапии с применением СЛИТ и LEX не было очевидным, поскольку механизм действия СЛИТ отличается от механизма действия LEX, который вызывает иммунный ответ Th1 и смягчает иммунный ответ Th2 через врожденный и приобретенный иммунитет. Однако, учитывая, что в данном исследовании в группе комбинированного лечения СЛИТ/LEX не было неэффективных случаев, возможно, сочетание СЛИТ и LEX могло стать терапией второй линии для снижения количества неэффективных случаев.
В настоящее время СЛИТ является методом лечения лишь ограниченного количества аллергических симптомов, вызываемых пылевыми клещами и пыльцой кедра. Однако СЛИТ, по-видимому, можно применять при различных аллергических заболеваниях, более широко используя пищевые ингредиенты. У пациентов с аллергическим ринитом редко возникают аллергические реакции только на пыльцу кедра или клещей, установлено, что многие пациенты реагируют на различные аллергены. Считается, что применение LEX и других пищевых ингредиентов вносит значительный вклад в облегчение аллергических симптомов и улучшение QOL пациентов [21]. Кроме того, использование пищевых ингредиентов может быть полезным в качестве фундаментального решения проблем побочных эффектов, вызванных длительным приемом противоаллергических и противовоспалительных препаратов, которые часто используются при лечении аллергических заболеваний, а также проблем, связанных с тем, что они являются лишь симптоматическим лечением.
Данное исследование было пилотным и проводилось в небольшом масштабе из-за длительного периода наблюдения и большого количества случаев отсева, что затрудняло поиск подходящих кандидатов. Комбинированный эффект LEX и СЛИТ считается эффективным, однако в будущем необходимо увеличить количе-
ство пациентов, чтобы выявить статистически значимые различия. На основании результатов данного исследования мы хотели бы увеличить количество участников и продолжить исследование, уточнив будущие данные и методы исследования.
Заключение
В данном исследовании изучали эффективность LEX в лечении поллиноза, вызываемого пыльцой кедра. Мы также проанализировали, может ли комбинированное применение СЛИТ и LEX обеспечить скорейшее наступление терапевтического эффекта при лечении полли-ноза, вызываемого пыльцой кедра. Мы также проанализировали, может ли LEX быть эффективным в качестве терапии второй линии для пациентов с неадекватным ответом на лечение.
Индекс тяжести заболевания и уровни неспецифических IgE-антител существенно не различались между 3 группами, а индекс оценки QOL значительно снизился между 1-м и 3-м годами лечения в группе L. В группе L уровень специфических IgE-антител к пыльце кедра значимо снизился на 2-й и 3-й годы лечения. На основании индексов тяжести заболевания и оценки QOL ожидалось, что пациентам групп S и SL потребуется 3 года лечения для достижения эффекта, в то время как группа L продемонстрировала тенденцию к улучшению показателей качества жизни и уровней специфических IgE-анти-тел к пыльце кедра с 1-го года лечения, что позволяет предположить возможность раннего наступления терапевтического эффекта от LEX, хотя эффективность LEX неясна.
Поскольку ожидается, что эффект от LEX наступит на ранней стадии, его можно использовать в качестве терапии второй линии для снижения частоты неэффективных случаев за счет приема LEX на ранней стадии лечения. Имеется мало данных об иммуномодулирую-щем действии постбиотических компонентов у людей, и в распоряжении авторов нет исследований, в которых оценивалась бы комбинированная терапия СЛИТ и LEX. Данное исследование представлено в качестве потенциального источника фактических данных.
Дополнительная информация
Раскрытие информации
Участники исследования: все участники данного исследования дали свое согласие или отказались от него. Комитет по этическим вопросам некоммерческой корпорации «Рекс Лабс» выдал разрешение 002.
Подопытные животные: все авторы подтвердили, что в данном исследовании не использовались в качестве объектов исследования животные или ткани.
Конфликты интересов. В соответствии с единой формой раскрытия информации ICMJE все авторы заявляют следующее. Информация об оплате/услугах: все
авторы заявили, что не получали никакой финансовой поддержки от какой-либо организации для представленной работы. Финансовые отношения: все авторы заявили, что в настоящее время и в течение предыдущих 3 лет не имели финансовых отношений с какими-либо организациями, которые могли бы быть заинтересованы в представленной работе. Другие отношения:
все авторы заявили об отсутствии каких-либо других отношений или видов деятельности, которые могли бы повлиять на представленную работу.
Благодарность
Авторы хотели бы поблагодарить академию Епадо (www.enago.jp) за рецензию на английском языке.
Литература/References
1. Matubara A., Sakashita M., Goto Y., et al. [National epidemiological survey of nasal allergy 2019 (1998, compared with 2008): preliminary report — otolaryngologists and their families]. J Otolaryngol Jpn. 2020; 123: 485-90. DOI: https://doi.org/10.3950/jibiinkoka. 123.485
2. Han D.H., Rhee C.S. Sublingual immunotherapy in allergic rhinitis. Asia Pac Allergy. 2011; 1: 123-9. DOI: https://doi.org/10.5415/apal-lergy.2011.1.3.123
3. Sakurai D., Ishii H., Shimamura A., Watanabe D., Yonaga T., Matsuoka T. Sublingual immunotherapy for Japanese cedar polli-nosis: current clinical and research status. Pathogens. 2022; 11: 1313. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens11111313
4. Masuyama K., Matsuoka T., Kamij o A. Current status of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis in Japan. Allergol Int. 2018; 67: 320-5. DOI: https://doi.org/10.1016Xj.alit.2018.04.011
5. Sasihara N. [Studies on immunomodulatory effects of lactic acid bacteria]. J Enterobacteriol. 2013; 27: 197-202. DOI: https://doi. org/10.11209/jim.27.197
6. Benno Y. [Probiotics and their clinical perspectives]. J Jpn Soc Intern Med. 2015; 104: 86-92. DOI: https://doi.org/10.2169/naika.104.86
7. Maehata H., Murata M. [Immunostimulant activity of Lactobacillus paracasei MCC1849 and its application to foods]. Milk Sci. 2019; 68: 180-7. DOI: https://doi.org/10.11465/milk.68.180
8. Mituoka T. [History and evolution of probiotics]. Jpn J Soc Lactic Acid Bact. 2011; 22: 26-37. DOI: https://doi.org/10.4109/jslab.22.26
9. Aguilar-ToalaaR J.E., Garcia-Varelab R., Garciac H.S., et al. Post-biotics: an evolving term within the functional foods field. Trends Food Sci. Technol. 2018; 75: 105-14. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.tifs.2018.03.009
10. Fukui M., Fujino T., Tsutsui K., et al. The tumor-preventing effect of a mixture of several lactic acid bacteria on 1,2-dimethylhydrazine-induced colon carcinogenesis in mice. Oncol Rep. 2001; 8: 1073-8. DOI: https://doi.org/10.3892/or.8.5.1073
11. Takahashi S., Kawamura T., Kanda Y., et al. Activation of CD1d-independent NK1.1+ T cells in the large intestine by Lactobacilli.
Immunol Lett. 2006; 102: 74-8. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.imlet. 2005.07.003
12. Odashro K., Hukada M., Saito K., et al. [Effects of lactobacillus-generated extract (fermented soybean lactobacillus extract) on patients with colorectal polyps: a pilot double-blind comparative study]. J Jpn Soc Food Sci Technol. 2014; 25: 20-5. DOI: https://doi.org/10.2740/ jisdh.25.20
13. Fukuchi M., Yasutake T., Matsumoto M., et al. Effect of lactic acid bacteria-fermented soy milk extract (LEX) on urinary 3-indoxyl sulfate in Japanese healthy adult women: an open-label pilot study. Nutr Diet Suppl. 2020. 12: 301-9. DOI: https://doi.org/10.2147/NDS.S281180
14. Kawashima K., Kikumori K., Tamashiro A., et al. Evaluation of the quality of life of patients with perennial allergic rhinitis (comparison of the JRQLQ and RQLQJ). J Rhinol. 2013; 52: 499-505. DOI: https:// doi.org/10.7248/jjrhi.52.499
15. Yuta K. [Allergen immunotherapy sublingual immunotherapy for cedar pollinosis]. J Rhinol. 2018; 57: 94-8. DOI: https://doi.org/10.7248/ jjrhi.57.94
16. Okamoto Y. [Future prospects of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis]. J Otolaryngol Jpn. 2019; 122: 1381-5. DOI: https://doi. org/10.3950/jibiinkoka.122.1381
17. Sakashita M., Makino T., Fujieda S., et al. [Biomarkers correlating with the efficacy of allergic rhinitis treatment]. Allergy. 2014; 63: 767-74.
18. Kanri Y. [Effects of food consumption of lactobacillus acidophilus L-92 on symptomatic pollinosis patients]. Funct Food Res. 2019; 15: 42-7.
19. Matsuoka T., Shamji M.H., Durham S.R. Allergen immunotherapy and tolerance. Allergol Int. 2013; 62: 403-13. DOI: https://doi.org/10.2332/ allergolint.13-RAI-0650
20. Ihara F., Sakurai D., Okamoto Y. [The analysis of Th2 cell subsets in house dust mite allergic rhinitis patients after sublingual immunotherapy]. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2019; 154: 12-6. DOI: https://doi. org/10.1254/fpj.154.12
21. Yang G., Liu Z.Q., Yang P.C. Treatment of allergic rhinitis with probiotics: an alternative approach. N Am J Med Sci. 2013; 5: 465-8. DOI: https://doi.org/10.4103/1947-2714.117299
