CC BY
105
УДК 616-005
КОМБИНИРОВАННАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ФИШЕРА — ЭВАНСА У ДЕТЕЙ
Е. В. Жуковская1, Е. В. Теплых2, Е. В. Башарова2, И. И. Спичак23
1 ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
2 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
3 ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: синдром Фишера — Эванса, иммуносупрессивная терапия, Мабтера (ритуксимаб)
COMBINED IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY FOR SYNDROME FISHER EVANS CHILDREN
E. V. Zhukovska1, E. V. Teplih2, E. V. Basharova2, I. I. Spichak23
1 FSCC CHOI named after Dmitriy Rogachev, Moscow, Russia
2 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
3 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Keywords: Fischer-Evans syndrome, immunosuppressive therapy, Mabthera (Rituximab)
Синдром Фишера — Эванса — сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией, код по МКБ-10 — D69.3.
Заболевание впервые описал Фишер (J. A. Fisher) в 1947 г. и предположил иммунный генез анемии и тромбоцитопении. Эванс (R. S. Evans) и сотрудники в 1951 г. более подробно описали клинику аутоиммунной гемолитической анемии, сочетающейся с аутоиммунной тромбоцитопенией.
Выделяют симптоматическую и идиопатиче-скую формы синдрома Фишера — Эванса (ФЭС). При идиопатической форме установить связь гемолиза и тромбоцитопении с каким-либо другим патологическим процессом не удается. В 50 % ФЭС сочетается с системными аутоиммунными состояниями, такими как хронический гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, туберкулез и др. В редких случаях синдром является первым проявлением этих заболеваний или злокачественных лимфо-пролиферативных процессов.
В основе патогенеза лежит повышенное разрушение эритроцитов и тромбоцитов вследствие фиксации на их поверхности белков-аутоантител. Антиэритроцитарные антитела чаще являются неполными тепловыми агглютининами и принадлежат к иммуноглобулинам различных классов (G, реже М или А). Они специфически связываются с антигенами системы резус, в некоторых случаях направлены против антигенов других систем. Специфичность антитромбоцитарного иммуноглобулина класса G не установлена, однако доказано, что его количество на поверхности эритроцитов по сравнению с нормой увеличено. Разрушение эритроцитов и тромбоцитов осуществляется преимущественно в селезенке, ино-
гда в печени и костном мозге. В связи с этим продуцирование кроветворных клеток в костном мозге увеличено, в миелограмме отмечается увеличение содержания эритроидных клеток и мегакариоцитов [1,2].
За последние годы появились работы о роли три-пептидил пептидазы (tripeptidyl peptidase II) (ТРР2). Дефицит ТРР2 выявляется при ФЭС и предрасположенности к вирусным инфекциям. ТРР2 блокирует пролиферацию Т-клеток и продолжительность жизни лимфоцитов. Би-аллельные мутации ТТР2 обуславливает раннее развитие ФЭС [3].
Клиническая картина заболевания характеризуется анемией, высоким ретикулоцитозом и непрямой гипербилирубинемией, сочетающимися с тромбоцитопенией, т. е. симптомами, свойственными аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопени-ческой пурпуре. Чаще болезнь начинается исподволь; больные жалуются на боли в суставах, животе, суб-фебрильную температуру. Позднее присоединяются умеренная слабость и одышка, на коже обнаруживаются геморрагии (экхимозы, петехии), кровоизлияния в слизистую оболочку рта, конъюнктиву, наблюдаются носовые и маточные кровотечения. Проявления геморрагического синдрома: внутренние и наружные кровотечения, кровоизлияния могут предшествовать появлению клинических и лабораторных признаков иммунного гемолиза. В некоторых случаях гемолиз начинается раньше. У ряда больных анемия и тром-боцитопения выявляются одновременно. Тромбоци-топения может развиться через несколько лет после спленэктомии, выполненной по поводу аутоиммунной гемолитической анемии, при этом признаки гемолиза могут отсутствовать. На фоне длительного
Педиатрический вестник Южного Урала № 1, 2015
течения ФЭС описано развитие Т-клеточной лимфо-мы, вовлечение в патологический процесс других органов почек, щитовидной железы [4].
Диагноз устанавливают на основании клониче-ской картины и прямой пробы Кумбса, подтверждающей аутоиммунный характер гемолиза. Отрицательные результаты пробы Кумбса не исключают наличие у больного иммунного гемолиза, так как при усилении гемолиза значительная часть нагруженных антителами эритроцитов разрушается. Установить гемолиз помогает также обнаружение рети-кулоцитоза в крови, укорочения продолжительности жизни эритроцитов, увеличения содержания клеток эритроидного ряда в костном мозге. При выявлении тромбоцитопении и повышенного или нормального количества мегакариоцитов в костном мозге диагностируют тромбоцитолиз (процесс распада тромбоцитов). Иммунный характер тромбоцитопении подтверждает предложенный Диксоном (Н. Dixon) и Россе (W. Rosse) количественный метод определения иммуноглобулинов класса G на поверхности тромбоцитов; при ФЭС их содержание на поверхности тромбоцитов повышено [5].
Лечение традиционно проводят глюкокортико-идными гормонами; при отсутствии эффекта в предыдущие годы производили спленэктомию. Если после операции сохраняется выраженный гемолиз и/или тромбоцитолиз, назначают цитостатические препараты [меркаптопурин, циклоспорин, селсептА, циклофосфамид (циклофосфан)], обычно их комбинируют с глюкокортикоидными гормонами. Детям при отсутствии жизненных показаний назначения цитостатических препаратов следует избегать. С появлением С020-антител [Rituximab, RituxanÄ, ритук-симаб (Mabthera)] и С052-антител (AlemtuzumabÄ, Campath-IHA), антитимоцитарных глобулинов, высокодозного внутривенного иммуноглобулина, спленэктомия вытесняется из арсенала специалистов, работающих по профилю «Детская гематология». Использование таргетных препаратов обеспечивает достижение длительной ремиссии. Использование высокодозного внутривенного иммуноглобулина хорошо себя зарекомендовало, как высокоэффективный метод при лечении подростков с ФЭС. Иногда в течение длительного периода наблюдения у пациентов сохраняется нейтропения. Из-за малой численности пациентов с ФЭС рандомизированных исследований с целью разработки оптимальных протоколов терапии не проводилось. ФЭС относится к категории заболеваний, для излечения от которых возможно применение трансплантации костного мозга [6, 7]. При тяжелой анемии, угрожающей жизни больного, показаны трансфузии эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов, подобранных индивидуально с помощью непрямой пробы Кумбса. Переливание
тромбоцитарной массы не оказывает длительного эффекта, так как донорские клетки быстро разрушаются, но трансфузии включены в алгоритм ведения пациентов в связи с возможным развитием жизне-угрожающих кровотечений.
Учитывая редкость данного синдрома у детей и подростков приводим пример благоприятного течения синдрома Фишера — Эванса у пациента в дебюте заболевания имевшего проявления гемолиза и позже тяжелой иммунной тромбоцитопении:
Пациент Ф. Н. С., мальчик, 1995 г. рождения, в возрасте 12 лет (в 08.2007) после заграничного отдыха на территории Турции и перенесенной респираторной инфекции у мальчика появились клинические проявления острого гемолиза. Клинические проявления были в виде иктеричности склер, бледности кожных покровов с желтушным оттенком, по органам — без особенностей, кроме того, что выслушивался систолический шум над верхушкой сердца и в V точке. Отклонения от нормы, по лабораторным данным следующие: НВ — 62 г/л, эритроцитов — 2,3 * 1012/л, ретикулоцитоз — 247 %о, тромбоцитов — 45 х 109/л, общий билирубин — 58,9 мкмоль/л (непрямой — 54,7 мкмоль/л), резко положительная прямая проба Кумбса (++++), миелограмма — вариант нормы. Мальчик госпитализирован в онкогематологическое отделение с диагнозом «Приобретенная (иммунная) гемолитическая анемия, острое течение, гемолитический криз тяжелой степени». Назначенная терапия преднизолоном из расчета 2 мг/кг массы тела позволила купировать все болезненные проявления и через месяц от начала лечения пациент был совершенно здоров, а все отклонения в анализах корригированы.
Диспансерное наблюдение у гематолога в течение года не обнаруживало никаких отклонений, пока после нового острого респираторного заболевания в 11.2008 не появились геморрагические высыпания и носовое кровотечение. Кровотечение из носа пришлось останавливать тугой передней тампонадой, и пациента неотложкой доставили в онкогематоло-гию. При поступлении состояние тяжелое, бледность кожи и слизистых, по всему телу и на слизистой ротовой полости петехиальные и экхимозные геморрагические высыпания разной степени давности, органы — вариант нормы, лабораторно — отклонения только по числу тромбоцитов — 3,0 х Ю9/л, прямая проба Кумбса — отрицательная. Пациенту проведен эндокринологический скрининг, исключены диффузные заболевания соединительной ткани, гемобласто-зы, инфекции и др. В миелограмме: костный мозг со сниженной клеточностью, включает умеренное количество нейтрального жира, стромальных элементов. Эритроидный росток расширен, с проявлениями диспоэза, гемоглобинизация ускорена. Кроветворение нормобластическое, встречаются очаги эритро-
поэза. Нейтрофильный росток сужен, индекс созревания нейтрофилов увеличен, отмечаются проявления диспоэза. Лимфоидный, моноцитарный ростки сохранены без существенных морфологических особенностей. Мегакариоцитарный росток сохранен с умеренными проявлениями диспоэза, представлен различными формами зрелости мегакариоцитов без отшнуровки тромбоцитов. Недифференцируемые бластные клетки — 0,6 %.
С учетом «мокрой пурпуры», несмотря на большую массу тела, пациенту был перелит иммуноглобулин человека нормальный в дозе 1 г сухого вещества на кг массы тела и назначен преднизолон 1 мг/кг. Принятые меры привели к временному улучшению и малозначительному лабораторному приросту тромбоцитов. Как только начали снижать дозу глюкокортикостеро-идов, кровоточивость возобновилась с той же тяжестью. Заместительная терапия тромбоконцентратом и свежезамороженной плазмой были не эффективны. При индивидуальном подборе донорских тромбоцитов у пациента были обнаружены антитромбоцитар-ные антитела. Повторная инфузия иммуноглобулина уже из расчета 2 г сухого вещества на кг массы и пульс-терапия дексаметазоном дали неожиданно нестойкий клинический эффект. Ребенок страдал от отсутствия носового дыхания и повторной передней тампонады, а также выраженного экзогенного гиперкортицизма.
Повторный лабораторный скрининг ничего не менял. Консилиум врачей на основании имеющихся данных выставил диагноз «С-м Фишера — Эванса» и принял решение о проведении таргетной терапии препаратом Мабтера (МНН Ритуксимаб) в дозе 375 мг/м2 — четыре введения с интервалом в неделю. Первая же инфузия Мабтеры дала возможность начать постепенную отмену глюкокортикостероидов.
Учитывая сложность случая по крайне редкому диагнозу и экспериментальной терапии СЭ20 антителами, пациент был заочно проконсультирован в федеральном центре. Ведущий специалист НИИ ДГ согласилась с выставленным в регионе диагнозом и тактикой лечения пациента.
Через месяц больной успешно закончил курс лечения Мабтерой и постепенную отмену глюкокортикостероидов. Результат лечения был замечательным: ребенок вышел в клиническую и гематологическую
ремиссию. Последующее диспансерное наблюдение в течение 6 лет подтверждает стойкую ремиссию.
Заключение. Описанный нами клинический случай наглядно демонстрирует трудности диагностики синдрома Фишера — Эванса, а также подтверждает клиническую эффективность применения препаратов моноклональных антител, в данном случае Мабтеры, в стандартной терапевтической дозе еще при одной нозологии [8].
Литература
1. Савченко В. Г. Фишера — Эванса синдром. [Электронный ресурс]. —Режим доступа: http://www. ordodeus.ru/Ordo_Deusl2_Fishera_Evansa_sindrom. html.
2. Романенко Н. А., Бессмельцев С. С., Абдулка-дыров К. М. Патогенетическое лечение пациентки с неходжкинской лимфомой маргинальной зоны селезенки, осложненной синдромом Эванса // Казанский мед. журнал. — 2012. — Т. 93, № 5. — С. 843-846.
3. Stepensky P., Rensing-Ehl A., Gather R. Early-onset Evans syndrome, immunodeficiency, and premature immunosenescence associated with tripeptidyl-peptidase II deficiency // Blood. — 2015. — Vol. 125, № 5. — P. 753-761.
4. Porcaro F., Valenzise M., Candela G. [et al.]. Evans Syndrome: A case report // Pediatr. Med. Chir. — 2014,—Vol. 36, № 4. — P. 91.
5.Lio S.,AlbinM. [etal.]. Abnormal thyroid function test results in patients with Fisher — Evans syndrome // J. Endocrinol Invest. — 1993. — Vol. 16, № 3. — P. 163-167.
6. Motta G., Vianello F., Menin C. [et al.]. Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma presenting with immune-mediated thrombocytopenia and hemolytic anemia (Evans' syndrome) //Am. J. Hematol. — 2002. — Vol. 69, № 4. — P. 272-276.
7. Marmont A. M., Gualandi F., Occhini D. [et al.]. Catastrophic relapse of Evans syndrome five years after allogeneic BMT notwithstanding full donor chimerism. Terminal hemolytic-uremic syndrome // Autoimmunity. — 2006. — Vol. 39, № 6. — P. 505511.
8. Жуковская E. В., Спичак И. И., Башарова Е. В. Лечение неходжкинских В-клеточных лимфом у детей в Челябинской области (2005-2008) // Детская онкология. — 2008. —№4, — С. 71-74.
