CC BY
12
Y
Комбинированная антигипертензивная терапия: новые возможности индивидуализации и дифференцированного лечения пациента
С.В. Недогода
Волгоградский государственный медицинский
университет
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что главной задачей при лечении пациента с артериальной гипертензией (АГ) является достижение целевого уровня АД (Европейские рекомендации по лечению АГ и 2-я редакция российских Рекомендаций по лечению АГ, ВНОК, 2004). Именно снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. В исследовании HOT [6] впервые был определен так называемый целевой уровень АД, т. е. такие цифры АД, при которых риск сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и сердечная недостаточность, сведен к минимуму. Поэтому у больных с АГ и сахарным диабетом и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт. ст., а у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД) - ниже 140/90 мм рт. ст. Такой низкий целевой уровень АД предъявляет особые требования к гипотензивной терапии. И в этом аспекте необходимо реально оценивать возможности монотерапии, которая эффективна не более чем у половины пациентов (рис. 1) даже с умеренным повышением АД в пределах 140-159/90-99 и 160-179/100-109 мм рт. ст. (АГ I—II степени по классификации ВОЗ и ВНОК соответственно).
Рис. 1. Большинство пациентов с АГ не достигают целевого систолического АД (ниже 140 мм рт. ст.) при гипотензивной терапии
14.0 -|
х
| 12.0-
10.08.06.04.02.00.0
Не достигли целевого АД
о ем рэ
САД (мм рт. ст.)
AdapfedfomLapuertaP,L MienGJ. AmJHypertens .1Щ12Ш.
Рис. 2. Частота комбинированной гипотензивной терапии
VA ANBPS MARPHY MRCI IPPPSH БЛ/РНЕ СООРЕ STOP SHEP MRCII
lili
133
ZH 48.5
I 34
I 70
I 35
I 93
I I I
I 66
I I
I 45
I I
51 I I
100
20
40
80
100
Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT - 62 %, STOP-Hypertension - 66 %, INVEST - 80 %, LIFE - 92 %) требуется назначение двух и более ан-тигипертензивных препаратов (рис. 2 и 3).
Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Данные фармакоэпидемиологиче-ских исследований показывают, что не менее 2/3 от общего числа пациентов с АГ получают комбинированную антигипертензивную терапию, но несмотря на это у многих из них целевой уровень АД не достигнут.
Вполне логично, что все больше возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии с использованием комбинаций низких и/или средних доз гипотензивных препаратов разных классов. В современных рекомендациях по лечению АГ [1-5] даются четкие критерии для назначения комбинированной антигипертензивной терапии (см. таблицу).
Комбинированная антигипертензивная терапия позволяет сразу воздействовать на большее количество самых различных звеньев патогенеза АГ -активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, нарушение функции эндотелия и почек, гипертрофию миокарда и сосудистой стенки. Таким образом, именно комбинированная антигипертензивная терапия в наибольшей степени решает проблему мультифактор-ности артериальной гипертензии. Клиническим следствием этого является большая эффектив-
Рис. 3. Количество лекарственных препаратов, необходимых для достижения целевого АД
РКИ Целевое АД (мм рт. ст.)
UKPDS ДАД< 85
ABCD ДАД<75
MDRD СрАД < 92
HOT ДАД< 80
AASK СрАД <92
IDNT САД/ДАД 135/85
Среднее число гипотензивных препаратов 12 3 4
UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study;
Abed = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes;
MDRD = Modification of Diet In Renal Disease;
HOT = Hypertension Optimal Treatment;
AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease;
IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial.
Bakris GLetal. Am J Kidney Dis. 2000; 36:846-661. Lewis EJetai. NEnglJMed. 2001;345:851-860.
A
Y
Таблица. JNC VII: гипотензивная терапия в зависимости от уровня АД (Chobanian A.V/ et al. JAMA. 2003;289:2560-2572)
Уровень АД Модификация образа жизни Начальная терапия
Без специальных показаний При наличии специальных показаний
Нормальный < 120/180 мм рт. ст. Желательна - -
Прегипертензия 120-139/80-89 мм рт. ст. Обязательна Без терапии Препараты в зависимости от патологии
АГ 1 стадии 140-159/90-99 мм рт. ст. Обязательна Диуретики у большинства; у ряда пациентов иАПФ, БРАТ II, ББ, АК или комбинация Препараты в зависимости от сопутствующей патологии (диуретики, иАПФ, БРАТ II, ББ, АК)
АГ 2 стадии »160/100 мм рт. ст. Обязательна Комбинация из двух препаратов для большинства пациентов (обычно тиазид-ные диуретики и иАПФ, БРАТ II, ББ или АК) Препараты в зависимости от сопутствующей патологии (диуретики, иАПФ, БРАТ II, ББ, АК)
Примечание: БРАТ II - блокаторы рецепторов ангиотензина II; ББ - р-блокаторы; АК - антагонисты кальция.
ность лечения - на 20-30 % по сравнению с монотерапией. При этом сокращается время подбора терапии и существенно повышается приверженность пациентов к лечению. Согласно результатам исследования ЯТКАТНБ (рис. 4 и 5) именно использование комбинированной терапии с самого начала лечения позволяет достичь максимального желаемого эффекта.
В настоящее время большинству врачей хорошо известны оптимальные комбинации антиги-пертензивных препаратов: иАПФ и диуретики, Р-адреноблокаторы и диуретики, антагонисты ан-гиотензин II рецепторов и диуретики, антагонисты кальция и иАПФ.
В последние годы все большее распространение при лечении АГ получает использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. К их несомненным достоинствам относятся:
• простота назначения и титрование дозы;
• способность обеспечивать максимальный ан-тигипертензивный эффект как за счет оптимального подбора препаратов, входящих в состав комбинации, так и за счет использования специально подобранных доз, которые обеспечивают максимальную эффективность и безопасность у большинства пациентов (в т. ч. и «проблемных»);
Рис. 4. Исследование БИШНЕ: нормализация САД ниже 140 мм рт. ст. и ДАД ниже 90 мм. рт. ст.
р-0,015 р - 0,005
,_.
О) S
я
5
я m s с га 5
Q. О X
60
40
20
48,9
46,9
61,7
Последовательная Ступенчатая терапия терапия
Фиксированная комбинация
Рис. 5. Исследование БТКАТНЕ: отношение эффективность/безопасность
60 i
ш О tífc < 0) ^ .¿1 |*О40
2 m 1 8 3 S
i * I
¡5®
-1- со
CD 10
р-0,0015
41,5
р-0,0042
41,8
56,1
Последовательная терапия
Ступенчатая терапия
Фиксированная комбинация
• снижение затрат на лечение, так как использование фиксированных комбинаций всегда дешевле, чем раздельное назначение двух компонентов в тех же дозах.
Все это приводит к увеличению числа респон-деров («ответчиков») и уменьшению частоты побочных эффектов.
Однако сторонники «произвольных» комбинаций антигипертензивных препаратов считают, что использование «фиксированных» комбинаций не позволяет индивидуализировать фармакотерапию конкретного пациента и сужает возможность терапевтического маневра врача. Наличие фиксированных комбинаций с различными дозами составляющих позволяет решить и эту проблему. В настоящее время в России наиболее широкий спектр фиксированных комбинаций с использованием различных доз ингредиентов представлен линией Энап - Энап-Н - Энап-ИЛ - Энап-ИЛ20. Имеется большой отечественный опыт применения этих препаратов. Так, в одном из крупных российских исследований было показано, что более 40 % пациентов вынуждены переходить с монотерапии Энапом на прием Энап-НЛ для достижения целевого уровня АД (рис. 6).
Поиск оптимальных доз, составляющих фиксированную комбинацию, был предпринят и для эналаприла и гидрохлортиазида. Как видно из представленных данных (рис. 7-9), увеличение дозы эналаприла с 20 до 40 мг не приводит к усилению гипотензивного эффекта. Поэтому антиги-пертензивную активность 20 мг эналаприла можно считать максимальной. Удвоение дозы ГХТЗ свыше 25 мг также не сопровождается появлением более выраженного гипотензивного действия.
Рис. 6. Процент пациентов, которым потребовался переход с ЭНАП на ЭНАП-НЛ для достижения целевого АД
ЭНАП-Н1.
Многоцентровое исследование ЭНАПА-10 и ЭНАПА-HL в России
Ж
Рис. 7. Гипотензивный эффект эналаприла и его комбинации с гидрохлортиазидом в положении стоя: сравнение различных доз
200 г * Р < 0,05 в сравнении с предшествующим измерением;
** Р = 0,001 в сравнении с предшествующим измерением
150
100
50
0
САД (мм рт. ст.)
ДАД (мм рт. ст.)
| Исходно щ Эналаприл 20 мг/ГХТЗ 12,5 мг
^ Эналаприл 10 мг Эналаприл 40 мг/ГХТЗ 25 мг
^ Эналаприл 20 мг
StrocchlEetal. Clinical Therapeutics. 1991;13:737-746
При этом необходимо отметить, что именно удвоение дозы иАПФ эналаприла сопровождается максимальным приростом антигипертензивного эффекта по сравнению с другими классами анти-гипертензивных средств.
Таким образом, многообразие сочетания различных доз эналаприла и гидрохлортиазида в комбинации Энап позволяет решать совершенно конкретные клинические задачи, дифференцированно усиливая блокаду ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы или диуретический эффект.
Согласно рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии комбинация иАПФ и диуретика является комбинацией выбора при сочетании АГ и ХСН. И с этих позиций Энап-НЛ20 представляется едва ли не самой оптимальной для пациентов с сопутствующей ХСН, так как позволяет добиться использования целевой дозы иАПФ (рис. 10).
Комбинация диуретика и иАПФ считается одной из самых оптимальных, поскольку позволяет не только добиться усиления гипотензивного эффекта за счет синергизма действия отдельных ее компонентов, но и блокировать «контррегулятор-ные» механизмы подъема АД, а именно избежать активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в ответ на увеличение диуреза. Кроме этого, иАПФ в значительной мере нивелирует побочные эффекты гидрохлортиазида - отрицательное влияние на уровень глюкозы и калия крови. Антигипертензивный эффект иАПФ связан прежде всего с уменьшением продукции ангиотензи-
Рис. 8. Процент пациентов, нормализовавших АД (ДАД < 90 мм рт. ст.) на различных фиксированных дозировках эналаприла и гидрохлортиазида
% пациентов, нормализовавших АД
Эналаприл 20 мг/ГХТЗ 12,5 мг Эналаприл 40 мг/ГХТЗ 25 мг
StrocchlEetal. Clinical Therapeutics. 1991;13:737-746
Поквзяпп: Препарат применяется фи лечеити переичий артериатъной гтергенэш, вторичной гопергенэш три заболеваниях почек (также фи почечной недостаточности и нарушении почечной функцш, обусловленной сахарньм диабетом), хрсническзй серцечтой недостаточности и бесомпомной дисфункции левого жзлдаочка. Г^хлногкжвзамп: Поеыиенная чувствитетъность к энапагрипу и допм компонентам феларата или другим иАПФ, беременность, период пактами, порффия. При юзмбжации эналафила и гидрсклорспиаэида - повышенная чувствительность к сульфзнамидам, тяжелое нарушение функции почек, тяжелая печеночная недостаточность, первичный гиперальдостерснчэм. Препярвг ошуццетш по рецепту врача.
3a6oimnaAfK6HoQmfKpw9ieQt6fwtBltTecbBnpyfzaBiiTenbciBi. Пр^рпмгттстошРФ 123022, г. Москва ул. 24 Эватгородская, д.13, стр. 41, эт. 5 Тал. (495) 739 66 00, Факс (405)738 66 01 E-mal: lnfbOKika.iii www.Krka.tu
Ж
(р KRKK
т
Рис. 9. Процент пациентов, нормализовавших АД (ДАД сидя -ниже 90 мм рт. ст.) на различных фиксированных дозировках эналаприла и гидрохлортиазида
49
28
% пациентов, нормализовавших АД | Эналаприл + плацебо ] Эналаприл 20 мг/ГХГЗ 12,5 мг ] Эналаприл 40 мг/ГХТЗ 25 мг
DahtofBetal. AmjHypert. 1988:1:38-41
на II. Поэтому они наиболее эффективны у пациентов с повышенной активностью ренин-ангио-тензиновой системы. Диуретики, за счет мочегонного и вазодилатирующего действия, наоборот, активируют ренин-ангиотензиновую систему, что создает оптимальные условия для реализации гуморальных эффектов иАПФ. Поэтому данная комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и гипорени-новой формами АГ.
В настоящее время число комбинаций иАПФ и диуретика постоянно растет. И поскольку в подавляющем большинстве из них доза гидрохлортиазида одинакова и составляет 12,5 мг, то особую актуальность приобретает вопрос о сравнительной гипотензивной эффективности различных иАПФ. Анализ 977 больных АГ в США, проведенный K.A. Johnson и соавт. [7], показал, что для достижения одинакового гипотензивного эффекта суточная доза эналаприла составляет 10,2 мг, фози-ноприла - 15,9 мг, квинаприла - 19,9 мг и рамип-рила - 5,4 мг. Очевидно, что при прочих равных условиях комбинация с эналаприлом представляется наиболее перспективной.
Комбинации Энап-H - Энап-ИЛ - Энап-ИЛ20 могут использоваться у самого широкого круга пациентов с АГ и, прежде всего, при наличии у них гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности, сахарного диабета и неэффективности монотерапии. Необходимо обратить внимание на то, что комбинированная антигипер-
Рис. 10. Достижение целевой дозы иАПФ при лечении ХСН, по данным исследования IMPROVEMENT в России
Достижение целевых доз ИАПФ: рекомендации и практика
тензивная терапия может назначаться сразу, минуя этап монотерапии, у пациентов с АГ при уровне АД выше 160/100 мм рт. ст., а при наличии сахарного диабета и/или почечной недостаточности - выше 150/90 мм рт. ст.
Литература
1. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 4. С. 90-8.
2. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо МЗ РФ. М., 2004. 47 с.
3. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В. и др. Ко-Ренитек при лечении больных с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни // Терапевтический архив. 2003. № 8. С. 21-6.
4. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension 2003; 21:1011-53.
5. Chobanian A.V., Bakris G.L., BlorckH.R., etal. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // JAMA 2003; 289: 2560-72.
6. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low - dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet 1998; 351: 1755-62.
7. Morgan TO et col // Am J Hypertens 2001;14:241.
8. Johnson K.A., Denis J., Lazar J.M. Cost and potency comparison of angiotensin converting inhibitor therapy in ambulatory hypertensive patients // Pharmacotherapy. 1995; 15:117.
9. Stricchi E., Bossini A., Ranieri G., Filitti V. Efficacy and Tolerability of Enalapril (20 mg)/ Hydrochlorothiazide (12.5 mg) combination therapy in Essential hypertension // Clin Ther. 1991; 13: 737-46.
