Комбинация доксорубицина, капецитабина и циклофосфамида в первой линии химиотерапии местнораспространенного и метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

Скрыпникова Марина Александровна; Стенина Марина Борисовна; Фролова Мона Александровна; Покатаев Илья Анатольевич; Петровский Александр Валерьевич; Крохина Ольга Владимировна; Игнатова Екатерина Олеговна; Петрова Александра Дмитриевна; Тюляндин Сергей Алексеевич

Марина Александровна Скрыпникова1, Марина Борисовна Стенина2, Мона Александровна Фролова3, Илья Анатольевич Покатаев4, Александр Валерьевич Петровский5, Ольга Владимировна Крохина6, Екатерина Олеговна Игнатова7, Александра Дмитриевна Петрова8,

Сергей Алексеевич Тюляндин9

КОМБИНАЦИЯ ДОКСОРУБИЦИНА, КАПЕЦИТАБИНА И ЦИКЛОФОСФАМИДА В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ТРОЙНЫМ НЕГАТИВНЫМ ФЕНОТИПОМ

1 Аспирант, отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

2Д. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

3 К. м. н., научный сотрудник, отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

4 К. м. н., врач, отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

5 К. м. н., доцент, кафедра онкологии лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

6К. м. н., старший научный сотрудник, отделение реконструктивной и сосудистой хирургии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

7 Аспирант, отделение клинической фармакологии и химиотерапии

НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

8 Аспирант, отделение клинической фармакологии и химиотерапии

НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

9 Д. м. н., профессор, заведующий, отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24. Отделение клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН,

Скрыпникова Марина Александровна. e-mail: [email protected]

Тройной негативный рак молочной железы характеризуется отсутствием рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PgR) и HER-2/neu и отличается крайне агрессивным течением. В связи с этим перспективным представляется изучение интенсифицированных и метрономных режимов химиотерапии. Целью исследования была оценка эффективности и токсичности комбинации доксорубицина, цикло-фосфамида и капецитабина в качестве первой линии химиотерапии у больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы с тройным негативным фенотипом. Особенностью данной комбинации является сочетание метрономных свойств (еженедельные введения доксорубици-на, ежедневный прием циклофосфамида и капецитабина) и уплотненного графика введения препаратов. В исследование включена 41 больная: 21 местнораспространенным и 20 диссеминированным раком молочной железы. Все больные получали лечение по схеме: доксорубицин 25 мг/м2 еженедельно, цикло-фосфамид 50 мг внутрь ежедневно, капецитабин 1500 мг/сут ежедневно. Частота развития объективных эффектов 63,4% (у 26 женщин из 41), из них полных регрессий — 26,8% (у 11 из 41). Радикальное хирургическое лечение выполнено у 20 (95,2%) из 21 больной местнораспространенным раком молочной железы, у 7 (35%) из них достигнут полный лечебный патоморфоз в опухоли и лимфатических узлах. Медиана времени до прогрессирования составила 17 мес. В группе больных метастатическим раком молочной железы медиана времени до прогрессирования составила 9,4 (1,4 ± 23) мес. Несмотря на относительно высокую токсичность комбинации доксорубицина, циклофосфамида, капецитабина, доказана ее высокая эффективность у больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы с тройным негативным фенотипом.

Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, химиотерапия, полный лечебный патоморфоз.

Тройной негативный рак молочной железы (РМЖ) составляет 8—20% всех случаев, характеризуется отсутствием рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PgR) и HER-2/neu (т. е. мишеней для гормоно- и анти-HER-2-терапии), примерно в 75% случаев представлен базальноподобным молекулярным подтипом и отличается крайне агрессивным течением, в основе которого лежит высокий пролиферативный потенциал [1].

С учетом высоких темпов пролиферации тройных негативных опухолей перспективным представляется изучение интенсифицированных (главным образом за счет сокращения интервалов между курсами, т. е. «уплотнения» дозы) режимов химиотерапии.

В качестве примера можно привести опыт использования в составе адъювантной терапии еженедельного введения паклитаксела, позволившего на 40% снизить риск рецидива РМЖ с тройным негативным фенотипом на протяжении 5 лет наблюдения; аналогичный показатель для больных с гормонозависимыми опухолями составил всего 20% [2]. В другом исследовании сравнивалась эффективность стандартного (каждые 3 нед) режима введения доксорубицина, циклофосфамида и паклитаксела и дозоинтенсивного (каждые 2 нед) режима в качестве адъювантной химиотерапии у больных с опухолями, отрицательными по ER, включая тройной негативный фенотип. Безрецидивная и общая 5-летняя выживаемость больных, получавших дозоинтенсивный режим, составила 70 и 75% соответственно, в то время как у больных, получавших стандартный режим, — 63 и 68% [3]. Однако, несмотря на многочисленные сообщения, касающиеся эффективности различных вариантов химиотерапии, до сих пор не предложено специфических подходов к лечению подгруппы больных с тройными негативными опухолями.

Отсутствие терапевтических мишеней для традиционно использующихся при лечении РМЖ препаратов (гормональная и анти-HER-2-терапия) заставляет искать другие подходы, в частности антиангиогенные механизмы, тем более что для этого имеются некоторые теоретические предпосылки. В исследовании Е2100 сравнивалась эффективность паклитаксела в монотерапии и паклитаксела в комбинации с бевацизумабом в первой линии химиотерапии диссеминированного РМЖ. При подгрупповом анализе результатов исследования E2100 оказалось, что снижение риска прогрессирования при добавлении бевацизумаба было наиболее выраженным в подгруппах с ER( + )/PgR( + ) и ER( — )/PgR( — ). Учитывая, что почти у 90% больных, включенных в исследование, отсутствовала гиперэкспрессия HER-2/neu, группу больных с ER( — )/PgR( — ) можно рассматривать как группу с тройным негативным фенотипом [4].

Одним из способов воздействия на ангиогенез кроме препаратов непосредственной антиангиогенной направленности (например, бевацизумаб и подобные ему препараты) может быть метрономная терапия, которая основана на длительном частом, иногда ежедневном,

Покатаев И. А., Петровский А. В., Крохина О. В., Игнатова Е. О., Петрова А. Д., Тюляндин С. А., 2011 УДК 618.19-006.6:615.28

применении малых доз химиопрепаратов, обладающих минимальной токсичностью. Используемые в рамках метрономных режимов дозы цитостатиков слишком малы для того, чтобы оказывать непосредственный противоопухолевый эффект, но подавляют пролиферацию эндотелия сосудов, в том числе опухолевых, и таким образом тормозят рост опухоли [5].

Целью исследования была оценка эффективности и токсичности комбинации доксорубицина, циклофос-фамида и капецитабина в качестве химиотерапии первой линии у больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом. Особенностью данной комбинации является сочетание метрономных свойств (еженедельные введения доксору-бицина, ежедневный прием циклофосфамида и капеци-табина) и уплотненного графика введения препаратов. При применении стандартного режима FAC (5-фтору-рацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг м2, циклофосфамид 500 мг/м2 каждые 3 нед) больные получают еженедельно 16,7 мг/м2 доксорубицина и 166,7 мг/м2 циклофосфамида. При использовании исследуемого режима планируемая еженедельная доза доксорубицина составляет 25 мг/м2, а циклофосфамида — 350 мг/нед.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие больные местнораспространенным или метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом, получавшие лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в 2009—2010 гг. У всех больных диагноз был морфологически верифицирован. Тройной негативный фенотип определяли при помощи иммуногистохимического исследования, рецепторный статус опухоли оценивали по методу Allred, который предусматривает количественную характеристику

2 параметров — числа положительно окрашенных ядер и интенсивности окраски. В сомнительных случаях им-муногистохимического определения Her-2/neu (2 + ) результаты уточняли с помощью реакции флуоресцентной гибридизации in situ (FISH-реакция).

Степень злокачественности определяли по модифицированной схеме Bloom-Richardson [6; 7].

В исследование включали больных в общем удовлетворительном состоянии (по шкале ECOG 0—2), с нормальной функцией печени (уровень аланинамино-трансферазы и аспартатаминотрансферазы < 2,5 верхней границы нормы в отсутствие метастазов в печени и < 5 верхней границы нормы при метастазах в печени), почек (уровень креатинина в крови 60—115 мкмоль/л), костного мозга (абсолютное число палочко- и сегментоядерных нейтрофилов 1,5 X 109 л-1 и более, тромбоцитов 100 X 109 л-1 и более), сердца (фракция выброса левого желудочка — ФВ ЛЖ 50% и более), с клинически проявляющимися или выявляемыми с помощью объективных методов обследования болезнями и не получавших ранее терапии по поводу метастатической болезни (допускалось наличие в анамнезе адъювантной химиотерапии с использованием безантрациклиновых режимов). Больных с метастазами в головном мозге, а также тяжелой сопутствующей патологией в исследование не включали.

Все больные получали лечение по схеме: доксоруби-цин 25 мг/м2 еженедельно до достижения максимальной суммарной дозы 475 мг/м2, циклофосфамид (эндоксан, «Baxter») 50 мг внутрь ежедневно, капецитабин (кселода, «Roche») 1500 мг/сут ежедневно. Дозовая интенсивность при таком режиме введения (без пропусков и отсрочек) была принята за идеальную и составила для доксорубицина 25 мг/м2 в неделю, для капецитабина 10 500 мг в неделю, для циклофосфамида 350 мг в неделю. При достижении максимальной суммарной дозы доксорубицина больные диссеминированным раком продолжали лечение в поддерживающем режиме (циклофосфамид 50 мг/сут внутрь ежедневно, капецитабин 1500 мг/сут ежедневно) до прогрессирования болезни или достижения неприемлемой токсичности. При анализе результатов для каждой больной была рассчитана реальная дозовая интенсивность (в процентах от идеальной по каждому препарату).

Очередные инфузии доксорубицина проводили при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) > 1,0 x 109 л-1 и числе тромбоцитов > 100 x 109 л-1. Протоколом исследования была предусмотрена коррекция лечения в связи с токсичностью: при АЧН < 1,0 x 109 л-1, но > 0,5 x 109 л-1 и количестве тромбоцитов < 100 x 109 л-1, но > 75 x 109 л-1 введение доксорубицина пропускали, а прием циклофос-фамида и капецитабина продолжали в прежних дозах; при АЧН < 0,5 x 109 л-1 и/или тромбоцитах < 75 x 109 л-1 лечение откладывали до восстановления токсичности < 1-й степени.

При явлениях ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС) 3—4-й степени предусматривалась отмена капеци-табина до уменьшения степени выраженности симптомов < 1-й степени. При сохранении ЛПС > 1-й степени в течение более 2 нед капецитабин отменяли полностью, введение доксорубицина и прием циклофосфамида продолжали в прежних дозах; при снижении ФВ ЛЖ < 50% или > 10% от исходного уровня введение доксорубицина прекращали, прием циклофосфамида и капецитабина продолжали в прежних дозах.

При возникновении фебрильной нейтропении больные продолжали лечение всеми препаратами в прежних дозах после восстановления АЧН > 1,0 x 109 л-1, но профилактически им назначали антибактериальные препараты (АБ), при повторном эпизоде фебрильной нейтропении, несмотря на прием АБ, лечение отменяли. Максимальная допустимая отсрочка лечения (при отмене всех 3 препаратов) — пропуск 2 введений доксорубицина или 2 нед приема циклофосфамида и капецитабина; при необходимости более длительного перерыва в лечении рассматривали альтернативные варианты химиотерапии. При возникновении других видов токсичности 3—4-й степени лечение откладывали до регрессии симптомов (< 1-й степени).

До начала лечения у всех больных была проведена оценка распространенности болезни с помощью рентгенографии грудной клетки, сцинтиграфии костей в сочетании с рентгенографией/компьютерной томографией (КТ)/магнитно-резонансной томографией (МРТ) при наличии показаний, ультразвуковым исследованием (УЗИ) или КТ брюшной полости, маммографии (у больных местнораспространенным РМЖ). Выполняли об-

щий и биохимический анализы крови, эхокардиографию (ЭхоКГ).

Лечебный эффект оценивали каждые 8 нед с использованием тех же диагностических методов, которые применяли на этапе скрининга. Кроме того, для оценки токсичности еженедельно (перед каждым введением доксорубицина) выполняли общий анализ крови, а каждые 4 нед — биохимический анализ крови. Оценку сократительной способности миокарда проводили каждые 8 нед. Больным местнораспространенным РМЖ, достигшим в результате химиотерапии операбельного состояния, проводили хирургическое лечение (радикальная резекция молочной железы или радикальная мастэктомия).

Степень лечебного патоморфоза в подгруппе оперированных больных оценивали с использованием методики Chevallier, согласно которой 1-му классу соответствовало отсутствие опухоли как макроскопически, так и микроскопически (Ch1); 2-му классу — наличие карциномы in situ только в молочной железе без инвазивной опухоли и опухолевых клеток в лимфатических узлах (Ch2); 3-му классу — наличие инвазивной карциномы со стромальными изменениями, такими, как фиброз и склероз (Ch3); 4-му классу — отсутствие или минимальные изменения структуры опухоли [8]. Сочетание морфологических признаков лечебного патоморфоза 1-го и 2-го классов расценивали как полный лечебный патоморфоз. После хирургического вмешательства всем больным проводили адъювантное лечение паклитакселом в режиме 80 мг/м2 еженедельно (12 введений) с последующей лучевой терапией.

Объективные эффекты (ОЭ) химиотерапии оценивали по критериям ВОЗ при наличии измеряемых опухолевых очагов по данным КТ, МРТ или УЗИ, у больных местнораспространенным РМЖ проводили оценку полных морфологических регрессий. Токсичность оценивали в соответствии с критериями NCI CTC 3.0 [9]. Время до прогрессирования рассчитывали от начала лечения до момента прогрессирования, зафиксированного с помощью объективных методов обследования. Продолжительность жизни рассчитывали от начала лечения до смерти.

Статистический анализ произведен с помощью программ Microsoft Excel и Statistica 8. Кривые времени до прогрессирования создавали по методу Каплана— Майера.

В общей сложности в исследование была включена 41 больная: 21 местнораспространенным и 20 диссеминированным РМЖ, медиана возраста составила 51 (33—73) год. Подробная характеристика больных представлена в табл. 1.

Таким образом, в целом больные, включенные в исследование, характеризовались удовлетворительным общим состоянием; в большинстве случаев (90,2%) имелся инфильтративно-протоковый гистологический вариант

2—3-й степени злокачественности с высоким индексом пролиферации (в 100% случаев среди больных, у которых данные показатели определялись). В подгруппе больных местнораспространенным РМЖ у 76,2% определены стадии T3—4N0—3M0 В подгруппе с метастатической болезнью соотношение больных с висцеральными и мягкотканными/костными метастазами было примерно равным (55 и 50% соответственно).

ЗО

Таблица 1

Характеристика больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ, получавших комбинацию доксорубицина, ци-клофосфамида и капецитабина

Параметр Значение

абс. %

Число больных 41 100,0

Медиана возраста, годыа 51 (33—73)

Оценка общего состояния по ЕСОй 0—1 балл 41 100,0

Местнораспространенный РМЖ 21 100,0

Т3—4Ы0—3М0 16 76,2

Метастатический РМЖ 20 100,0

висцеральные метастазы 11 55,0

печень 6 30,0

легкие 5 25,0

другие органы 2 10,0

только кости ± мягкие ткани (без висцеральных метастазов) 4 20,0

мягкие ткани ± регионарные лимфатические узлы 6/20 30,0

Измеряемые проявления болезни 41 100,0

Гистологический тип 41 100,0

инфильтративный протоковый 37 90,2

инфильтративный дольковый 2 4,9

инфильтративный протоковый + дольковый 2 4,9

Степень злокачественности Определена у 26 больных из 41 63,4

1 0

2 11 42,3

3 15 57,7

Индекс пролиферации Определен у 17 больных из 41 41,5

высокий (> 14%) 17 100,0

Предшествующее лечение

Не получали 37 90,2

Получали только локальное (хирургическое ± лучевая терапия) 4 9,8

а Данные представлены в виде среднего (мин. — макс.).

результаты

Характеристика проведенного лечения

На момент анализа результатов лечение по схеме доксорубицин, циклофосфамид, капецитабин завершили все больные (п = 41), 4 (9,7%) женщины продолжают прием циклофосфамида и капецитабина в поддерживающем режиме. Запланированный объем лечения (максимально 19 введений доксорубицина, суммарная доза 475 мг/м2) получили 9 (21,9%) больных. Причинами досрочного окончания терапии у остальных 32 больных были следующие: ЛПС 3-й степени, возникший после 10 нед лечения, — у одной больной; кардиотоксичность (снижение ФВЛЖ больше чем на 10% от исходного уровня; суммарная доза доксорубицина составила 300 мг/м2) — у одной больной; стоматит 3-й степени после 8 нед лечения — у одной; прогрессирование — у 13; достижение операбельного состояния — у 15 (у больных, которые достигли операбельного состояния, но в связи с такими осложнениями, как стоматит 3-й степени, нейтропения 3—4-й степени, не могли продолжать химиотерапию, принимали решение о проведении хирургического лечения из-за опасений прогрессирования болезни).

Одна больная отказалась от введения доксорубици-на (суммарная доза доксорубицина на момент отказа 425 мг/м2).

В результате коррекции режима медиана реальной дозовой интенсивности для доксорубицина составила 22,4 мг/м2/нед (89,5% от идеальной), медиана кумулятивной дозы доксорубицина во всей группе — 425 (100— 475) мг/м2, дозовая интенсивность для циклофосфами-да — 308,8 мг/нед (88,2%), для капецитабина — 9187,5 г/ нед (87,5% от идеальной).

Медиана длительности лечения для режима доксорубицин + циклофосфамид + капецитабин (без учета поддерживающей фазы) составила 17,3 нед (от 4 до 25 нед; планировалось 19 нед). После завершения введения доксорубицина медиана продолжительности лечения (с учетом продолжения приема циклофосфамида и капе-цитабина в поддерживающем режиме) составила 18 нед (3 ± 60 нед).

Необходимо отметить, что лечение проводилось амбулаторно, ни в одном случае не было причиной развития опасных для жизни осложнений, обусловивших необходимость экстренной госпитализации.

Терапевтические эффекты

ОЭ во всей группе достигнут у 26 (63,4%) больных: полная регрессия (ПР) — у 11 (26,8%), частичная регрессия (ЧР) — у 15 (36,6)%, стабилизация (СТ) — у 9 (22%), прогрессирование — у 6 (14,6%).

Среди больных местнораспространенным РМЖ (п = 21) операбельное состояние достигнуто у 20 (95,2%):

16 (80%) из 20 выполнена радикальная мастэктомия, а 4 (20%) — радикальная резекция. У одной женщины констатировано прогрессирование болезни через 3 нед от начала лечения, в связи с чем схема лечения была изменена на паклитаксел 60 мг/м2, карбоплатин АиС2 в еженедельном режиме, однако после 8 нед лечения зарегистрировано прогрессирование болезни, принято решение о выполнении санационной мастэктомии.

Среди 20 прооперированных больных у 7 (35%) достигнут полный лечебный патоморфоз в опухоли и исследованных лимфатических узлах (СЫ + ^2).

Медиана кумулятивной дозы доксорубицина у больных с полным лечебным патоморфозом составила 420 мг/м2 (325—475 мг/м2), в то время как у больных, не достигших полного патоморфоза, медиана кумулятивной дозы составила 300 мг/м2 (150—475 мг/м2; р < 0,046).

Проведен сравнительный анализ зависимости степени лечебного патоморфоза (4-й степени по сравнению с 1, 2 и 3-й) от уровня Ю67. Выявлено, что при уровне Ю67 более 60% чаще наблюдался полный лечебный патомор-фоз (р = 0,09).

В группе больных местнораспространенным РМЖ (п = 21) при медиане длительности наблюдения 13,7 (3— 20,9) мес прогрессирование болезни отмечено у 7 (33,3%), в том числе у 2 (9,5%) — за счет поражения головного мозга. Медиана времени до прогрессирования составила

17 мес, годичная безрецидивная выживаемость — 73%.

На момент анализа результатов в группе больных метастатическим РМЖ при медиане времени наблюдения 13,1 (1—23) мес у 13 (65%) больных зафиксировано прогрессирование болезни, медиана времени до прогрессирования в этой подгруппе составила 9,4 (1,4—23) мес, годичная выживаемость без прогрессирования — 40%.

Данные об эффективности комбинации доксоруби-цина, циклофосфамида и капецитабина представлены в табл. 2.

Таким образом, несмотря на относительно высокую токсичность комбинация доксорубицина, циклофос-фамида, капецитабина оказалась высокоэффективной. Данный режим позволил добиться 63,4% ОЭ. Среди всех больных местнораспространенным РМЖ (п = 21) у 20 (95,2%) в результате химиотерапии достигнуто операбельное состояние, и они прооперированы. Среди прооперированных больных у 7 (35%) достигнут полный лечебный патоморфоз.

Токсичность

У всех (100%) больных на протяжении всего периода лечения отмечались побочные эффекты 3—4-й степени, которые были причиной коррекции терапии. Основными видами токсичности были ЛПС 1—3-й степени — у 30 (73,2%) больных, мукозиты 1—3-й степени — у 35 (85,4%) и гематологическая токсичность — у 100%. ЛПС 3-й степени отмечен у 16 (39%) женщин. Нейтропения 3—4-й степени за весь период лечения зафиксирована у 16 (39%) больных и согласно условиям протокола обусловила необходимость приостановления лечения до восстановления показателей гемограммы. Вместе с тем зафиксирован только один случай фебрильной нейтропении, ни у одной больной лечение не было прекращено только по причине длительно существующей глубокой нейтропе-нии. Другие гематологические осложнения встречались гораздо реже (< 10%) и редко достигали значительной выраженности.

Мукозиты 3-й степени являлись причиной приостановления лечения до уменьшения выраженности симптомов токсичности у 13 (31,7%) больных.

Подробные данные о токсичности изученного режима представлены в табл. 3.

Таблица 2

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Эффективность режима в группе больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ

а Данные представлены в виде среднего (мин. — макс.).

ОБСУЖДЕНИЕ

Лечение тройного негативного РМЖ — одна из наиболее острых проблем современной онкологии. Данный вариант РМЖ чаще всего встречается у молодых женщин и характеризуется агрессивным течением. В связи с отсутствием специфических подходов к терапии результаты лечения остаются неудовлетворительными. Следует подчеркнуть также, что в литературе практически отсутствуют проспективные рандомизированные исследования, посвященные терапии больных тройным негативным РМЖ. Все это диктует необходимость поиска новых методик лечения больных данной категории. В связи с отсутствием мишеней для таргетной терапии одним из возможных решений является использование интенсифицированных (за счет «уплотнения дозы») и метрономных (основанных на применении малых доз препаратов) режимов химиотерапии.

Особенностями изученного режима были еженедельное непрерывное введение доксорубицина, постоянный ежедневный прием циклофосфамида и капецитабина и продолжение поддерживающего лечения циклофосфа-мидом и капецитабином до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.

В нашей работе частота развития объективных ответов составила 63,4%, из них полных регрессий 26,8%, ча-

стичных — 36,6%; медиана времени до прогрессирования составила 9,4 (1,4 ± 23) мес. В ретроспективном анализе S. Y. Yi и соавт. при использовании стандартного режима АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед) в качестве химиотерапии первой линии у больных диссеминированным РМЖ с тройным негативным фенотипом частота развития объективных ответов составила 56,5%, а медиана времени до прогрессирования — 8,1 мес [10].

По-прежнему спорным остается вопрос о длительности индукционной химиотерапии. В последнее время появляется все больше данных о преимуществах тактики лечения до прогрессирования или до развития неприемлемой токсичности, тем более что стали доступными малотоксичные и высокоэффективные препараты (например, капецитабин).

В настоящем исследовании больные получали поддерживающую терапию циклофосфамидом и капецитаби-ном, и в среднем продолжительность лечения составила у них 18 нед (3 ± 60 нед), что также могло положительно повлиять на эффективность. По данным A. Gennary и соавт., продолжительность жизни больных находится в прямой зависимости от длительности химиотерапии первой линии [11]

Крайне важным для больных местнораспространенным тройным негативным РМЖ является достижение в результате химиотерапии полной патоморфологической регрессии, так как только этот фактор позволяет улучшить прогноз у больных данной категории [12]. В работе L. A. Carey и соавт. при использовании режима АС-Т (4 курса по схеме доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфа-мид 600 мг/м2 каждые 3 нед, затем 4 курса по схеме доце-таксел 75 мг/м2 каждые 3 нед) в качестве неоадъювантной терапии среди 107 больных тройным негативным подтипом РМЖ клинические ответы были зарегистрированы у 87%, полная морфологическая регрессия — у 27% [13]. В рамках исследования SW0G0012 изучена эффективность неоадъювантной химиотерапии доксорубицином (еженедельные введения) в сочетании с постоянным пе-роральным приемом циклофосфамида в течение 15 нед с последующими еженедельными введениями паклитаксе-ла (12 введений) у больных с опухолями без рецепторов стероидных гормонов. Авторам удалось достичь полного лечебного патоморфоза у 36% больных по сравнению с 29% больных, получавших стандартный режим АС [14]. В исследовании von G. Minckvitz при проведении неоадъювантной химиотерапии ТАС (доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед) и АС-Т у больных тройным негативным РМЖ частота полного лечебного патоморфоза составила 24,2% [15]. В нашей работе у 7 (35%) из 20 больных достигнут полный лечебный патоморфоз в опухоли и исследованных лимфатических узлах (Ch1 + Ch2). Таким образом, несмотря на то что изученная нами комбинация не содержала таксанов, наши результаты не уступают данным, полученным при использовании комбинаций, содержащих антрациклины и таксаны.

При статистическом анализе выявлено, что кумулятивная доза доксорубицина при полном лечебном пато-морфозе (Ch1 + 2) была выше и составила 400 мг/м2 по сравнению с 320 мг/м2 в подгруппе больных, не достиг-

Показатель Значение

эффективности абс. %

ОЭ 26 63,4

ПР 11 26,8

ЧР 15 36,6

Стабилизация 9 22

Контроль болезни (ПР + ЧР + СТ > 6 мес) 30 73,2

Прогрессирование 6 14,6

Медиана времени до прогрессирования у больных метастатическим РМЖ, меса 9,4 (1,24—23)

Лечебный патоморфоз у больных местнораспространенным РМЖ, получивших хирургическое лечение 20 100

Ch1 6 30

Ch2 1 5

Ch1 + Ch2 (полный лечебный патоморфоз) 7 35

ших полного лечебного патоморфоза (^3 + 4; р < 0,046), т. е. вероятность достижения пПР зависела от кумулятивной дозы доксорубицина. Подобная зависимость описана и другими авторами: N. Ramirez-Torres и соавт. показали, что 6 курсов FEC (5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 100 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2 каждые 3 нед) эффективнее 4 курсов такой же химиотерапии по частоте развития как объективных эффектов (87,5 и 62,5%), так и полных морфологических регрессий (20,8 и 12,5%) [16].

Изученная нами комбинация доксорубицина, цикло-фосфамида и капецитабина формально была относительно токсична, поскольку те или иные побочные реакции встречались у всех 100% больных. Однако токсичность

3—4-й степени наблюдалась у 25 (61%) больных, была причиной отсрочки введений доксорубицина и приостановления приема капецитабина и циклофосфамида. При этом реальная дозовая интенсивность лечения приблизи-

Таблица 3

Токсичность комбинации доксорубицина, циклофосфами-да, капецитабина во всей группе больных

Вид токсичности Частота

всего 3-й степени®

Нейтропения, все степениб 89 из 179 (49,7%) 45 из 179 (25,1%)

Фебрильная нейтропенияб 1 из 179 (0,6%) 1 из 179 (0,6%)

Тромбоцитопения, все степениб 1 из 179 (0,6%) 0

Анемияв 4 из 41 1 из 41 (2,4%)

Стоматитб 60 из 179 (33,5%) 32 из 179 (17,9%)

Диареяб 1 из 179 (0,6%) 0

Нейротоксичность 1 —2-й степенив 0 0

Тошнота/рвотаб 1 из 179 (0,6%) 0

Ладонно-подошвенный синдромв 38 из 41 (92,7%) 16 из 41 (39%)

ФВ ЛЖв (снижение на 10% от исходной) 1 из 41 (2,4%) 0

а Среди токсичности 4-й степени отмечена только нейтропения.

б В процентах от числа проведенных курсов химиотерапии (1 курс =

4 нед).

в В процентах от числа больных.

лась к 90% от запланированной по всем трем препаратам. Из основных видов токсичности при использовании комбинации доксорубицина, циклофосфамида, капецитабина следует выделить высокую частоту развития ЛПС, мукозитов, гематологической токсичности. Побочные эффекты 3—4-й степени уменьшались до 1-й степени на фоне пропусков введений, симптоматической терапии и не вызывали необходимость экстренной госпитализации. Все больные получали лечение амбулаторно.

Таким образом, соотношение эффективности и токсичности изученного нами режима доксорубицин + циклофосфамид + капецитабин позволяет расценивать его как высокоэффективный при метастатическом и (с учетом высокой частоты достижения полных морфологических регрессий) при местнораспространенном РМЖ с тройным негативным фенотипом.

заключение

Несмотря на относительно высокую токсичность, показана высокая эффективность комбинации доксоруби-цина, циклофосфамида, капецитабина при применении у больных местнораспространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rakha E. A., Reis-Filho J. S., Ellis I. O. Basal-like breast cancer: a critical review // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, N. 15. — P. 2568— 2581.

2. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer / Sparano J. A., Wang M., Martino S., Jones V., Perez E. A., Saphner T., Wolff A. C., Sledge G. W. Jr., Wood W. C., Davidson N. E. // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358, N 16. — P. 1663—1671.

3. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer / Berry D. A., Cirrincione C., Henderson I. C., Citron M. L., Budman D. R., Goldstein L. J., Martino S., Perez E. A., Muss H. B., Norton L., Hudis C., Winer E. P. // JAMA. — 2006. — Vol. 295, N 14. — P. 1658—1667.

4. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer // Miller K., Wang M., Gralow J., Dickler M., Co-bleigh M., Perez E. A., Shenkier T., Cella D., Davidson N. E. // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357, N 26. — P. 2666—2676.

5. Pasquier E., Kavallaris M., Andre N. Metronomic chemotherapy: new rationale for new directions // Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 7, N 8. — P. 455—465.

6. Bloom H. J., Richardson N. W. Histological grading and prognosis in breast cancer // Br. J. Cancer. — 1957. — Vol. 11. — P. 393—377.

7. WHO Classification of Tumors. — Lyon, 2003. — P. 18—19.

8. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate. Chevallier B., Roche H., Olivier J. P., Chollet P., Hurteloup P. // Am. J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 16, N 3. — P. 223—228.

9. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS. [Электронный ресурс] — 2003. — URL: http// www.ctep.can-cer.gov (дата обращения: 01.05.2011).

10. Favorable response to doxorubicin combination chemotherapy does not yield good clinical outcome in patients with metastatic breast cancer with triple-negative phenotype / Yi S. Y., Ahn J. S., Uhm J. E., Lim-do H., Ji S. H., Jun H. J., Kim K. H., Chang M. H., Park M. J., Cho E. Y., Choi Y. L., Park Y. H., Im Y. H. // BMC Cancer. — 2010. — Vol. 10. — P. 527.

11. Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials // Gen-nari A., Stockler M., Puntoni M., Sormani M., Nanni O., Amadori D., Wilcken N., D'Amico M., DeCensi A., Bruzzi P. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29, N 16. — P. 2144—2149.

12. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer // Liedtke C., Mazouni C.,

Hess K. R., Andre F., Tordai A., Mejia J. A., Symmans W. F., Gonzalez-Angulo A. M., Hennessy B., Green M., Cristofanilli M., Hortobagyi G. N., Pusztai L. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 29, N 8. — P. 1275—1281.

13. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivi-ty of breast cancer subtypes // Carey L. A., Dees E. C., Sawyer L., Gat-ti L., Moore D. T., Collichio F., Ollila D. W., Sartor C. I., Graham M. L., Perou C. M. // Clin. Cancer. Res. — 2007. — Vol. 13, N 8. — P. 2329—2334.

14. Phase III Comparison of Standard Doxorubicin and Cyclophosphamide Versus Weekly Doxorubicin and Daily Oral Cyclophosphamide Plus Granulocyte Colony-Stimulating Factor As Neoadjuvant Therapy for Inflammatory and Locally Advanced Breast Cancer: SWOG 0012 // Ellis G. K., Barlow W. E., Gralow J. R., Hortobagyi G. N., Russell C. A., Royce M. E., Perez E. A., Lew D., Livingston R. B. // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29, N 8. — P. 1014—1021.

15. Identification of biology-based breast cancer types with distinct predictive and prognostic features: role of steroid hormone and HER2

receptor expression in patients treated with neoadjuvant anthracycline/ taxane-based chemotherapy // Darb-Esfahani S., Loibl S., Müller B. M., Roller M., Denkert C., Komor M., Schlüns K., Blohmer J. U., Budczies J., Gerber B., Noske A., du Bois A., Weichert W., Jackisch C., Dietel M., Richter K., Kaufmann M., von Minckwitz G. [Электронный ресурс] // Breast Cancer Res. — 2009. — Vol. 11, N 5. — URL: http://breast-cancer-research.com/content/11/5/R69 (дата обращения: 01.05.2011).

16. Ramirez-Torres N., Perez-Puentes A., Astudillo-de la Vega H. Effectiveness analysis of neoadjuvant treatment by using 4 FE100C vs. 6 FE100C in patients with advanced breast cancer [Электронный ресурс] // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70, N 24. — URL: http// www. sabcs.org (дата обращения: 01.05.2011).

Поступила 19.12.2011

Marina Alexandrovna Skrypnikova1, Marina Borisovna Stenina2,

Mona Alexandrovna Frolova3, Ilya Anatolievich Pokatayev4,

Alexander Valerievich Petrovsky5, Olga Vladimirovna Krokhina6, Ekaterina Olegovna Ignatova7, Alexandra Dmitrievna Petrova8,

Sergey Alekseyevich Tjulandin9

COMBINATION OF DOXORUBICIN, CAPECITABINE AND CYCLOPHOSPHAMIDE IN FIRST-LINE CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED OR METASTATIC BREAST CANCER WITH TRIPLE NEGATIVE PHENOTYPE

1 Postgraduate Student, Clinical Pharmacology and Chemotherapy Department, Clinical Oncology Research Institute,