CC BY
23
16. Тегако Л.И., Саливон И.И., Микулич А.И. Биологическое и социальное в формировании антропологических особенностей. - Минск, 1981. - 286 с.
17. Чучалин А.Г. // Тер. архив. - 2014. - №3. - С.4-13.
18. Эндотипы и фенотипы астмы - от алгоритма обследования до подбора терапии // Мед. совет. -
2015. - №4. - С.8-18.
19. Adams J.N, Cox A.J, Freedman B.J, et al. // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. - Vol.12. - P.31-36.
20. Alayash A.I. // Clinica Chimica Acta. - 2011. -Vol.412. - P.493-498.
21. ArredouaniM, MatthijsP., Van HoeyveldE, et al. // Immunology. - 2003. - Vol.108. - P.144-151.
22. Carter K, Worwood M. // Int. J. Lab. Hematol. -2007. - Vol.29. - P.92-110.
23. Galicia G, Ceuppens J.L. // Acute Phase Proteins -Regulation and Functions of Acute Phase Proteins, Prof. Veas F (Ed.), 2011. - 368 p.
24. Goldenstein H, Levy N.S., Levy A.P. // Pharmacol. Res. - 2012. - Vol.66. - P.1-6.
25. Graves K.L., Vigerust D.J. // Future Cardiol. -
2016. - Vol.12. - P.471-481.
26. Guetta J, Strauss M, Papp M., et al. // Dig. Dis. Sci. - 2007. - Vol.52. - P.1279-1284.
27. Guetta J., Strauss M, Levy N, et al. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol.191. - P.48-53.
28. Jaffe R, Haraii E, Gaspar T, et.al. // Int. J. Cardiol. - 2014. - Vol.171. - P.307-308.
29. Kasvosve I., Speeckaert M.M, Speeckaert R, et al. // Adv. Clin. Chem. - 2010. - Vol.50. - P.23-46.
30. KhazaeiH.A, NakhaeiA., Dashti G.A, et al. // Iran J. Immunol. - 2012. - Vol.9. - P.254-260.
31. Langlois M.R., Delanghe J.R. // Clin. Chemisr. -1996. - Vol.42. - P.1589-1600.
32. Levy A.P, Asleh R, Blum S, et al. // Antioxidants & Redox Signaling. - 2009. - Vol.12. - P.293-304.
33. MacKellar M, Vigerust D.J. // Clin. Diabetes. -2016. - Vol.34. - P.148-157.
34. Navarrete-Perea J., Magana YT, Torre P., et al. // Molecular Biochemical Parasitology. - 2016. -Vol.207. - P.61-67.
35. Ortega V.E., Meyers D.A., Bleecker E.R. // Pharm-genomics Pers. Med. - 2015. - Vol.8. - P.9-22.
36. Quaye I.K. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. -2008. - Vol.102. - P.735-742.
37. Sadrzadeh S.M., Bozorgmehr J. // Am. J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol.121. - P. 97-104.
38. Saeed S.A., Ahmad N, Ahmed S. // Biochem. Bio-
phys. Res. Commun. - 2007. - Vol.353. - P.915-920.
39. Schaer C.A, Deuel J.W., Schildknecht D, et al. // Am. J. Res. Critical Care Med. - 2016. - Vol.193. - P.TITI-TI22.
40. Shteinberg M, Rivlin J, Gur M., et al. // Lung. -2015. - Vol.193. - P.1017-1021.
41. Tseng C.F, Lin C.C, Huang НУ, et al. // Proteomi-cs. - 2004. - Vol.4. - P.2221-2228.
42. Viener H.L., GoibatovR, Vardi M, et. al. // Atherosclerosis. - 2015. - Vol.239. - P.232-239.
43. VitalisZ, Altorjay I, Tornail, et al. // Human Immunol. - 2011. - Vol.72. - P.348-354.
44. Wenzel S. Phenotypes and endotypes: emerging concepts on asthma heterogeneity. Global Atlas of Asthma / C.A. Akdis, I. Agache. - 2013. -P.34-35.
45. Wobeto VP, Zaccariotto T.R., SonatiM.F// Genet. Mol. Biol. - 2008. - Vol.31. - Р.602-620.
Поступила 11.01.2017 г. Электронная версия статьи доступна на сайте www.mednovosti.by в журнале«Международные обзоры: клиническая практика и здоровье»№2,2017 г.
Когнитивный и противогипоксический компоненты в ноотропном эффекте Li-солей основных тормозных аминокислот в сравнении с антигипоксантами с пирокатехиновой структурой
Шилов Г.Н.1, Шабанов П.Д.1, Шадыро О.И.2
Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург; Россия 2Белорусский государственный университет, Минск
Shilov G.N.1, Shabanov P.D.1, Shadiro O.I.2
Scientific Research Institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russia
2Belarusian State University, Minsk
Cognitive and antihypoxic components in the nootropic effect of the Li-solts of the main inhibitor amino acids in comparing with antihypoxants with pyrocatechol structure
Резюме. В опытах на крысах показано, что литиевые соли тормозных аминокислот (Li-ГАМК > Ц-глицинат> L-в-аланин) в дозе 300 мг/кг массы тела обладаютноотропным эффектом, сопоставимым с пирацетамом, улучшая когнитивную активность в тесте пространственного распознавания в отличие от новых антигипоксантов с пирокатехиновой структурой: 9-трет-бутил-апоморфин сульфата (ДТБА) и 3,5-ди-трет-бутил-пирокатехина (ДТБП). У крыс в условиях гиперкапнической гипоксии Li-глицинат, Li-ГАМК и ДТБА проявляют достаточный и сопоставимый с пирацетамом и оксибутиратом натрия антигипоксический эффект. При гипоксической гипоксии выраженным антитоксическим эффектом обладали пирацетам, ДТБА и Li-глицинат, однако этот эффект был слабее, чем у оксибутирата натрия и диазепама. Предполагается, что антигипоксический эффект оксибутирата натрия, диазепама, Li-глицината, Li-ГАМК и, возможно, пирацетама реализуется через ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс, тогда как механизм действия ДТБА и ДТБП (исходя из их пирокатехиновой структуры), видимо, сопряжен с возможностью шунтирования ингибированных гипоксией определенных звеньев дыхательной цепи нейронов. При этом между антигипоксическим и мнестическим эффектами исследованных соединений не установлена функциональная зависимость.
Ключевые слова.: тормозные аминокислоты, ГАМК, глицин, в-аланин, литиевые соли, ноотропный эффект, антигипоксическая активность.
Медицинские новости. — 2017. — №3. — С. 58-61. Summary. It has been demonstrated that Li-salts of inhibitor amino acids (Li-GABA > Li-Glycine > Li-ft-alanine) in dose 300 mg/kg have a good nootropic effects comparing with pyracetam, improving cognitive activity in the test of the space recognttion on the rats in opposite new antihypoxants wtth pyrocatechin structure: 9-tert-butyl-apomorphine (DTBA) and 3,5-di-tert-butyl-pyrocatechol (DTBP). During hypercapnic hypoxia on the rats Li-GABA, Li-Glycine and DTBA demonstrated quite good and comparing with "pyracetam" and "Na-oxybutyricum" antihypoxic activity. During hypobaric hypoxia DTBA and Li-Glycine have more pronounced antihypoxic effect, but it's activity was less than from "Na-oxybutyricum" and "diazepam". It's proposed, that antihypoxic effect of "Na-oxybutyricum", "diazepam", Li-GABA, Li-Glycine and probably "pyracetam" have been realized through GABA-benzodiazepine receptors complex, while mechanism of the action DTBA and DTBP (proceeding from their pyrocatechol structure) apparently involved wtth opportunity to shunt, inhibiting by hypoxia, some links of neuron's breath chain. Moreove, it wasn't show functional depending between antihypoxic activity and cognitive effects of the studied compounds.
Keywords: hypercapnic and hypobaric hypoxia, Li-GABA, Li-Glycine, Li-ft-alanine, Li-salts, antihypoxic activity. Meditsinskie novosti. - 2017. - N3. - P. 58-61.
Известно, что одним из ключевых эффектов ноотропных препаратов является их когнитивное и противо-гипоксическое действие, в связи с чем они нашли широкое применение для лечения различных видов патологических состояний центральной нервной системы, связанных с церебральной гипоксией, следствием которой является нарушение процессов мышления, обучения, памяти, эмоционального и нервно-психического состояния [1, 3, 4, 8, 16, 20].
В эксперименте установлено, что но-отропные препараты обладают довольно высокой активностью в условиях различного вида гипоксий [2, 6, 12]. Так, в частности, они повышают продолжительность жизни животных в условиях гипобарической гипоксии, при гипоксии с гиперкапнией (то есть в гермообъеме), нормобарической гипоксии, вызванной измененным составом газов, при ишемической и гемической гипоксиях, то есть по своей антигипокси-ческой активности в условиях некоторых вышеперечисленных видов гипоксий они сходны с известным антигипоксантом -оксибутиратом натрия, тогда как в условиях гипобарической гипоксии значительно уступают ему [10, 18, 21, 26].
С другой стороны, противогипокси-ческая активность присуща большинству известных веществ с ноотропной активностью, таким как производные ГАМК, никотиновой кислоты, 3-оксипиридина и др. [7, 15, 20, 21, 24, 26]. В свою очередь высокую противогипоксическую активность на различных моделях гипоксии демонстрируют также цереброваскулярные препараты: ницерголин, винпоцетин, ксантинола никотинат, винкамин, бензодиазепины, барбитураты и антиоксиданты [4, 8, 22, 25].
Противогипоксические механизмы действия ноотропов достаточно многогранны [2, 7, 9, 11]. Так, в частности, противогипок-сический эффект пирацетама связывают с увеличением синтеза АТФ из АДФ, при неизменном уровне обмена фосфатов и АМФ, тогда как ряд других авторов приходит к заключению, что механизм противогипоксического действия ноотропов связан с их способностью активировать синтез макромолекул и восстанавливать деградированные гипоксией и свободно-радикальными процессами фосфолипиды биомембран [12, 22]. В свою очередь механизм противогипоксического эффекта антиоксидантов (особенно фенольного и пирокатехинового ряда), как правило, связывают с их способностью шунтировать звенья дыхательной цепи [14, 19, 22, 24].
Однако высказываемое рядом авторов [2, 3] предположение о том, что противоги-
поксическое действие ноотропов является первичным, а их собственно ноотропное действие, то есть влияние на процессы обучения, память, общее повышение резистентности, является вторичным и зависимым от первого антигипоксического звена, скорее всего, неправомочно, поскольку некоторые вещества с высокой противогипоксической активностью (бен-зодиазепины и барбитураты) способны сами по себе вызывать амнезию, в то время как другие вещества, обладающие положительными мнестическими эффектами, например нейропепдиды, лишены противогипоксических свойств [2, 3, 9, 17]. Более того, в исследованиях ряда авторов [2, 3, 19, 21] было показано, что при длительном 3-4-месячном введении ноо-тропов животным наблюдается феномен «расслоения», то есть диссоциации анти-амнеотического и противогипоксического эффектов с усилением первого и ослаблением второго, что также свидетельствует о различных механизмах их формирования в процессе длительного применения ноотропов. Все вышесказанное доказывает, что механизм действия ноотропов имеет сложный мультикомпонентный характер и не определяется исключительно их противогипоксическими свойствами.
В то же время в ряде работ как зарубежных, так и отечественных исследователей, посвященных изысканию новых ноотропов и изучению механизмов их действия, начали активно появляться сообщения о ноотропной и антигипокси-ческой активности Ы-производных ряда аминокислот и других биологически активных соединений [5, 10, 13, 23].
Целью нашего исследования явилось выявление когнитивного и антигипокси-ческого эффекта у Ы-солей тормозных аминокислот, нового антигипоксанта (АГ) с антиоксидантной активностью: 9-трет-бутил-апоморфин сульфата (ДТБА) с пирокатехиновой структурой и антиги-поксанта с антиоксидантной активностью 3,5-ди-трет-бутил-пирокатехина (ДТБП), анализ корреляционной связи их противо-гипоксического и антиамнестического эффектов в сравнении с классическим ноотропом - пирацетамом, классическим антигипоксантом - оксибутиратом натрия и транквилизатором диазепамом.
Материалы и методы
Оценивали эффекты Li-солей: Ы-а-аминоцетата ^-глицинат), Li-p-аминопропионата ^-р-аланин) и Li-у-аминобутирата (Ы-ГаМк) в различных дозировках (100 и 300 мг/кг массы тела), антигипоксанта с антиоксидантной активностью ДТБП (10 мг/кг массы тела) и но-
вого антигипоксанта с антиоксидантной активностью ДТБА (10 мг/кг массы тела) с пирокатехиновой структурой (не является агонистом дофаминовых рецепторов) - на высшие интегративные функции мозга у крыс: когнитивную активность по тесту пространственного распознавания.
Сравнительную когнитивную активность вышеобозначенных препаратов в исследуемом дозовом диапазоне (100 и 300 мг/кг массы тела для Ы-солей тормозных аминокислот) АГ - ДТБП (10 мг/ кг массы тела) и ДТБА (10 мг/кг массы тела) - и препарата сравнения пирацетама (300 мг/кг массы тела) исследовали в тесте острого угашения исследовательско-ориентировочной реакции по влиянию на коэффициент привыкания. Коэффициент привыкания определяли как отношение величины горизонтальной двигательной активности за последние 5 минут к величине горизонтальной двигательной активности за первые 5 минут наблюдения, выраженное в процентах (общее время наблюдения в актометре «ОрЮ^аптех» - 30 минут).
Исследуемые Ш-соли тормозных аминокислот вводили в дозах 100 и 300 мг/кг массы тела внутрибрюшинно за 30 минут до начала эксперимента, контрольные животные получали дистиллированную воду аналогичным способом в том же объеме (0,1 мл раствора на 100 г веса). Пираце-там вводили в дозе 300 мг/кг массы тела внутрибрюшинно за 30 минут до начала эксперимента, контрольные животные получали дистиллированную воду аналогичным способом в том же объеме (0,1 мл раствора на 100 г веса). ДТБП и ДТБА вводили в дозе 10 мг/кг массы тела внутрибрюшинно за 30 минут до начала эксперимента.
Гиперкапническую гипоксию у белых беспородных крыс-самцов вызывали в герметичном сосуде емкостью 750 мл. Препараты вводили животным подкожно в объеме 0,25 мл/кг массы тела гамильто-новскими шприцами с точностью до 1 мкл в тех же дозах за 1 час до помещения животных в гермокамеру. Ы-соли тормозных аминокислот, Na-соль у-оксимасляной кислоты (ГОМК), ДТБА и диазепам («Седуксен») растворяли в стерильной воде «для инъекций», ДТБП растворяли в 20% растворе диметилсульфоксида (ДМСО). Контрольным животным вводили стерильную воду «для инъекций» или 20% раствор ДМСО.
Гипобарическую гипоксию вызывали у животных (мышей) путем их подъема в барокамере на высоту 11 км. Скорость подъема - 3 км/мин. Об устойчивости животных к гипоксии судили по числу выживших грызунов после 60 минут
НУбЦЩЦаЦ Влияние Li-солей тормозных аминокислот и пирацетама на коэффициент привыкания в тесте острого угашения исследовательско-ориентировочной реакции у крыс
1руппа n Коэффициент привыкания, %
Контроль 30 63,1±5,9
Li-глицинат, 100 мг/кг 20 31,4±6,1*
Li-глицинат, 300 мг/кг 20 27,3±5,4*
Li-ß-аланин, 100 мг/кг 20 45,6±7,0*
Li-ß-аланин, 300 мг/кг 20 43,2±4,8*
Li-ГАМК, 100 мг/кг 20 19,6±5,6*
Li-ГАМК, 300 мг/кг 20 21,2±3,9*
Пирацетам, 300 мг/кг 20 20,3±7,7*
Примечание: * - различия между показателями в контрольной и опытной группах достоверны (р<0,05).
пребывания в барокамере и средней продолжительности жизни погибших. Опыты проведены на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-22 г. Препараты вводили мышам на воде для инъекций в анологичных дозах (см. табл. 3) внутри-брюшинно за 15 минут до помещения животных в барокамеру.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистических программ Statistica, аналитического пакета программ Excel [16]. Определяли среднее значение выборок, стандартное отклонение, стандартную ошибку, 95% доверительный интервал. Достоверность различий выборок оценивали методами параметрического и непараметрического анализа по критериям t-Стьюдента, U-теста (Манна-Уитни). Уровень вероятности безошибочного прогноза принят равным 0,95 (р=0,05).
Результаты и обсуждение
Как видно из данных табл. 1, под действием исследуемых препаратов наблюдалось снижение величины коэффициента привыкания, достигающее достоверных значений в группе, получившей Li-соли всех исследуемых тормозных аминокислот в дозах 100 и 300 мг/кг массы тела, однако сопоставимое с таковыми эффектами пи-рацетама отмечалось лишь у Li-глицината и Li-ГАМК и менее выраженное у Li-p-аланина, что позволяет выстроить выраженность ноотропного эффекта у этих соединений в следующий ряд: пирацетам= Ы-ГАМК>и-глицинат> Li-p-аланина. ДТБА и ДТБП в дозе 10 мг/кг массы тела никакого влияния на коэффициент привыкания не проявлял. Полученные результаты
цабЦШЦаЕ Влияние Li-солей тормозных аминокислот, пирацетама, оксибутирата натрия, диазепама и антигипоксантов с пирокатехиновой структурой ДТБА и ДТБП на продолжительность жизни крыс в условиях гиперкапнической гипоксии
№ п/п Группа крыс Введенное вещество Доза, мг/кг массы тела Продолжительность жизни крыс, мин %
1 Контрольная Вода для инъекций 0,25 мл/кг 14,0±0,4 100
2 Опытная ДТБА 10 19,0±1,5* 135
3 Опытная ДТБП 10 19,3±1,4* 136
4 Опытная Пирацетам 300 16,9±0,7* 121
5 Опытная Na-ГОМК 300 18,0±1,1* 129
6 Опытная Диазепам 10 17,8±1,2* 127
7 Опытная Li-глицинат 300 17,5±1,4* 126
8 Опытная Li-p-аланин 300 15,6±1,3 111
9 Опытная Li-ГАМК 300 16,9±1,5* 123
Примечание: в каждой группе было по 12 животных; * - р<0,05 по отношению к контрольной группе 1.
свидетельствуют о наличии существенной ноотропной (улучшающей когнитивную функцию мозга) активности у пирацета-ма и Ш-ГАМК>и-глицината в дозах 100 и 300 мг/кг массы тела, менее выраженного эффекта в этих же дозах у Ы-р-аланина и отсутствие таковой у ДТБА и ДТБП (в силу отсутствия достоверных изменений результаты в табл. 1 не представлены).
При исследовании антигипоксической активности вышеуказанных препаратов на фоне гиперкапнической гипоксии (то есть гипоксии в гермообъеме) было
установлено, что наибольшим и сопоставимым противогипоксическим действием обладали ДТБА и ДТБП в дозе 10 мг/кг массы тела (табл. 2). Менее выраженный, но сопоставимый и достоверный эффект по отношению к контролю проявляли Na-ГОМК > диазепам>Ш-глицинат > Ш-ГАМК.
Ш-р-аланин в той же дозе, что и вышеперечисленные препараты, достоверного эффекта по отношению к контролю не проявлял.
При исследовании антигипоксической активности вышеуказанных препаратов на фоне гипобарической гипоксии (табл. 3)
цабЕЕбаБ Влияние Li-солей тормозных аминокислот, пирацетама, оксибутирата натрия, диазепама, а также ДТБА и ДТБП на продолжительность жизни мышей в условиях гипобарической гипоксии
№ п/п Группа животных Препарат Доза, мг/кг Количество мышей, оживших после изъятия из барокамеры Продолжительность жизни (до остановки дыхания) %
1 Контрольная Вода для инъекций 1 мл/кг 1 16,5±0,6 100
2 Опытная ДТБА 10 6*л 24,4±0,8 148
3 Опытная ДТБП 10 6*л 23,9±0,8 145
4 Опытная Пирацетам 300 3* 21,7±0,7 132
5 Опытная Na-ГОМК 300 7**л 34,5±0,8 209
6 Опытная Диазепам 10 28,3±0,7 172
7 Опытная Li-глицинат 300 4*л 25,8±0,5 156
8 Опытная Li-ß-аланин 300 2 17,8±0,9 108
9 Опытная Li-ГАМК 300 4* 23,1±0,6 140
Примечание: в каждой группе было по 12 животных; * - р<0,05 по отношению к контролю; ** - р<0,01 по отношению к контролю (контрольная группа 1); л - р<0,05 по отношению к пирацетаму.
было установлено, что наибольшим и сопоставимым эффектом обладают Na-ГОМК (300 мг/кг массы тела) и диазепам (10 мг/ кг массы тела). Менее выраженными, но также сопоставимыми эффектами обладают Ы-глицинат >ДТБА=ДТБП>и-ГАМК = пирацетам (в дозе 300 мг/кг массы тела). Ы-р-аланин в дозе 300 мг/кг массы тела проявлял лишь тенденцию к защитному эффекту. Следует однако отметить, что доза ДТБА и ДТБП (10 мг/кг массы тела) в 30 раз была меньшей, нежели доза пираце-тама и Na-ГОМК, диазепама и Ы-глицината, которые составили 300 мг/кг массы тела.
Из полученных данных видно, что механизм действия Na-ГОМК, диазепама, Li-глицината, Li-ГАМК и, по-видимому, пирацетама реализуются через ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс, тогда как механизм действия ДТБА и ДТБП (исходя из его пирокате-хиновой структуры), видимо, сопряжен с возможностью шунтирования инги-бированных гипоксией определенных звеньев дыхательной цепи нейронов. Таким образом, противогипоксический механизм действия изученных препаратов носит различный характер -более универсальный для пирацетама и Li-глицината.
Выводы:
1. Ы-ГАМК> Ы-глицинат> Ы-р-аланин в дозе 300 мг/кг массы тела обладают ноотропным эффектом, сопоставимым с пирацетамом, улучшая когнитивную активность по тесту пространственного распознавания, в отличие от антигипо-ксантов с пирокатехиновой структурой ДТБП и ДТБА.
2. Хорошим (сопоставимым с пирацетамом и Na-ГОМК) противогипоксическим эффектом в условиях гиперкапнической гипоксии обладали Ы-глицинат> Ы-ГАМК.
3. Более выраженным (в значительно меньшей дозе), нежели у пирацетама и Na-ГОМК, а также Ы-ГАМК>и-глицината противогипоксическим эффектом в условиях гиперкапнической гипоксии обладали ДТБП и ДТБА, что говорит о различных
механизмах действия этих соединений.
4. Хорошим противогипоксическим эффектом в условиях гипобарической гипоксии в сравнении с пирацетамом обладали ДТБП, ДТБА и Ы-глицинат, однако эффект менее выражен, чем у Na-ГОМК и диазепама.
5. Механизм действия Na-ГОМК, диазепама, Ы-глицината, Ы-ГАМК и, по-видимому, пирацетама реализуются через ГАМК-бензодиазепиновый рецеп-торный комплекс, тогда как механизм действия ДТБП и ДТБА (исходя из их пи-рокатехиновой структуры), по-видимому, сопряжен с возможностью шунтирования ингибированных гипоксией определенных звеньев дыхательной цепи нейронов. Таким образом, противогипоксический механизм действия изученных препаратов носит различный характер - более универсальный для пирацетама и Li-глицината.
6. Установлено отсутствие функциональной зависимости антиамне-стического и противогипоксического эффектов в действии исследуемых препаратов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аведисова A.C, Ахапкин P.B., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. // Рос. психиатрич. журнал. - 2001. -№1. - С.46-54.
2. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // Фармакология ноотропов: Сб. трудов / Под ред. А.В. Вальдмана. - М., 1989. -С.8-19.
3. Воронина Т.А. // Вестник Российской АМН. -
2000. - №9. - С.27-34.
4. Воробьева О.В. // Consilium Med. (Ревматология и неврология). - 2008. - Т.10, №2. - С.7-11.
5. Гоголева И.В. др. Литий содержащее средство для профилактики и лечения цереброваскуляр-ных заболеваний и способ применения данного средства. (RU) Заявка: 2008124781/15, 20.06.2008 (24). Дата начала отсчета срока действия патента: 20.06.2008.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия мозга. - М.,
2001. - С.328.
7. Давыдова И.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2001. - 167 с.
8. Котова О.В. // Рус. мед. журнал. - 2011. - №29. -С.1816.
9. Кресюн В.И, Рожковский Я.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1990. -Т.110, №7. - С.58-60.
10. Насыбуллина Н.М. // Казанский мед. журнал. -2000. - Т.81, №2. - С.141-143.
11. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Давыдова И.А.., Телешова Е.С. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2000. - Т.100, № 6. - С.33-37.
12. Нечипуренко Н.И., Шилов Г.Н. и др. // Рецепт. -2005. - Т.41, №3. - С.127-132.
13. Остренко К.С. Влияние литиевых солей оксигли-цина и гамма-аминомасляной кислоты на стресс устойчивость, неспецифическую резистентность и продуктивность лабораторных животных и откармливаемых бычков: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Боровск, 2009.
14. Остренко К.С. // Сельскохоз. Биология. - 2009. -№2. - С.43-55.
15. Путилина М.В. // Журнал для практикующего врача. - 2006. - №5. - С.10-14.
16. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - МедиаСфера, 2002. - 312 с.
17. Румянцева С.А, Афанасьев В.В., Силина Е.В. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т.109, №3. - С.64-68.
18. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М., 2005. - С.308-319.
19. Семина И.Г., Семина И.И., Азанчеев Н.М. и др. // Биологич. Мембраны. - 2001. - Т.18, №5. - С.363-369.
20. Шабанов П.Д., БородкинЮ.С. Нарушения памяти и их коррекция. - Л., 1989. - 127 с.
21. Шадыро О.И., Шилов Г.Н., Тимощук В.А. и др. // Вопр. мед. химии. - 1997. - Т.43, №3. - С.153-157.
22. Шилов Г.Н., Иванютин В.А. Механизмы нейро-протекции при гипоксии псхотропными соединениями и антиоксидантами различной природы // Всероссийская научная конференция с международным участием «Фармакологическая нейропро-текция». - СПб., 2013.
23. Шилов Г.Н, Иванютин В.А., Шабанов П.Д. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии («Фармакология экстремальных состояний»). - 2015. - Т.13 (спецвыпуск). - С.201-202.
24. Шилов Г.Н, Шабанов П.Д., Иванютин В.А. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.2, №12. - С.43-46.
25. Шилов Г.Н. и др. Антигипоксическое средство с антиоксидантной активностью // SU 1827259 A1/. Заявка №4872083 от 13.10.1992.
26. Windisch М. Cognition-enhancing (Nootropic) drugs. - NY, 1996. - Р.239-257.
Поступила 20.12.2016 г.
Продолжается подписка на журнал «Медицинские новости» на I полугодие 2017 г.
щ
I Ш
к
t
Индексы журнала в каталоге РУП «Белпочта» и РУП «Белсоюзпечать»: 74954 ■ для индивидуальных подписчиков; 749542 - для организаций.
Подписка осуществляется с любого ближайшего подписного месяца
Электронная подписка на сайте тес1поуо8( Ьу
