CC BY
26
- DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-92-101
с-)]
со cv
cv
es
u
со cv
cv со
Клональное кроветворение и острые миелоидные лейкозы
н- А.И. Кашлакова, Б.В. Бидерман, Е.Н. Паровичникова
S ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский пр-д, 4
Контакты: Анастасия Игоревна Кашлакова [email protected]
С возрастом в системе кроветворения происходят фенотипические изменения, что может быть связано с накоплением соматических генетических мутаций в стволовых клетках крови или ранних клетках-предшественницах. Несмотря на то что в основном эти мутации нейтральны, некоторые могут придавать стволовым клеткам крови и клеткам-предшественницам пролиферативное преимущество. В этом случае будет развиваться клональное кроветворение, т. е. формирование клеточного клона, несущего мутации определенных генов. Клональное кроветворение может быть основой для развития злокачественных новообразований системы кроветворения, в частности острых миело-идных лейкозов. Гены, ассоциированные с клональным кроветворением, в которых чаще всего выявляют мутации при острых миелоидных лейкозах, - DNMT3A, TET2 и ASXL1. Прогностическая значимость мутаций этих генов в настоящее время остается предметом изучения.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, клональное кроветворение, мутация генов
Для цитирования: Кашлакова А.И., Бидерман Б.В., Паровичникова Е.Н. Клональное кроветворение и острые миелоидные лейкозы. Онкогематология 2023;18(3):92-101. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-92-101
Clonal hematopoiesis and acute myeloid leukemia
A.I. Kashlakova, B. V. Biderman, E.N. Parovichnikova
National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia
Contacts: Anastasiia Igorevna Kashlakova [email protected]
During aging phenotypic changes in the hematopoietic system occur, and possible reason of these changes can be accumulation of gene mutations in hematopoietic stem cells or early blood progenitors. Although these mutations are mostly neutral, some may give hematopoietic stem cells and progenitor cells a proliferative advantage. In this case clonal hematopoiesis will arise, which is characterized by the formation of a genetically distinct subpopulation of blood cells. Clonal hematopoiesis may become a basis for the development of hematologic malignancies, such as acute myeloid leukemia. Clonal hematopoiesis associated genes which are most commonly mutated in acute myeloid leukemia patients are DNMT3A, TET2 and ASXL1. The prognostic significance of these gene mutations currently remains a subject of study.
Keywords: acute myeloid leukemia, clonal hematopoiesis, gene mutation
For citation: Kashlakova A.I., Biderman B.V., Parovichnikova E.N. Clonal hematopoiesis and acute myeloid leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2023;18(3):92-101. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-92-101
BY 4.0
Введение
Классическая модель кроветворения представлена в виде строго иерархического процесса дифференци-ровки гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в зрелые клетки крови. Предполагается, что на каждом этапе этой дифференцировки происходит формирование однородных популяций клеток-предшественниц, границы между которыми могут быть четко опре-
делены [1, 2]. Тем не менее данные исследований, выполненных с использованием транскриптомных технологий и методов анализа одиночных клеток (single-cell studies), позволяют взглянуть на гемопоэз по-новому. Представления о кроветворении как о процессе, имеющем разветвленную, но четко определенную структуру, в которой одни этапы клеточного развития последовательно сменяются другими, замещаются
концепцией кроветворения как неоднородного континуума ГСК и клеток-предшественниц со всем множеством путей их дифференцировки и плавными переходами от одного состояния к другому [3, 4].
С возрастом в системе кроветворения происходят как количественные, так и качественные изменения. Пролиферативная активность стволовых клеток крови (СКК) снижается, хотя их относительное число увеличивается [5], уменьшается число лимфоидных предшественников, и нарушаются функции иммунной системы [6], увеличивается число эритроидных клеток-предшественниц, кроветворение становится олиго-клональным [7]. Наблюдаются изменения в экспрессии генов-регуляторов транскрипции: в то время как у молодых людей наиболее активны гены, регулирующие процессы пролиферации и метаболической активности кроветворных клеток-предшественниц, у пожилых определяют повышенную экспрессию генов, участвующих в регуляции процессов апоптоза и воспаления в системе кроветворения [8]. Одной из причин указанных фенотипических изменений могут быть накапливающиеся с возрастом соматические генетические мутации в кроветворных клетках.
Точное число СКК в организме человека, равно как и скорость их деления, неизвестно. Согласно одним данным, люди, как и другие млекопитающие, обладают пулом приблизительно из 11 тыс. СКК, которые делятся каждые 25—50 нед [9, 10]. По другим данным, в организме человека присутствует 50—200 тыс. СКК, которые делятся со скоростью 1 раз в 2—20 мес [11]. ГСК являются одними из наиболее активно делящихся клеток организма, и появление соматических генетических мутаций на разных этапах их жизненного цикла свойственно нормальному гемопоэзу. По некоторым данным, экзонные мутации в СКК возникают с частотой приблизительно 1 событие в 10 лет [12]. По мере старения организма число приобретенных мутаций, соответственно, неизменно растет. Так, в одной работе при выполнении полногеномного секве-нирования ДНК лейкоцитов у 115-летней женщины было выявлено 450 соматических мутаций в уникальных последовательностях генома. Полученные результаты предполагают, что мутации возникали с частотой 3—4 события в год. Интересно, что при сравнении длины теломерных участков хромосом в клетках различных тканей (цельной крови, коры головного мозга, селезенки, аорты, печени и др.) клетки крови обладали самыми короткими теломерами: их длина была в 17 раз меньше, чем в клетках мозга. Большое число мутаций и экстремально короткая длина теломерных участков хромосом в клетках крови, очевидно, связаны с множеством делений этих клеток [13].
Несмотря на то что большинство мутаций в геноме СКК, неизбежно возникающих в ходе нормального гемопоэза, являются нейтральными, некоторые могут придавать стволовой клетке пролиферативное преимущество. В этом случае будет развиваться клональ-
ное кроветворение (КК) — состояние, при котором происходят пролиферация одной СКК или клетки-предшественницы и формирование клона ее потомков, несущих мутации определенных генов. Если КК развивается в результате мутаций в генах, ассоциированных с миелоидными неоплазиями, это может стать основной для развития злокачественных миелоидных новообразований, в частности острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Гены, ассоциированные с КК, в которых чаще всего выявляют мутации при развитии ОМЛ, — DNMT3A, ТЕТ2 и (гены DTA).
Имеющиеся данные литературы убедительно демонстрируют, что каждый случай ОМЛ представляет собой не статичную систему, возникшую единовременно и обладающую набором неизменных характеристик, а динамическую. В этой подвижной многокомпонентной системе сосуществующие опухолевые клоны постоянно эволюционируют, определяя течение заболевания и его прогноз. Понимание закономерностей, по которым существует и развивается заболевание, играет критическую роль в разработке оптимальной терапевтической стратегии.
Цель обзора — обобщить имеющиеся данные литературы о природе КК, мутациях генов КК у больных ОМЛ и их влиянии на прогноз заболевания.
История изучения клональной природы миелоидных опухолей и клонального кроветворения
Долгое время вопрос о том, какое происхождение имеют опухоли — моноклональное или поликлональ-ное, — оставался предметом споров. Сообщения о мо-ноклональной природе опухолей начали появляться в 60-70-х годах прошлого века. Наиболее удобным феноменом для изучения теории о клональном происхождении опухолей у человека на тот момент представлялась инактивация Х-хромосомы — эпигенетический процесс, в результате которого у женщин происходит подавление транскрипционной активности одной из Х-хромосом. Инактивация Х-хромосомы, представленной у женщин в 2 копиях (одна из которых получена от матери, другая — от отца), в каждой соматической клетке женского организма происходит случайным образом на ранних этапах эмбриогенеза. Ин-активированная Х-хромосома находится в клетке в виде гетерохроматина и остается неактивной во всех дочерних клетках, образующихся в результате деления. Предположительно, этот процесс возник из-за диф-ференцировки половых хромосом и необходимости компенсировать дозы генов Х-хромосомы у особей разного пола. В результате описанного феномена в женском организме формируется клеточный моза-ицизм, так как в одних клетках активны отцовские Х-хромосомы, а в других — материнские [14—16].
Первоначально изучение клональности опухолей основывалось на определении экспрессии гена Gd, кодирующего фермент глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу
со cv
cv со
ев
со cv
cv со
со cv
cv со
es
со cv
cv со
(Г6ФД). Этот ген сцеплен с Х-хромосомой; у гетерозиготных женщин экспрессируются оба варианта гена (GdA/GdB), и в разных клетках продуцируются 2 типа фермента Г6ФД — А и В. В опухолевых тканях, имеющих предположительное моноклональное происхождение, у таких женщин, соответственно, должен вырабатываться только один тип фермента в зависимости от того, какой вариант гена экспрессируется в исходной клетке [17, 18]. Это предположение впервые проверили D. Linder и S.M. Gartler в 1965 г. на примере лейомиом матки: в то время как в биоптатах непораженного миометрия обнаруживали экспрессию обоих типов Г6ФД, все образцы опухоли экспрессировали строго либо тип А, либо тип В [19].
В 1967 и 1973 г. P.J. Fialkow и соавт. опубликовали данные, доказывавшие клональное происхождение хронического миелоидного лейкоза. В эритроцитах и гранулоцитах пациенток с хроническим миелоидным лейкозом был выявлен только один тип Г6ФД, в то время как в нормальных фибробластах выявляли экспрессию типов А и В. На этом основании были сделаны выводы, что хронический миелоидный лейкоз является клональным заболеванием, а также что опухолевый клон развивается из одной лейкемической СКК (ЛСКК). Было выдвинуто предположение, что ЛСКК, размножаясь, постепенно замещают собой популяцию здоровых СКК и дают начало клеткам мие-лоидного ряда, способным избегать механизмов регуляции нормального клеточного роста [20, 21].
В начале 90-х годов прошлого века благодаря новым технологиям, в частности широкому распространению метода полимеразной цепной реакции, появилось большое количество данных, демонстрировавших с большей точностью, что злокачественные опухоли системы кроветворения имеют клональную природу. Этот вывод подтверждался выявлением в опухолевых клетках сдвига инактивации Х-хромосомы [22—27].
Как уже было отмечено, инактивация Х-хромосо-мы — процесс случайный. В большинстве случаев распределение клеточных популяций с активными отцовскими либо материнскими Х-хромосомами является равновесным, т. е. определяется приблизительно как 50:50 [28, 29]. В результате неравновесной инактивации Х-хромосомы наблюдают отклонения в этом соотношении (>75:25).
В 1994 г. M.F. Fey и соавт. опубликовали работу, в которой было показано, что сдвиг инактивации Х-хро-мосомы может выявляться не только у пациенток с ге-мобластозами, но и у фенотипически здоровых женщин. Среди 105 здоровых женщин значительный сдвиг инактивации Х-хромосомы (сопоставимый с таковым у пациенток с гемобластозами) был выявлен в лейкоцитах у 20 % (n = 21) женщин. Кроме того, было показано, что частота этого события была выше у пожилых (75—96 лет), чем у молодых (2—58 лет) женщин [30]. Результаты, представленные в публикации M.F. Fey и соавт., были одним из первых свидетельств сущест-
вования КК, хотя механизм обнаруженного исследователями явления на тот момент был неясен. Предполагали, что формирование клеточной популяции со сдвигом инактивации Х-хромосомы может быть обусловлено каким-то стохастическим событием, произошедшим в ходе гемопоэза, либо действием эпигенетических факторов, либо погрешностью самого метода.
Гипотеза о том, что увеличение частоты встречаемости неравновесной инактивации Х-хромосомы с возрастом может быть связано с приобретенным КК, была впервые сформулирована L. Busque и соавт. в 1996 г. Получив схожие с M.F. Fey и соавт. результаты (частота сдвига инактивации Х-хромосомы увеличивалась с возрастом и была максимальной в группе женщин старше 60 лет), авторы выдвинули предположение, что это может быть обусловлено приобретением клеткой-предшественницей соматических мутаций, обеспечивающих ее пролиферативное преимущество [31]. В том же году A.K. Naumova и соавт. опубликовали данные изучения инактивации Х-хромосомы у 255 женщин из 36 семей, исследованных в 3 поколениях. В результате была обнаружена семья, в которой все 7 дочерей одного отца, а также его мать обладали одинаковым паттерном неравновесной инактивации Х-хромосомы. На этом основании был сделан вывод о том, что сдвиг инактивации Х-хромосомы, вероятнее всего, обусловлен генетическими факторами [32]. Появлявшиеся новые работы по КК постепенно смещали фокус исследователей на молекулярно-генетический контекст этого явления.
В 2012 г. L. Busque и соавт., проанализировав материал 284 здоровых женщин старше 65 лет и 96 здоровых женщин моложе 60 лет, обнаружили, что у 5,5 % женщин старшей возрастной группы в ДНК грануло-цитов присутствовали мутации гена ТЕТ2, причем мутации были выявлены только у женщин с признаками КК, определяемого при наличии выраженного сдвига инактивации Х-хромосомы. У молодых женщин и женщин старшей возрастной группы без сдвига инактивации Х-хромосомы мутаций не выявили [33]. К моменту, когда была опубликована эта работа, уже было известно, что мутации гена TET2 ассоциированы с миелоидными новообразованиями: F. Del-hommeau и соавт. опубликовали данные, согласно которым мутации гена TET2 встречались с частотой от 12 до 25 % у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, миелодиспластическими синдромами и ОМЛ [34].
Исследование L. Busque и соавт. задало новый вектор в изучении КК. Именно оно впервые продемонстрировало ассоциацию КК, т. е. приобретенных, связанных с возрастом изменений в миелоидном кроветворном компартменте, с соматическими генетическими мутациями.
Коротко обобщить накопленные к тому времени наблюдения по КК можно следующим образом:
♦ КК — это состояние, при котором происходит преимущественная пролиферация СКК или клетки-предшественницы с формированием клеточного клона, обладающего набором определенных характеристик; главным образом этот процесс затрагивает миелоидный росток кроветворения.
♦ Частота встречаемости КК увеличивается с возрастом.
♦ Развитие КК, по-видимому, обусловлено приобретением СКК соматических генетических мутаций, обеспечивающих пролиферативное преимущество СКК.
♦ Генетические мутации, выявляемые при КК, ассоциированы с развитием миелоидных неоплазий, при этом само по себе наличие КК и этих мутаций не означает наличие злокачественного заболевания крови.
Клональное кроветворение в эпоху секвенирования генома
Широкое распространение высокопроизводительных платформ для секвенирования генома позволило улучшить понимание генетических механизмов, лежащих в основе развития как самих миелоидных новообразований, так и КК. Для того чтобы изучить генетический ландшафт КК и определить взаимосвязь между наличием КК и развитием злокачественных опухолей системы кроветворения, в 2014 г. было проведено несколько масштабных исследований по сек-венированию генома здоровых лиц, не имеющих признаков гематологических заболеваний.
В одном из них было выполнено полноэкзомное секвенирование ДНК клеток крови 17 182 человек с использованием панели из 160 генов. Во-первых, было обнаружено, что КК ассоциировано главным образом с соматическими мутациями 3 генов (DNMT3A, TET2 и ASXL1). Во-вторых, было подтверждено, что частота выявления этих мутаций и развития КК увеличивается с возрастом. Среди лиц моложе 40 лет мутации генов DTA выявляли редко, среди лиц в возрасте от 70 до 79 лет — в 9,5 % случаев, в возрасте от 80 до 89 лет — в 11,7 % и в возрасте от 90 до 108 лет — в 18,4 %. На основе длительного наблюдения за дальнейшей судьбой участников исследования (медиана периода наблюдения 95 мес) был сделан 3-й вывод: наличие мутаций в генах DTA ассоциировано с повышенным риском развития злокачественных новообразований системы кроветворения, хотя абсолютный риск злокачественной трансформации остается низким. Лишь у 4 % людей с мутациями КК развились гемобласто-зы, что сопоставимо с риском 0,5—1 % в год, в зависимости от аллельной нагрузки (variant allele frequency, VAF) выявленной мутации. Среди 16 лиц, заболевших гемобластозами, у 31 % (n = 5) ранее было выявлено КК [35].
В схожем исследовании выборка составила 12 380 человек без гематологических заболеваний. КК было
выявлено у 10 % лиц старше 65 лет и лишь у 1 % людей моложе 50 лет. Наиболее часто также обнаруживали мутации в генах DNMT3A, TET2 и ASXL1. Наличие КК было сильным фактором риска развития гематологических новообразований (относительный риск 12,9; 95 % доверительный интервал 5,8—28,7). Из тех, кто заболел, 42 % ранее имели КК [36].
M. Xie и соавт. исследовали образцы крови 2728 больных с разными типами злокачественных опухолей из проекта TCGA (The Cancer Genome Atlas) и выявили 77 мутаций в опухоль-ассоциированных генах. Генетические повреждения, выявленные в ДНК клеток крови, в ДНК тканей опухолей и прилежащих здоровых тканей отсутствовали. При этом из 77 событий 83 % (n = 64) определяли в 19 лейкоз- и/или лимфома-ассоциированных генах, из них мутации в 9 генах обнаруживали наиболее часто: DNMT3A, TET2, JAK2, ASXL1, TP53, GNAS, PPM1D, BCORL1 и SF3B1. В некоторых лейкоз-ассоциированных генах (IDH1, NRAS, NPM1, FLT3, RUNX1) мутации у больных, включенных в проект TCGA, не были выявлены. Полученные результаты секвенирования у пациентов с солидными опухолями (n = 58) сравнили с результатами у гематологических больных разных нозологических групп: миелодиспластический синдром/миелопролифера-тивные заболевания (n = 151), хронический лимфо-цитарный лейкоз (n = 160) и ОМЛ (n = 200). Было показано, что гены, мутации в которых обнаруживали наиболее часто и практически во всех группах, — DNMT3A, TET2, ASXL1 и TP53 [37].
Клональное кроветворение неопределенного потенциала и клональное кроветворение онкогенного потенциала
На основе полученных данных M. Xie и соавт. сделали вывод, что появление мутаций генов, встречавшихся во всех когортах (DNMT3A, TET2, ASXL1 и др.), может быть инициирующим событием при развитии клональной экспансии СКК, т. е. при развитии КК, и ранним событием в случае развития гемобластозов. Мутации в других генах, часто выявляемые в дебюте заболевания (например, в генах NPM1, FLT3, RUNX1 у больных ОМЛ), являются скорее событиями 2-го порядка — кооперирующими мутациями, возникающими на более поздних этапах лейкемогенеза и играющими роль в прогрессировании заболевания. Предложенная авторами схема развития КК и дальнейшего развития гемобластозов представлена на рис. 1 [37].
Знания механизмов лейкемогенеза и молекулярно-генетических альтераций, ассоциированных с КК и миелоидными неоплазиями, постепенно накапливались. Для того чтобы избежать путаницы в понятиях, в 2015 г. был введен термин «клональное кроветворение неопределенного потенциала» (ККНП — CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential). ККНП определяется при наличии кроветворного клона с мутацией гена, ассоциированного с гемобластозами, при
СО
cv
сч со
ев
со cv
сч со
со cv
cv со
es
со cv
cv со
отсутствии цитопении и каких-либо гематологических заболеваний, соответствующих критериям Всемирной организации здравоохранения. VAF выявленной мутации при этом должна быть не менее 2 %. Величина VAF 2 % была выбрана условно как минимальный клинически значимый пороговый уровень, которым оперируют при использовании технологии секвенирова-ния нового поколения (next generation sequencing, NGS) [38, 39]. При применении таргетного секвенирования с коррекцией ошибок, тем не менее, могут быть выявлены клоны и меньшего размера. В работе A.L. Young и соавт. клоны с минимально определяемой VAF 0,03 % обнаруживали у 95 % лиц старше 50 лет [40].
Таким образом, согласно современным представлениям, мутации генов, ассоциированных с ККНП, являются ранними, «предрасполагающими» и сами по себе не приводят к развитию гемобластозов. Развитие мутаций в генах ККНП приводит к трансформации здоровой СКК в прелейкемическую неопластическую стволовую клетку, которая дает начало небольшим субклонам и по своей природе практически не отличается от здоровой СКК. Как было отмечено, частота возникновения таких мутаций увеличивается с возрастом. Прелейкемическая стволовая клетка трансформиру-
| Фоновые мутации / Background mutations
ф Ранние мутации / Early initiation mutations DNMT3A TET2 JAK2 ASXL1 GNAS PPM1D SF3B1 SH2B3
Кооперирующие мутации / Subsequent cooperating mutations FLT3 NPM1 WT1 IDH1 RUNX1 NRAS CEBRA U2AF1 PHF6 STAG2
Рис. 1. Модель лейкемогенеза: от нормального кроветворения к гемо-бластозам
Fig. 1. Clonal expansion model
ется в собственно ЛСКК в результате приобретения дополнительных молекулярно-генетических повреждений. Пролиферация ЛСКК, в свою очередь, приводит к развитию злокачественных миелоидных нео-плазий [41-44].
Для обозначения кооперирующих генетических мутаций, т. е. более поздних событий, которые могут быть непосредственным пусковым механизмом для развития гемобластоза, некоторые исследователи предлагают использовать термин «клональное кроветворение онкогенного потенциала» (ККОП — CHOP, clonal hematopoiesis of oncogenic potential). Кроме этого, если мы говорим о людях с уже диагностированным ОМЛ, персистенция мутаций ККОП в ремиссии заболевания является фактором плохого прогноза, в то же время мутации ККНП могут длительно персистировать у больных с ремиссией ОМЛ и не оказывать влияния на прогноз заболевания [44, 45].
Тем не менее разделение генов, ассоциированных с КК, на гены ККНП и гены ККОП пока остается условным. Тесная биологическая взаимосвязь этих 2 состояний не позволяет с уверенностью отнести мутировавшие при этом гены в какую-то одну группу.
Мутации генов, ассоциированных с клональным кроветворением, при острых миелоидных лейкозах
У больных ОМЛ генами, ассоциированными с ККНП, в которых часто обнаруживают мутации, являются гены эпигенетической регуляции (DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1, IDH2), гены, кодирующие факторы сплайсинга (SF3B1, SRSF2), и гены опухолевой супрессии (TP53) [33, 35—37, 40, 44—46]. Однако основными считают гены DTA, поскольку именно в них выявляют более 90 % мутаций ККНП [47].
Ген DNMT3A кодирует фермент ДНК-метилтранс-феразу 3 а, отвечающий за метилирование островков CpG в составе ДНК. Появление мутаций в гене DNMT3A приводит к гиперметилированию этих участков. Гиперметилирование островков CpG в промоторах генов опухолевой супрессии приводит к гипофункции генов-супрессоров, что играет роль в лейкемогенезе [48]. Мутации в гене DNMT3A обнаруживают у 12—22 % больных ОМЛ, наиболее часто — у больных группы промежуточного цитогенетического риска, в том числе с нормальным кариотипом. Частота встречаемости мутаций DNMT3A у больных с нормальным кариоти-пом составляет 27—37 % [48—51].
Наличие мутаций гена DNMT3A является фактором неблагоприятного прогноза. Согласно данным литературы, у больных ОМЛ с мутациями DNMT3A наблюдают худшие долгосрочные результаты терапии [52], а в некоторых исследованиях также продемонстрировано, что их наличие отпряжено с более низкой частотой достижения ремиссий [50, 51].
Молекулярный профиль лейкемических клеток у больных ОМЛ может быть чрезвычайно разнообразным,
что значительно усложняет оценку прогностической значимости тех или иных генетических нарушений. Так, мутации гена DNMT3A наиболее часто сочетаются с мутациями генов NPM1, FLT3-ITD и IDH1/IDH2. Данные о влиянии мутаций DNMT3A на прогноз заболевания в зависимости от нарушений в других генах различаются. В некоторых работах продемонстрировано, что мутации DNMT3A являются фактором неблагоприятного прогноза только при отсутствии мутаций FLT3-ITD и NPM1 [52]. Согласно другим данным, низкая общая (ОВ) и безрецидивная (БРВ) выживаемость, а также самый высокий риск развития рецидива наблюдаются у больных с одновременными мутациями всех 3 генов: FLT3-ITD, NPM1 и DNMT3A [51, 53].
Другой ген эпигенетической регуляции, который относят к генам, ассоциированным с ККНП, — TET2, кодирующий фермент Tet метилцитозин диоксигена-зу 2. Этот фермент участвует в деметилировании ДНК. Возникновение мутаций в гене TET2, высокоэкспрес-сируемом в СКК и клетках-предшественницах, приводит к нарушению процессов их созревания и диф-ференцировки и к экспансии клеток миелоидного ряда [54-57].
Мутации гена TET2 наблюдают у 6-27 % больных ОМЛ [58-60]. Как и повреждения в гене DNMT3A, альтерации TET2 чаще всего обнаруживают у больных группы промежуточного цитогенетического риска, в частности у больных с нормальным кариотипом. Мутации в гене TET2 ассоциируют с неблагоприятным прогнозом заболевания. Согласно данным 2 больших метаанализов (в первом было проанализировано 8 исследований, в которые суммарно включены 2552 больных ОМЛ, во втором — 16 исследований, в которые вошли 4378 больных), обнаружение мутаций этого гена коррелирует с худшими показателями как ОВ, так и БРВ больных ОМЛ независимо от группы цитогене-тического риска и группы риска по классификации ELN (European LeukemiaNet) [60, 61]. Мутации гена TET2 при ОМЛ могут сосуществовать с мутациями большого числа других генов, однако их практически не наблюдают совместно с повреждениями в генах IDH1, IDH2 и WT1 [62, 63].
Третий ген, мутации в котором наиболее часто выявляют при ККНП, — ASXL транскрипционный регулятор 1 (ASXL1). Его относят к функциональному классу генов-модификаторов хроматина. Белок, кодируемый геном ASXL1, как и белки, кодируемые DNMT3A и TET2, участвует в эпигенетической регуляции, однако в отличие от последних не модифицирует ДНК напрямую. Он относится к белкам группы polycomb, которые, модифицируя гистоны, подавляют активность генов, ответственных за клеточную дифференцировку [64, 65].
Мутации гена ASXL1 встречаются при различных миелоидных неоплазиях. У больных с миелодиспла-стическими синдромами с мутациями ASXL1 повышен риск трансформации в ОМЛ [66]. При ОМЛ мутации ASXL1 встречаются чаще при вторичных вариантах
заболевания (30 %), чем при de novo ОМЛ (6 %) [67]. Аберрации в гене ASXL1 обнаруживают во всех цито-генетических группах. При их наличии снижается эффективность терапии, и их относят к факторам плохого прогноза [59, 66—70]. Уже в рекомендациях ELN 2017 г. больных ОМЛ с мутированным ASXL1 стратифицировали в группу неблагоприятного прогноза [71]. В рекомендациях ELN 2022 г. перечень мутаций генов, позволяющих отнести больных в группу неблагоприятного прогноза, был существенно дополнен. Они составили группу мутаций генов, ассоциированных с миелодисплазией, куда относят и нарушения в ASXL1 [72]. Мутации гена ASXL1 практически не выявляют одновременно с мутациями генов NPM1, FLT3-ITD, DNMT3A [68, 73]. Наиболее часто они сосуществуют с альтерациями RUNX1 и IDH2 [70].
Мутации генов клонального кроветворения в ремиссии острого миелоидного лейкоза
Известно, что мутации генов, ассоциированных с КК, могут длительно персистировать у больных ОМЛ в ремиссии заболевания [33, 35—37, 74—81]. Тем не менее данные о влиянии их персистенции на прогноз заболевания остаются противоречивыми.
В одном из исследований изучали мутационный профиль 68 лейкоз-ассоциированных генов у 126 больных ОМЛ в дебюте и в ремиссии заболевания. Было показано, что у 40 % (n = 50) больных в ремиссии ОМЛ персистировала мутация как минимум одного гена с VAF >2 %; наиболее часто персистировавшими вариантами были мутации генов DNMT3A (у 65 % пациентов), SRSF2 (64 %), TET2 (55 %) и ASXL1 (46 %). Спектр исследованных мутаций показан на рис. 2 (отображены только мутации генов, выявленные более чем у 4 больных).
Постремиссионная персистенция мутаций генов была фактором, ассоциированным со значительно более низкими показателями ОВ и БРВ и более высоким риском развития рецидива. Тем не менее аллогенная трансплантация ГСК (алло-ТГСК) нивелировала негативное влияние этого фактора [82]. В исследовании J. M. Klco и соавт. получены схожие результаты. У 48 % (n = 24) из 50 пациентов с ОМЛ обнаруживали персистенцию мутаций лейкоз-ассоциированных генов в ремиссии заболевания, что являлось фактором неблагоприятного прогноза. Тем не менее, принимая во внимание небольшую выборку, авторы не делали акцент на прогностической значимости мутаций отдельных генов [79]. Худшие показатели ОВ и БРВ и более высокий риск развития рецидива у пациентов с персистенцией генетических мутаций в ремиссии заболевания продемонстрированы и в другой работе. Что интересно, эти прогностические ассоциации были сильнее при удалении из статистического анализа «прелейкемических» мутаций, т. е. мутаций генов DNMT3A, TET2 и ASXL1 [76].
со cv
сч со
ев
со cv
сч со
со cv
cv со
es
60 50 . 40 . 30 20 10
Мутации, не выявляемые в ремиссии заболевания / Mutations undetectable in remission
Мутации, выявляемые в ремиссии заболевания (VAF >2 %) / Mutations persisting in remission (VAF >2 %)
Рис. 2. Сравнение частоты выявления мутаций генов в дебюте и ремиссии заболевания. VAF — уровень аллельной нагрузки Fig. 2. Overview of mutations at diagnosis and in remission. VAF — variant allele frequency
CO
cv
cv со
Однако во многих работах показано, что мутации генов DTA сами по себе не влияют на прогноз заболевания в случае их персистенции у больных в ремиссии ОМЛ. Как уже было отмечено, мутации генов DTA возникают на ранних этапах лейкемогенеза; в процессе своей эволюции прелейкемические клетки приобретают дополнительные повреждения других генов, в результате чего формируется опухолевый клон. Вероятно, именно эти поздние события являются прогностически значимыми. Так, в одном из исследований было показано, что у больных ОМЛ с мутацией гена прогностической значимостью обладала пер-систенция сочетанных мутаций ШН1 /ШН2, но не DNMT3A [83]. По результатам другого анализа, выполненного на большей выборке больных NPM1-ОМЛ (п = 150), мутации генов DTA, а также ШН1/ШН2 и SRSF2 были выделены в отдельную группу генов ККНП. Персистирующие мутации генов ККНП в отличие от мутаций генов ККОП (FLT3-TKD, NRAS, PTPN11, Ш1, ТР53, RUNX1 и др.) не оказывали влияния на прогноз заболевания [45]. В других работах также не продемонстрировано прогностической значимости персистенции мутаций DTA у больных в ремиссии ОМЛ [80, 84, 85].
Открытым остается вопрос, можно ли использовать мутации генов DTA в качестве маркеров для оценки минимальной остаточной болезни. В одном из исследований было показано, что персистенция «каноничных» мутаций генов DNMT3A и АЯХЬ1 (т. е. замен в кодоне R882 гена DNMT3A и мутаций со сдвигом рамки считывания в кодоне G646fs*12 гена АБХЫ) не была фактором неблагоприятного прогноза, в то время как выявление «неканоничных» мутаций этих генов на момент выполнения алло-ТГСК коррелировало с меньшей ОВ и более высоким риском развития рецидива [86]. Тем не менее в большинстве исследований продемонстрирована сомнительная пригодность мутаций DTA как маркеров минимальной остаточной болезни с учетом того, что они очень часто сосуществуют с другими генети-
ческими мутациями и могут быть выявлены с высокой VAF как до алло-ТГСК, так и после нее [87—89].
Заключение
Лейкемогенез — процесс, в ходе которого СКК и/или клетки-предшественницы приобретают различные генетические повреждения с последующим формированием злокачественного опухолевого клона.
Этот процесс происходит постепенно. Основой для развития ОМЛ может быть КК. Как и другие кло-нальные состояния (моноклональный В-клеточный лимфоцитоз, моноклональная гаммапатия неясного генеза), КК может претерпевать злокачественную трансформацию и приводить к развитию опухолевого заболевания. Наличие КК сопряжено с повышенным риском развития злокачественных заболеваний системы кроветворения, хотя абсолютный риск этого события остается невысоким.
Открытие КК позволило изменить наши представления о природе миелоидных опухолей, в частности ОМЛ. Если раньше ОМЛ воспринимали как крайне редкое событие, возникающее в результате стохастических генетических повреждений, то теперь его можно рассматривать как редкий вариант эволюции сравнительно распространенного феномена, ассоциированного с возрастом, — КК.
Парадоксальным образом более глубокое понимание механизмов развития ОМЛ приводит к появлению все новых вопросов, с которыми приходится сталкиваться в клинической практике. Рутинное использование высокоинформативных методов, подобных NGS, позволяет, с одной стороны, комплексно оценить моле-кулярно-генетический ландшафт заболевания, с другой — диктует необходимость четко определить, мутации в каких генах необходимо отслеживать в процессе лечения исходя из их прогностической значимости. Данные о прогностической значимости мутаций DTA в настоящее время неоднозначны. Исследование мутационного статуса этих генов в комплексе с исследованием других
0
генетических повреждении, а также с определением минимальной остаточноИ болезни классическими методами может помочь сформировать более точные
методы мониторинга опухолевого клиренса и, соответственно, выстроить оптимальную стратегию лечения для каждого случая ОМЛ.
со cv
сч со
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
CS
1. Jagannathan-Bogdan M., Zon L.I. Hematopoiesis. Development 2013;140(12):2463-7. DOI: 10.1242/dev.083147
2. Chao M.P., Seita J., Weissman I.L. Establishment of a normal hematopoietic and leukemia stem cell hierarchy. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2008;73:439-49. DOI: 10.1101/sqb.2008.73.031
3. Velten L., Haas S.F., Raffel S. et al. Human haematopoietic stem cell lineage commitment is a continuous process. Nat Cell Biol 2017;19(4):271-81. DOI: 10.1038/ncb3493
4. Watcham S., Kucinski I., Gottgens B. et al. New insights into hematopoietic differentiation landscapes from single-cell RNA sequencing. Blood 2019;133(13):1415-26. DOI: 10.1182/ blood-2018-08-835355
5. De Haan G., Lazare S.S. Aging of hematopoietic stem cells. Blood 2018;131(5):479-87. DOI: 10.1182/blood-2017-06-746412
6. Weiskopf D., Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B. The aging of the immune system. Transpl Int 2009;22(11):1041-50. DOI: 10.1111/j.1432-2277.2009.00927.x
7. Mitchell E., Spencer Chapman M., Williams N. et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature 2022;606(7913):343-50. DOI: 10.1038/s41586-022-04786-y
8. Ainciburu M., Ezponda T., Berastegui N. et al. Uncovering perturbations in human hematopoiesis associated with healthy aging and myeloid malignancies at single-cell resolution. Elife 2023;12:e79363. DOI: 10.7554/eLife.79363
9. Abkowitz J.L., Catlin S.N., McCallie M.T. et al. Evidence that the number of hematopoietic stem cells per animal is conserved in mammals. Blood 2002;100(7):2665-7.
DOI: 10.1182/blood-2002-03-0822
10. Catlin S.N., Busque L., Gale R.E. et al. The replication rate of human hematopoietic stem cells in vivo. Blood 2011;117(17):4460-6. DOI: 10.1182/blood-2010-08-303537
11. Lee-Six H., 0bro N.F., Shepherd M.S. et al. Population dynamics of normal human blood inferred from somatic mutations. Nature 2018;561(7724):473-8. DOI: 10.1038/s41586-018-0497-0
12. Welch J.S., Ley T.J., Link D.C. et al. The origin and evolution
of mutations in acute myeloid leukemia. Cell 2012;150(2):264-78. DOI: 10.1016/j.cell.2012.06.023
13. Holstege H., Pfeiffer W., Sie D. et al. Somatic mutations found in the healthy blood compartment of a 115-yr-old woman demonstrate oligoclonal hematopoiesis. Genome Res 2014;24(5):733-42. DOI: 10.1101/gr.162131.113
14. Lyon M.F. The William Allan Memorial Award Address: X-chro-mosome inactivation and the location and expression of X-linked genes. Am J Hum Genet 1988;42(1):8-16.
15. Шевченко А.И., Захарова И.С., Закиян С.М. Эволюционный путь процесса инактивации Х-хромосомы у млекопитающих. Acta Naturae 2013;5(2):40-53.
DOI: 10.32607/20758251-2013-5-2-40-53 Shevchenko A.I., Zakharova I.S., Zakian S.M. The evolutionary pathway of X chromosome inactivation in mammals. Acta Naturae 2013;5(2):40-53. (In Russ.). DOI: 10.32607/20758251-2013-5-2-40-53
16. Lyon M.F. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature 1961;190:372-3. DOI: 10.1038/190372a0
17. Beutler E., Yeh M., Fairbanks V.F. The normal human female as a mosaic of X-chromosome activity: studies using the gene for C-6-PD-deficiency as a marker. Proc Natl Acad Sci USA. 1962;48(1):9-16. DOI: 10.1073/pnas.48.1.9
18. Davidson R.G., Nitowsky H.M., Childs B. Demonstration of two populations of cells in the human female heterozygous for glucose-
6-phosphate dehydrogenase variants. Proc Natl Acad Sci USA 1963;50(3):481-5. DOI: 10.1073/pnas.50.3.481
19. Linder D., Gartler S.M. Glucose-6-phosphate dehydrogenase mosaicism: utilization as a cell marker in the study of leiomyomas. Science 1965;150(3692):67-9. DOI: 10.1126/science.150.3692.67
20. Fialkow P.J., Gartler S.M., Yoshida A. Clonal origin of chronic myelocytic leukemia in man. Proc Natl Acad Sci USA 1967;58(4):1468-71. DOI: 10.1073/pnas.58.4.1468
21. Barr R.D., Fialkow P.J. Clonal origin of chronic myelocytic leukemia. N Engl J Med 1973;289(6):307-9. DOI: 10.1056/ NEJM197308092890608
22. Gale R.E., Wheadon H., Goldstone A.H. et al. Frequency of clonal remission in acute myeloid leukaemia. Lancet 1993;341(8838):138— 42. DOI: 10.1016/0140-6736(93)90004-z
23. Abrahamson G., Fraser N.J., Boyd J. et al. A highly informative X-chromosome probe, M27 beta, can be used for the determination of tumour clonality. Br J Haematol 1990;74(3):371-2.
DOI: 10.1111/j.1365-2141.1990.tb02601.x
24. Cachia P.G., Culligan D.J., Thomas E.D. et al. Methylation
of the DXS255 hypervariable locus 5' CCGG site may be affected by factors other than X-chromosome activation status. Genomics 1992;14(1):70-4. DOI: 10.1016/s0888-7543(05)80285-x
25. Van Kamp H., Fibbe W.E., Jansen R.P. et al. Clonal involvement
of granulocytes and monocytes, but not of T and B lymphocytes and natural killer cells in patients with myelodysplasia: analysis by X-lin-ked restriction fragment length polymorphisms and polymerase chain reaction of the phosphoglycerat. Blood 1992;80(7):1774-80.
26. Gale R.E., Wheadon H., Linch D.C. Assessment of X-chromosome inactivation patterns using the hypervariable probe M27 beta
in normal hemopoietic cells and acute myeloid leukemic blasts. Leukemia 1992;6(7):649-55.
27. Hodges E., Howell W.M., Boyd Y. et al. Variable X-chromosome DNA methylation patterns detected with probe M27 beta in a series of lymphoid and myeloid malignancies. Br J Haematol 1991;77(3):315-22. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1991.tb08577.x
28. Minks J., Robinson W.P., Brown C.J. A skewed view of X chromosome inactivation. J Clin Invest 2008;118(1):20-3.
DOI: 10.1172/JCI34470
29. Van den Veyver I.B. Skewed X inactivation in X-linked disorders. Semin Reprod Med 2001;19(2):183-91. DOI: 10.1055/s-2001-15398
30. Fey M.F., Liechti-Gallati S., Von Rohr A. et al. Clonality and X-inactivation patterns in hematopoietic cell populations detected by the highly informative M27ß DNA probe. Blood 1994;83(4):931-8. DOI: 10.1182/blood.v83.4.931.931
31. Busque L., Mio R., Mattioli J. et al. Nonrandom X-inactivation patterns in normal females: lyonization ratios vary with age. Blood 1996;88(1):59-65. DOI: 10.1182/blood.v88.1.59.bloodjournal88159
32. Naumova A.K., Plenge R.M., Bird L.M. et al. Heritability of X chromosome — inactivation phenotype in a large family. Am J Hum Genet 1996;58(6):1111—9.
33. Busque L., Patel J.P., Figueroa M.E. et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat Genet 2012;44(11):1179-81. DOI: 10.1038/ng.2413
34. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V. et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med 2009;360(22):2289-301.
DOI: 10.1056/NEJMoa0810069
35. Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J. et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med 2014;371(26):2488-98. DOI: 10.1056/nejmoa1408617
со cv
cv со
со cv
cv со
es
со cv
cv со
36. Genovese G., Kahler A.K., Handsaker R.E. et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med 2014;371(26):2477-87.
DOI: 10.1056/nejmoa1409405
37. Xie M., Lu C., Wang J. et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med 2014;20(12):1472-8. DOI: 10.1038/nm.3733
38. Steensma D.P. Clinical consequences of clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018;2018(1):264-9. DOI: 10.1182/asheducation-2018.1.264
39. Steensma D.P., Bejar R., Jaiswal S. et al. Clonal hematopoiesis
of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood 2015;126(1):9-16. DOI: 10.1182/blood-2015-03-631747
40. Young A.L., Challen G.A., Birmann B.M., Druley T.E. Clonal haematopoiesis harbouring AML-associated mutations is ubiquitous in healthy adults. Nat Commun 2016;7:12484.
DOI: 10.1038/ncomms12484
41. Weissman I. Stem cell research: paths to cancer therapies and regenerative medicine. JAMA 2005;294(11):1359-66. DOI: 10.1001/jama.294.11.1359
42. Jan M., Majeti R. Clonal evolution of acute leukemia genomes. Oncogene 2013;32(2):135-40. DOI: 10.1038/onc.2012.48
43. Jan M., Snyder T.M., Corces-Zimmerman M.R. et al. Clonal evolution of preleukemic hematopoietic stem cells precedes human acute myeloid leukemia. Sci Transl Med 2012;4(149):149ra118. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004315
44. Valent P., Kern W., Hoermann G. et al. Clonal hematopoiesis with oncogenic potential (CHOP): separation from CHIP and roads
to AML. Int J Mol Sci 2019;20(3):789. DOI: 10.3390/ijms20030789
45. Cappelli L.V., Meggendorfer M., Baer C. et al. Indeterminate and oncogenic potential: CHIP vs CHOP mutations in AML with NPM1 alteration. Leukemia 2022;36(2):394-402.
DOI: 10.1038/s41375-021-01368-1
46. McKerrell T., Park N., Moreno T. et al. Leukemia-associated somatic mutations drive distinct patterns of age-related clonal hemopoiesis. Cell Rep 2015;10(8):1239-45. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.02.005
47. Shlush L.I. Age-related clonal hematopoiesis. Blood 2018;131(5):496-504. DOI: 10.1182/blood-2017-07-746453
48. Ley T.J., Ding L., Walter M.J. et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;363(25):2424-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1005143
49. Shih A.H., Abdel-Wahab O., Patel J.P. et al. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies. Nat Rev Cancer 2012;12(9):599-612. DOI: 10.1038/nrc3343
50. Thol F., Damm F., Ludeking A. et al. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2011;29(21):2889-96. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.4894
51. Wang R.Q., Chen C.J., Jing Y. et al. Characteristics and prognostic significance of genetic mutations in acute myeloid leukemia based on a targeted next-generation sequencing technique. Cancer Med 2020;9(22):8457-67. DOI: 10.1002/cam4.3467
52. Ribeiro A.F.T., Pratcorona M., Erpelinck-Verschueren C. et al. Mutant DNMT3A: a marker of poor prognosis in acute myeloid leukemia. Blood 2012;119(24):5824-31.
DOI: 10.1182/blood-2011-07-367961
53. Bezerra M.F., Lima A.S., Piqué-Borràs M.R. et al. Co-occurrence of DNMT3A, NPM1, FLT3 mutations identifies a subset of acute myeloid leukemia with adverse prognosis. Blood 2020;135(11): 870-5. DOI: 10.1182/blood.2019003339
54. Guillamot M., Cimmino L., Aifantis I. The Impact of DNA methylation in hematopoietic malignancies. Trends Cancer 2016;2(2):70-83. DOI: 10.1016/j.trecan.2015.12.006
55. Li Z., Cai X., Cai C.L. et al. Deletion of Tet2 in mice leads to dysregulated hematopoietic stem cells and subsequent development of myeloid malignancies. Blood 2011;118(17): 4509-18. DOI: 10.1182/blood-2010-12-325241
56. Moran-Crusio K., Reavie L., Shih A. et al. Tet2 loss leads
to increased hematopoietic stem cell self-renewal and myeloid transformation. Cancer Cell 2011;20(1):11-24. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.06.001
57. Quivoron C., Couronné L., Delia Valle V. et al. TET2 inactivation results in pleiotropic hematopoietic abnormalities in mouse
and is a recurrent event during human lymphomagenesis. Cancer Cell 2011;20(1):25-38. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.06.003
58. Ley T.J., Miller C., Ding L. et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2013;368(22):2059-74. DOI: 10.1056/NEJMoa1301689
59. Papaemmanuil E., Gerstung M., Bullinger L. et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2016;374(23):2209-21. DOI: 10.1056/NEJMoa1516192
60. Wang R., Gao X., Yu L. The prognostic impact of tet oncogene family member 2 mutations in patients with acute myeloid leukemia: a systematic-review and meta-analysis. BMC Cancer 2019;19(1):389. DOI: 10.1186/s12885-019-5602-8
61. Chou W.C., Chou S.C., Liu C.Y. et al. TET2 mutation is an unfavorable prognostic factor in acute myeloid leukemia patients with intermediate-risk cytogenetics. Blood 2011;118(14):3803-10. DOI: 10.1182/blood-2011-02-339747
62. Metzeler K.H., Maharry K., Radmacher M.D. et al. TET2 mutations improve the new European LeukemiaNet risk classification of acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 2011;29(10):1373-81.
DOI: 10.1200/JCO.2010.32.7742
63. Pasca S., Jurj A., Zdrenghea M. et al. The potential equivalents of TET2 mutations. Cancers (Basel) 2021;13(7):1499.
DOI: 10.3390/cancers13071499
64. Aloia L., Di Stefano B., Di Croce L. Polycomb complexes in stem cells and embryonic development. Development 2013;140(12): 2525-34. DOI: 10.1242/dev.091553
65. Katoh M. Functional and cancer genomics of ASXL family members. Br J Cancer 2013;109(2):299-306. DOI: 10.1038/bjc.2013.281
66. Zhang A., Wang S., Ren Q. et al. Prognostic value of ASXL1 mutations in patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Asia Pac J Clin Oncol 2022. DOI: 10.1111/ajco.13897
67. Gelsi-Boyer V., Brecqueville M., Devillier R. et al. Mutations in ASXL1 are associated with poor prognosis across the spectrum of malignant myeloid diseases. J Hematol Oncol 2012;5:1-6. DOI: 10.1186/1756-8722-5-12
68. Schnittger S., Eder C., Jeromin S. et al. ASXL1 exon 12 mutations are frequent in AML with intermediate risk karyotype and are independently associated with an adverse outcome. Leukemia 2013;27(1):82-91. DOI: 10.1038/leu.2012.262
69. Metzeler K.H., Becker H., Maharry K. et al. ASXL1 mutations identify a high-risk subgroup of older patients with primary cytogenetically normal AML within the ELN favorable genetic category. Blood 2011;118(26):6920-9.
DOI: 10.1182/blood-2011-08-368225
70. Paschka P., Schlenk R.F., Gaidzik V.I. et al. ASXL1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia:
a study by the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. Haematologica 2015;100(3):324-30. DOI: 10.3324/haematol. 2014.114157
71. Döhner H., Estey E., Grimwade D. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations
from an international expert panel. Blood 2017;129(4):424-47. DOI: 10.1182/blood-2016-08-733196
72. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-77. DOI: 10.1182/blood.2022016867
73. Pratcorona M., Abbas S., Sanders M.A. et al. Acquired mutations in ASXL1 in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Haematologica 2012;97(3):388-92.
DOI: 10.3324/haematol.2011.051532
74. Shlush L.I., Zandi S., Mitchell A. et al. Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemia. Nature 2014;506(7488):328-33. DOI: 10.1038/nature13038
75. Pleen G.G., Nederby L., Guldberg P. et al. Persistence of DNMT3A mutations at long-term remission in adult patients with AML.
Br J Haematol 2014;167(4):478-86. DOI: 10.1111/bjh.13062
76. Monta K., Kantarjian H.M., Wang F. et al. Clearance of somatic mutations at remission and the risk of relapse in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2018;36(18):1788-97. DOI: 10.1200/jc0. 2017.77.6757
77. Lindsley R.C., Mar B.G., Mazzola E. et al. Acute myeloid leukemia ontogeny is defined by distinct somatic mutations. Blood 2015;125(9):1367-76. DOI: 10.1182/blood-2014-11-610543
78. Krönke J., Bullinger L., Teleanu V. et al. Clonal evolution in relapsed NPMl-mutated acute myeloid leukemia. Blood 2013;122(1):100-8. DOI: 10.1182/blood-2013-01-479188
79. Klco J.M., Miller C.A., Griffith M. et al. Association between mutation clearance after induction therapy and outcomes in acute myeloid leukemia. JAMA 2015;314(8):811-22. DOI: 10.1001/ jama.2015.9643
80. Jongen-Lavrencic M., Grob T., Hanekamp D. et al. Molecular minimal residual disease in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2018;378(13):1189-99. DOI: 10.1056/nejmoa1716863
81. Corces-Zimmerman M.R., Hong W.J., Weissman I.L. et al. Preleukemic mutations in human acute myeloid leukemia affect epigenetic regulators and persist in remission. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(7):2548-53. DOI: 10.1073/pnas.1324297111
82. Rothenberg-Thurley M., Amler S., Goerlich D. et al. Persistence of pre-leukemic clones during first remission and risk of relapse in acute myeloid leukemia. Leukemia 2018;32(7):1598-608. DOI: 10.1038/s41375-018-0034-z
83. Debarri H., Lebon D., Roumier C. et al. IDH1/2 but not DNMT3A mutations are suitable targets for minimal residual disease
monitoring in acute myeloid leukemia patients: a study by the Acute Leukemia French Association. Oncotarget 2015;6(39):42345-53. DOI: 10.18632/oncotarget.5645
84. Gaidzik V.I., Weber D., Paschka P. et al. DNMT3A mutant transcript levels persist in remission and do not predict outcome in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 2018;32(1):30—7.
DOI: 10.1038/leu.2017.200
85. Bhatnagar B., Eisfeld A.K., Nicolet D. et al. Persistence
of DNMT3A R882 mutations during remission does not adversely affect outcomes of patients with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2016;175(2):226-36. DOI: 10.1111/bjh.14254
86. Jentzsch M., Grimm J., Bill M. et al. Measurable residual disease of canonical versus non-canonical DNMT3A, TET2, or ASXL1 mutations in AML at stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2021;56(10):2610-2. DOI: 10.1038/s41409-021 -01407-6
87. Heuser M., Heida B., Konstantin B. et al. Posttransplantation MRD monitoring in patients with AML by next-generation sequencing using DTA and non-DTA mutations. Blood Adv 2021;5(9):2294-304. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004367
88. Hasserjian R.P., Steensma D.P., Graubert T.A. et al. Clonal hematopoiesis and measurable residual disease assessment in acute myeloid leukemia. Blood 2020;135(20):1729-38. DOI: 10.1182/ blood.2019004770
89. Thol F., Gabdoulline R., Liebich A. et al. Measurable residual disease monitoring by NGS before allogeneic hematopoietic cell transplantation in AML. Blood 2018;132(16):1703-13.
DOI: 10.1182/blood-2018-02-829911
со cv
cv со
cs
со cv
cv со
Вклад авторов
А.И. Кашлакова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи; Б.В. Бидерман, Е.Н. Паровичникова: научное редактирование рукописи. Authors' contributions
A.I. Kashlakova: reviewing of publications on the article's topic, article writing;
B.V. Biderman, E.N. Parovichnikova: article editing.
ORcID авторов / ORcID of authors
А.И. Кашлакова / A.I. Kashlakova: https://orcid.org/0000-0002-3548-8929
Б.В. Бидерман / B.V. Biderman: https://orcid.org/0000-0002-6253-3334
Е.Н. Паровичникова / E.N. Parovichnikova: https://orcid.org/0000-0001-6177-3566
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 25.05.2023. Принята к публикации: 03.07.2023. Article submitted: 25.05.2023. Accepted for publication: 03.07.2023.
