CC BY
185
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.838-06:617.7]-092-07
клинико-нейровизуализационный анализ болезни гентингтона с использованием функциональной магнитно-резонансной
томографии покоя
Селиверстов Ю.А., Селиверстова Е.В., Коновалов Р.Н., Клюшников С.А., Кротенкова М.В., Иллариошкин С.Н. ФГБНУ «Научный центр неврологии», 125367, Россия, Москва, Волоколамское шоссе, 80
Болезнь Гентингтона (БГ) является аутосомно-доминантным неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, развивающимся вследствие экспансии тринуклеотидного повтора CAG в гене гентингтина. Клинически БГ характеризуется триадой из двигательных, когнитивных и психических нарушений. В настоящее время не существует методов излечения этого заболевания, однако активно ведется разработка подходов к патогенетической терапии, направленных на различные звенья патологического процесса. Это обусловливает необходимость поиска разнообразных биомаркеров БГ, что позволит более тонко изучить естественное течение заболевания и влияние на него инновационных терапевтических методов. В настоящей статье приводятся и анализируются результаты кли-нико-нейровизуализационного изучения БГ на различных её стадиях (начиная от асимптомного носительства мутации и заканчивая стадией развернутых клинических проявлений) с применением функциональной магнитно-резонансной томографии покоя. Выявлен ряд клинических и клинико-нейровизуализационных показателей, которые можно рассматривать как потенциальные биомаркеры БГ.
Ключевые слова: болезнь Гентингтона; нейровизуализация; фМРТ покоя; биомаркеры.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (3): 11-21.
CLINICAL AND IMAGING ANALYSIS OF HUNTINGTON DISEASE WITH USE OF RESTING-STATE FUNCTIONAL MAGNETIC RESONANCE IMAGING
Seliverstov Yu.A., Seliverstova E.V., KonovalovR.N., Klyushnikov S.A., KrotenkovaM.V., Illarioshkin S.N.
FSBI "Research Center of Neurology" of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation
Huntington s disease (HD) is an autosomal dominant progressive neurodegenerative disorder, -which is caused by a CAG repeat expansion in huntingtin gene. HD is characterized by a triad ofsymptoms: motor dysfunction, cognitive decline, and psychiatric disturbance. This disease is still incurable; however considerable progress has been achieved in disease management targeted on correction of specific stages ofpathogenic mechanism. This fact induces the search of various HD biomarkers in order to study nature course of the disease and evaluate the efficacy of innovatory experimental therapeutic approaches. The article presents the results of clinical and imaging analysis with resting-state functional magnetic resonance imaging ofpathological gene carriers and patients with full-scaled symptoms of HD. We found certain clinical and neuroimaging outcomes, which can be considered as potential biomarkers.
Key words: Huntington's disease; neuroimaging; resting-statefMRI; biomarkers.
For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (3): 11-21.
Введение
Болезнь Гентингтона (БГ) - это аутосомно-доми-нантное нейродегенеративное заболевание, развивающееся вследствие экспансии тринуклеотидного повтора CAG в экзоне 1 гена НТТ [1]. Этот ген локализуется на коротком плече 4-й хромосомы и кодирует белок гентингтин, функции которого до конца неизвестны. Вместе с тем есть данные, что в норме гентингтин участвует в осуществлении аксонально-го везикулярного транспорта, а также способствует переносу стрессиндуцированных сигнальных белков из эндоплазматической сети в ядро и в обратном направлении [2, 3], что свидетельствует о его большой роли в обеспечении должного функционирования центральной нервной системы.
Эпидемиологических исследований по БГ в России не проводилось. По данным мета-анализа от 2012 г., распространенность БГ варьирует от 5,7 на 100 000
населения в Европе, Северной Америке и Австралии — до ~ 0,4 на 100 000 населения в Азии [4]; в среднем же в западном полушарии распространенность БГ в общей популяции составляет 4-10 человек на 100 000 населения [5]. Исходя из этих данных, БГ является орфанным заболеванием [6].
Известно, что заболевание развивается при наличии CAG-экспансии в 36 повторов и более. При этом, если количество CAG-повторов составляет от 36 до 39, БГ характеризуется неполной пенетрант-ностью [7, 8]. Следует отметить, что размер CAG-экспансии имеет очень сильную отрицательную корреляцию с возрастом дебюта заболевания: чем больше CAG-повторов, тем раньше манифестирует БГ [9, 10]. Перечисленные особенности, а также широко доступные в настоящее время методы ДНК-диагностики создают возможность для выделения, помимо симптомных носителей мутации БГ (СНМ),
особой группы лиц - асимптомных носителей мутации (АНМ). Эта группа представляет значительный интерес в контексте изучения естественного течения БГ, а также анализа лежащих в основе заболевания патологических процессов.
Мутация в гене HTT приводит к синтезу патологического гентингтина с удлиненным полиглутаминовым остатком с N-конца белка. Это в свою очередь обусловливает конформационные изменения и приводит к нарушению нормального функционирования белка, а также его накоплению в клетках. Первоначально происходит повреждение средних шипиковых нейронов полосатого тела, а затем патологический процесс распространяется на остальные области головного мозга, включая кору больших полушарий мозга.
Клинически БГ характеризуется классической триадой симптомов [11]: двигательные расстройства (хорея, дистония, постуральные нарушения, миокло-нии, брадикинезия, мышечная ригидность), психические нарушения (депрессия, обсессивно-компуль-сивные расстройства, тревога, раздражительность, апатия, гиперсексуальность, психотические расстройства) и когнитивные нарушения (трудности в организации собственной деятельности, инициации и упорядочивании мыслей, а также нарушения восприятия, персеверации, деменция). Кроме того, для пациентов с БГ характерны метаболические нарушения, которые приводят к постепенному снижению массы тела вплоть до кахексии.
В настоящее время не существует методов излечения БГ. Терапевтические подходы имеют симптоматический, паллиативный характер. Немедикаментозные методы коррекции нарушений (лечебная физкультура, разнообразие повседневной деятельности, адаптация условий окружающей среды) сочетаются с применением тех или иных лекарственных препаратов. Так, для уменьшения выраженности хореи применяют тетрабеназин, различные нейролептики (оланзапин, арипипразол, кветиапин, сульпирид, галоперидол и пр.), для коррекции психических нарушений также применяют нейролептики, нередко в комбинации с антидепрессантами, транквилизаторами, противоэпи-лептическими препаратами; при наличии когнитивных нарушений в ряде исследований была показана эффективность ривастигмина [12, 13]. Применение
Сведения об авторах:
Селиверстов Юрий Александрович - аспирант, мл. научн. сотр. 5-го неврологического отделения ФГБНУ «Научный центр неврологии». e-mail: [email protected]; Селиверстова Евгения Валерьевна - аспирант отделения лучевой диагностики ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Коновалов Родион Николаевич - канд.мед.наук, ст. научн. сотр. отделения лучевой диагностики ФГБНУ «Научный центр неврологии»;
Клюшников Сергей Анатольевич - канд.мед.наук, вед. научн. сотр. 5-го неврологического отделения ФГБНУ «Научный центр неврологии»;
Кротенкова Марина Викторовна - д-р мед.наук, рук. отделения лучевой диагностики ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Иллариошкин Сергей Николаевич - д-р мед. наук, проф., зам. дир. ФГБНУ «Научный центр неврологии» по научной работе.
этих препаратов не влияет на темпы прогрессирова-ния БГ, позволяя лишь в некоторой степени улучшить качество жизни пациентов. Вместе с тем в последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в разработке патогенетического лечения БГ, направленного на различные звенья патологического процесса: начиная от экспрессии гена и заканчивая посттрансляционной модификацией патологического гентингтина и воздействием на его клиренс. Это обусловливает необходимость поиска разнообразных биомаркеров БГ, ориентируясь на которые, можно было бы судить об эффективности проводимой терапии, в том числе и патогенетической. В этом контексте, безусловно, наиболее многообещающим является измерение концентрации гентингтина и иных связанных с ним белков в цереброспинальной жидкости - в настоящее время проводятся исследования по валидации этого метода [14]. Другим подходом к оценке прогрессирования БГ является количественная оценка двигательных нарушений при помощи системы Q-Motor [15], а также ряда шкал (разделы оценки общей функциональной способности и двигательных нарушений Унифицированной шкалы оценки болезни Гентингтона -UHDRS).
Особую группу составляют нейровизуализацион-ные методы. Измерение объема вещества головного мозга при помощи воксельориентированной морфо-метрии (методика обработки структурных данных, полученных при магнитно-резонансной томографии
- МРТ) уже показало свою перспективность для характеристики самого патологического процесса при БГ и его прогрессирования [5, 15-17]. Помимо оценки структурных изменений, применение МРТ позволяет также косвенно судить и о функциональных аспектах деятельности головного мозга с помощью специальной разновидности исследования - функциональной МРТ (фМРТ). В целом ряде исследований было показано, что повышение нейрональной активности приводит к повышению метаболических потребностей головного мозга (в том числе и кислорода), что приводит к кратковременному компенсаторному увеличению кровотока в соответствующей области головного мозга. Методика фМРТ основана на BOLD-контрасте (blood oxygen level-dependent contrast - сигнал, зависимый от насыщенности крови кислородом), который характеризует отношение оксигемоглобина (диамагнетик - повышает МР-сигнал) к дезоксигемоглобину (парамагнетик - подавляет МР-сигнал) в крови. Таким образом, регистрация BOLD-контраста, характеризуя метаболические потребности головного мозга, косвенно дает представление о нейрональной активности [18-21]. Эта процедура может быть проведена в ответ на выполнение того или иного задания (парадигмы) - «традиционная» фМРТ, или без предъявления каких-либо парадигм, т. е. в состоянии относительного покоя
- фМРТ покоя (фМРТп) [22]. При этом концепция фМРТп подразумевает анализ спонтанных низкочастотных колебаний (менее 0,1 Гц) BOLD-сигнала в получаемых при обследовании временных последовательностях [23]. Функциональная значимость этих
колебаний впервые была показана В. Biswal и соавт. в 1995 г. [24]. На сегодняшний день имеются доказательства, свидетельствующие о том, что эти низкочастотные колебания в состоянии покоя отражают своего рода базальную нейрональную активность и по ряду причин не являются артефактами (например, вследствие дыхательных движений, биения сердца или тока ликвора) [25, 26]. Различные паттерны (характер распределения активации и её уникальные частотные параметры) спонтанной нейрональной активации, выявляемой при фМРТп, формируют так называемые «сети покоя» (СП). В настоящее время имеется относительно небольшое количество работ по изучению СП при БГ, причем большинство из них посвящено оценке активности в заранее выбранных зонах интереса, а не в пределах целостных СП.
Одной из наиболее стабильно выявляемых СП является «сеть пассивного режима работы головного мозга» (СПРРГМ). Считается, что к СПРРГМ относятся такие функционально связанные между собой участки головного мозга, как поясные извилины и задние отделы предклинья (поля Бродмана (ПБ) 29/30, 23/31), средние (ПБ 39) и нижние (ПБ 21) височные извилины, надкраевые (ПБ 40) и угловые (ПБ 39) извилины и участки лобных долей, включая верхние (ПБ 8) и средние (ПБ 11) лобные извилины, медиальную префронтальную и фронтальную кору (ПБ 24/10, 32) [27, 28]. Нередко к СПРРГМ относят также гиппокампальную формацию [29], включающую собственно гиппокамп, зубчатую извилину, основание, предоснование, парасубикулюм и эн-торинальную кору [30]. При выполнении парадигм активация в пределах СПРРГМ снижается и восстанавливается при возвращении к состоянию относительного покоя. Функциональная роль этой СП, по мнению многих исследователей, заключается в обеспечении в первую очередь когнитивных процессов путем перераспределения нагрузки на имеющиеся «нейрональные ресурсы» в пользу наиболее значимых для осуществления предстоящей или текущей задачи [31]. Также активность СПРРГМ связана с интеграцией когнитивных и эмоциональных процессов и со спонтанной мыслительной активностью.
Цель работы - провести клинико-нейровизуализа-ционный анализ БГ на различных её стадиях (начиная от асимптомного носительства мутации и заканчивая стадией развернутых клинических проявлений) с применением фМРТп, сопоставив клинические данные с возможными изменениями в активации СПРРГМ.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии»; протокол был одобрен локальным Этическим комитетом. В исследование было включено 17 СНМ и 13 АНМ, а также 15 здоровых добровольцев, сформировавших группу контроля. Весь комплекс клинического обследования проводили в полном объеме для групп АНМ и СНМ. Субъектам из группы здоровых добровольцев проводили лишь фМРТп-исследование. Носительство мутации подтверждалось методом фрагментного анализа и (или)
прямым секвенированием. Носитель мутации расценивался как симптомный при счете по двигательной шкале UHDRS более 5 баллов (свидетельство наличия явных двигательных нарушений). Для всех носителей мутации рассчитывали балл отягощенности заболеванием (disease-burden score) - БОЗ - показатель, предложенный для характеристики степени развития патологического процесса и оценки взаимосвязи между отягощенностью заболеванием и исследуемыми переменными [5]. По результатам анализа данных аутопсий J.B. Penney и соавт. обнаружили, что выраженность патологических изменений в полосатом теле коррелирует с возрастом смерти и величиной CAG-экспансии [32]. Расчет БОЗ был предложен по формуле: возраст х [CAG - 35] [32]; считают, что этот показатель характеризует экспозицию носителя мутации БГ по отношению к мутантному гентингтину [5].
Для АНМ нами также был рассчитан ориентировочный возраст начала двигательных проявлений заболевания (формально - дебют болезни) по формуле, описанной D.R. Langbehn и соавт. [33], что в свою очередь позволило нам вычислить примерное число остающихся лет до манифестации БГ. Это значение принято использовать для разделения популяции АНМ на группу носителей, близких к манифестации БГ (до расчетного дебюта заболевания остается менее 10,8 года), и относительно далеких от этого события (10,8 года и более) [15]. В нашей выборке только один субъект относился к группе с расчетным дебютом заболевания менее чем через 10,8 года, в связи с чем мы не разделяли группу АНМ на подгруппы.
Как СНМ, так и АНМ были обследованы по ряду шкал, а именно: UHDRS (блок оценки двигательной функции [UHDRS Motor], блок оценки общей функциональной способности [TFC - total functional capacity], функциональный блок [UHDRSFunction]), тест на сопоставление символов и цифр (SDMT -Symbol Digit Modalities Test), тест на беглость речи в рамках одной категории (животные) (Verbal Fluency Test - animals) и шкала HADS-SIS (госпитальная шкала тревоги и депрессии в комбинации со шкалой Снейта по оценке раздражительности).
Оценка по шкале TFC имеет практическое значение с целью разделения симптомных пациентов с БГ на подгруппы согласно стадийной классификации этого заболевания по I. Shoulson и S. Fahn, 1979 (табл. 1) [34]. В связи с малым размером выборки мы не рассчитывали оцениваемые показатели по стадиям заболевания.
Таблица 1
Стадии БГ (по I. Shoulson и S. Fahn, 1979)
Стадия
Счет по шкале TFC (UHDRS)
I
II
III
IV
V
11-13 7-10 3-6 1-2 0
Таблица 2
Общая характеристика групп исследования
Показатель Контрольная группа Асимптомные носители мутации БГ Симптомные носители мутации БГ (всего и по стадиям)
всего 1 2 3
Количество 15 13 17 7 6 4
М/ж 8/7 6/7 7/10 2/5 3/3 2/2
Возраст 39,73 (15,30) 31,92 (11,79) 47,65 (11,61) н/р н/р н/р
HADS-SIS, депрессия н/п 2,62 (2,26) 7 (2;10) н/р н/р н/р
HADS-SIS, тревога н/п 2 (1; 4) 6 (5; 10) н/р н/р н/р
HADS-SIS, раздражительность н/п 1 (1; 5) 7,06 (5,04) н/р н/р н/р
UHDRS, двигательный балл н/п 1 [0; 2] 27,29 (8,79) н/р н/р н/р
UHDRS Function н/п 25,00 (0) 20,06 (4,29) н/р н/р н/р
SDMT н/п 46,15 (11,24) 17 [9; 45] н/р н/р н/р
Беглость речи (категория) н/п 25,62 (5,19) 12,82 (4,05) н/р н/р н/р
Число CAG-повторов н/п 43,69 (3,43) 43,71 (3,33) н/р н/р н/р
БОЗ н/п 230,50 (68,18) 357,47 (71,57) н/р н/р н/р
Лет до начала заболевания н/п 14,58 (12,46;18,33) н/п н/р н/р н/р
TFC н/п 13,00 (0) 10 (8; 11) н/р н/р н/р
Лет после начала заболевания н/п н/п 7,12 (4,27) н/р н/р н/р
Примечание. М (50) - среднее значение (стандартное отклонение); Ме (25;75) - медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль; Мо [тш;тах] - мода [минимальное значение;максимальное значение]; н/п - неприменимо: н/р - показатель не рассчитывался вследствие малого размера подгруппы. Если медиана и процентили не давали достаточного представления о разбросе значений, нами указывалась мода с минимальным и максимальным значением.
Пороговым значением для констатации депрессии по шкале HADS-SIS являлся балл по блоку оценки депрессии, равный 7 и выше [35].
Демографические данные и сводка по результатам клинического обследования участников исследования по шкалам приведены в табл. 2 (в связи с малым количеством пациентов в подгруппах СНМ методы описательной статистики к ним не применялись).
С целью поиска различий по тем или иным признакам между группами АНМ и СНМ нами использовался двухвыборочный /-тест при сравнении параметрических данных и двухвыборочный С/-тест при сравнении непараметрических данных.
Нами также были рассчитаны коэффициенты корреляции (КК): для параметрических данных применялся КК Пирсона, а для непараметрических данных - КК Спирмена и Кендалла. Расчеты проводились с использованием программной надстройки XLSTAT для Microsoft Excel.
Всем субъектам проводилось также фМРТп-исследование на аппарате Magnetom Avanto (Siemens, Германия) с величиной магнитной индукции 1,5 Тл. МРТ-сканирование включало в себя получение Т2*-взвешенных изображений (последовательность в 100 измерений - по 36 срезов в каждом массиве), TR = 3750 мс, TE = 47 мс, FOV = 192 мм, толщина среза 3 мм, матрица 64 х 64, угол наклона 90°, продолжительность исследования 6,3 мин. Пациентам давали инструкцию максимально расслабиться, лежать спокойно в наушниках (уменьшение стимулирования слухового анализатора) с закрытыми
глазами (для исключения стимулирования зрительного анализатора) и не думать ни о чем конкретном. После получения фМРТп-данных и первичной их проверки на наличие грубых артефактов нами был проведен ряд преобразований (поправка временный последовательностей для вокселов различных срезов, выравнивание, нормализация, сглаживание) с целью подготовки полученных данных к дальнейшему анализу при помощи программного продукта SPM8 (Statistical Parametric Mapping software package version 8; http://fil.ion.ucl.ac.uk/spm) на базе Matlab R2012b (8.0.0.783). Следующим этапом было выделение независимых компонентов и отбор среди них компонентов, соответствующих СП, в частности СПРРГМ. Анализ независимых компонентов осуществляли с использованием программного набора инструментов GIFT v.1.3i (Group ICA for fMRI Toolbox). Для отделения паттерна СП от артефактов мы использовали многоступенчатый подход с первичной визуальной оценкой полученных данных, а затем с анализом непосредственно временный кривых для каждого из компонентов интереса [36]. После этого нами проводилось сравнение паттерна активации в пределах СПРРГМ между обследуемыми группами субъектов с использованием двухвыбо-рочного i-теста. Методом множественной регрессии мы пытались определить возможную зависимость между характером активации различных отделов СПРРГМ и полученными нами клиническими данными. Две последние процедуры мы проводили с использованием указанного выше программного
продукта SPM8. При проведении двухвыборочного ^теста с участием группы контроля и группы АНМ или СНМ, а также при сравнении между собой характера активации в пределах СПРРГМ между группами АНМ и СНМ, пол и возраст обследованных субъектов мы вводили в качестве ковариат с целью исключения случайного влияния этих признаков на результаты сравнения. При этом программой рассчитывалось как нескорректированное значение р, так и скорректированное на ошибку первого рода с учетом поправки на множественные сравнения - рРШЕ.
Результаты
По данным проведенных корреляционных тестов в группе СНМ удалось выявить сильную отрицательную корреляцию (р<0,00011) между баллом оценки двигательных нарушений и баллом функциональных нарушений шкалы UHDRS (г = -0,873). Также была выявлена сильная отрицательная корреляция между баллом оценки двигательных нарушений по шкале UHDRS и оценкой TFC: р в тесте Спирмена составил -0,855, т в тесте Кендалла составил -0,714 (р<0,0001).
В этой же группе статистически незначимая (р>0,05) средняя положительная корреляционная связь (г = 0,317) была выявлена между величиной CAG-экспансии и баллом раздражительности по шкале HADS-SIS. Также статистически незначимая (р>0,05) средняя отрицательная корреляционная связь была отмечена между БОЗ и баллом TFC (г = -0,340) и БОЗ и результатами выполнения теста на беглость речи в рамках одной категории (животные) (г = -0,333).
При сравнении результатов других тестов в группах АНМ и СНМ средних/сильных статистически значимых корреляционных связей выявлено не было.
Различия в результатах теста на беглость речи в рамках одной категории (животные), теста на сопоставление символов и цифр, различия в счете по разделам депрессии и тревоги шкалы HADS-SIS, а также в величине БОЗ среди групп АНМ и СНМ были статистически значимыми (р<0,0001), в то время как различия в выраженности раздражительности у АНМ и СНМ носили статистически незначимый характер (р=0,053).
При обработке данных фМРТп методом анализа независимых компонент расчетное число последних (на основании размера выборки) составило 15. После исключения из анализа компонентов, представлявших собой те или иные артефакты, нами было выделены 3 СП: СПРРГМ, островково-височная и первичная зрительная СП (см. рисунок на цв. вклейке). Для дальнейшего анализа был отобран компонент, соответствовавший СПРРГМ.
По результатам двухвыборочного г-теста в группе АНМ по сравнению с группой контроля отмечалось повышение активации в области правого предклинья (р=0,037; р^=0,895) и покрышечной части правой
1 Здесь и далее значениер выделяется жирным, если оно меньше 0,05.
нижней лобной извилины (р=0,016; р^^Е=0,895).
При сравнении группы контроля с группой СНМ нами было выявлено снижение активации в группе пациентов в области левого предклинья, средних отделов левой поясной извилины и правой пара-центральной дольки (р<0,001; рг,№Б=0,002). Также в группе пациентов с БГ отмечалось повышение активации в области островка правого полушария большого мозга (р=0,021; р^^=0,691).
Анализ группы СНМ по сравнению с АНМ показал как снижение, так и повышение активации в различных отделах СПРРГМ в первой группе. Так, по сравнению с АНМ в группе пациентов с клиническими проявлениями БГ отмечалось снижение активации в правом предклинье и средних отделах левой поясной извилины (р<0,001; ррвдв=0,028), медиальных отделах левой верхней лобной извилины и передних отделах левой поясной извилины (р<0,001; р =0,017), а также в области тела правого и головки левого хвостатого ядра (р=0,034; р^=0,859). Вместе с тем в группе СНМ отмечалось повышение активации в области левой средней височной извилины (ПБ 21) (р=0,016; р^=0,602), а также треугольной и глазничной частей левой нижней лобной извилины по сравнению с группой АНМ (р=0,012; р^=0,503).
При проведении анализа методом множественной регрессии в группах АНМ и СНМ был выявлен ряд зависимостей между исследованными признаками и выраженностью активации в различных участках головного мозга. Полученные результаты представлены в табл. 3 и 4.
Обсуждение
Среднее значение БОЗ, как и ожидалось, было ниже в группе АНМ, что объясняется меньшей продолжительностью экспозиции таких субъектов по отношению к мутантному гентингтину. В группе СНМ отмечалось худшее выполнение теста на беглость в рамках категории «животные» (оценивает функцию семантической памяти, а также управляющие функции, в осуществлении которых участвуют нижняя височная и веретенообразная извилины [37]) по сравнению с АНМ. Также, согласно полученным результатам, среди СНМ отмечались худшие показатели выполнения теста на сопоставление символов и цифр, характеризующего скорость психомоторных реакций, сохранность внимания, процессов обработки и интеграции пространственно-зрительной информации и кратковременной памяти. У пациентов с клиническими проявлениями БГ отмечались также статистически значимые изменения в эмоциональной сфере: по данным обследования с использованием шкалы HADS-SIS, депрессия и тревога были выражены у таких больных значительно больше, в то время как различия в выраженности раздражительности носили статистически незначимый характер. Выявленные нами изменения подтверждают сложившиеся представления о клинической картине БГ, включающей в себя, помимо двигательных расстройств, нарушения в психической сфере.
Таблица 3
Статистически значимые зависимости между исследованными признаками и выраженностью активации в различных отделах головного мозга в группе асим-птомных носителей мутации болезни Гентингтона
Область головного мозга P PFWE
1. Величина CAG-экспансии
Прямая зависимость
Правый островок (ПБ 13) 0,019 0,792
Обратная зависимость
Правая надкраевая извилина (ПБ 40) 0,015 0,709
2. Счет по разделу оценки тревоги шкалы HADS-SIS
Обратная зависимость
Правая скорлупа 0,034 0,941
Правая прецентральная извилина (ПБ 6) 0,003 0,216
Правая парацентральная долька (ПБ 7) 0,001 0,087
Левые скорлупа и латеральный сегмент бледного шара 0,024 0,869
3. Счет по разделу оценки депрессии шкалы HADS-SIS
Обратная зависимость
Средние отделы правой поясной извилины (ПБ 24) 0,013 0,652
Правая угловая извилина (ПБ 39) 0,003 0,215
Левая парагиппокампальная извилина 0,013 0,664
4. Счет по разделу оценки раздражительности шкалы HADS-SIS
Прямая зависимость
Правая прямая извилина (ПБ 11) 0,002 0,138
Обратная зависимость
Правое предклинье 0,006 0,384
Медиальные отделы верхних лобных извилин обоих полушарий большого мозга (ПБ 10) 0,023 0,851
Средние отделы правой поясной извилины (ПБ 24) 0,033 0,935
5. Расчетное количество лет до возраста предполагаемой манифестации БГ
Прямая зависимость
Левая верхняя лобная извилина (ПБ 6) 0,014 0,677
Обратная зависимость
Правый островок 0,037 0,953
Примечательны обнаруженные нами корреляционные связи. Так, в группе СНМ была продемонстрирована сильная отрицательная корреляция между баллом двигательных нарушений по шкале UHDRS и баллом функциональных нарушений по одноименному разделу этой же шкалы, а также оценкой по шкале TFC. Этот факт, во-первых, может подтверждать ведущую роль двигательных расстройств в ин-валидизации пациентов с БГ, а во-вторых, косвенно может свидетельствовать о достаточной чувствительности шкалы TFC (несмотря на свою простоту
Таблица 4
Статистически значимые зависимости между исследованными признаками и выраженностью активации в различных отделах головного мозга в группе симптом-ных носителей мутации болезни Гентингтона
Область головного мозга P PFWE
1. Величина CAG-экспансии
Прямая зависимость
Левые верхняя и средняя (ПБ 21) височные 0,015 0,657
извилины
Правый клин (ПБ 19) 0,017 0,684
Правая нижняя теменная долька 0,035 0,910
Обратная зависимость
Левый островок (ПБ 13) 0,019 0,737
2. Счет по шкале UHDRS-Motor
Прямая зависимость
Левые скорлупа и латеральный сегмент бледного шара 0,001 0,097
Левая средняя лобная извилина (ПБ 8 и 9) 0,007 0,383
Обратная зависимость
Правая верхняя лобная извилина (ПБ 6) 0,039 0,935
Правая средняя лобная извилина (ПБ 11) 0,036 0,919
Левая верхняя височная извилина (ПБ 42) 0,034 0,902
3. Счет по шкале UHDRS-Function
Прямая зависимость
ПБ 18 правой затылочной доли 0,028 0,860
Правая средняя лобная извилина (ПБ 6) 0,007 0,401
Средние отделы правой поясной извилины 0,043 0,948
Обратная зависимость
Левые скорлупа и латеральный сегмент бледного шара 0,001 0,081
Левая нижняя лобная извилина 0,003 0,163
Правая средняя лобная извилина (ПБ 9) 0,015 0,644
Правая угловая извилина (ПБ 39) 0,044 0,954
4. Счет по тесту на беглость речи в рамках одной категории (животные)
Прямая зависимость
Медиальные отделы левой верхней лобной 0,044 0,954
извилины
Левые веретеновидная (ПБ 19) и язычная извилины (ПБ 18) 0,031 0,881
Левая парагиппокампальная извилина (ПБ 30) 0,037 0,926
Правая язычная извилина (ПБ 18) 0,017 0,697
Обратная зависимость
Треугольная часть левой нижней лобной 0,010 0,489
извилины
5. Счет по тесту на сопоставление символов и цифр
Прямая зависимость
Медиальные отделы верхней лобной извилины обоих полушарий большого мозга 0,001 0,056
Медиальные отделы правой средней лоб- 0,032 0,890
ной извилины (ПБ 10)
Продолжение табл. 4
6. Счет по разделу оценки тревоги шкалы HADS-SIS
Обратная зависимость
Правая поясная извилина (ПБ 24) 0,010 0,488
Левая верхняя лобная извилина (ПБ 9) и 0,039 0,934 медиальные отделы левой средней лобной извилины (ПБ 10)
7. Счет по разделу оценки депрессии шкалы HADS-SIS
Обратная зависимость Средние отделы правой поясной извилины 0,007 0,383
8. Счет по разделу оценки раздражительности шкалы HADS-SIS
Обратная зависимость Левый островок 0,006 0,335
9. Длительность заболевания
Обратная зависимость
Средние отделы правой поясной извилины 0,025 0,824 и ПБ 3 правой постцентральной извилины
Медиальные отделы правой верхней лоб- 0,048 0,965 ной извилины
и краткость) в характеристике функционального статуса пациентов с БГ.
Выявленные в группе СНМ отрицательные корреляционные связи между БОЗ и баллом TFC, а также между БОЗ и результатами выполнения теста на беглость речи в рамках категории «животные» имели статистически незначимый характер; это же применимо и к обнаруженной положительной корреляционной связи между величиной CAG-экспансии и баллом раздражительности по шкале HADS-SIS. Наличие подобных закономерностей вполне объяснимо с точки зрения клинической картины БГ - отсутствие их статистической значимости может объясняться недостаточным размером выборки.
При сравнении паттерна активации СПРРГМ между здоровыми субъектами и АНМ было обнаружено повышение активации в области правого предклинья и покрышечной части правой нижней лобной извилины. Можно предположить, что это явление отражает процессы нейропластичности, активировавшиеся с целью компенсации начинающихся нейропсихиче-ских расстройств. Считают, что предклинье отвечает за процессы, связанные с обработкой зрительно-пространственных образов (в частности, представление двигательного акта, координация движений в пространстве), эпизодическую память (система памяти, содержащая событийную информацию, полученную человеком на основе его предыдущего опыта; согласно Энделю Тульвингу, эпизодической памяти свойственна автобиографичность), а также участвует в процессах субъективной самоидентификации и самосознания (self-awareness) [38]. Очевидно, на доклинической стадии имеет место повышение функциональной нагрузки на недоминантное полушарие большого мозга (все обследованные субъекты
были правшами) с компенсаторной целью. Интересно также, что правому полушарию большого мозга (недоминантному у правшей, коими являлись все обследованные нами субъекты) приписывается главенство в корковом контроле внешних проявлений эмоций [39]. Считают, что это полушарие участвует в придании интонации эмоционального оттенка как устной, так и письменной речи, а его поражение (в особенности, лобно-височной области) приводит к эмоциональному безразличию [40]. Поражение покрышечной части правой нижней лобной извилины может значительно уменьшать спонтанную жестикуляцию [41]. Именно перечисленные функции и начинают страдать по мере прогрессирования нейродеге-неративного процесса при БГ, но могут быть скомпенсированы на доклинической стадии заболевания. Более того, нижнюю лобную извилину традиционно не причисляют к СПРРГМ. Таким образом, согласно полученным данным, СПРРГМ рекрутирует дополнительные участки коры, предположительно с целью поддержания функциональной компенсации страдающих функций. Это явление прослеживается и при дальнейшем анализе наших данных.
При сравнении группы контроля с СНМ, напротив, отмечалось снижение активации в области предкли-нья доминантного полушария, а также в средних отделах левой поясной извилины и в правой парацен-тральной дольке. Поясная извилина располагается на медиальной поверхности полушарий большого мозга и является важной составляющей лимбиче-ской системы. Макроскопически выделяют 3 отдела поясной извилины: её передний отдел (ППИ) локализуется тотчас под верхней лобной извилиной (их разделяет поясная борозда), средний отдел (СПИ) находится книзу от парацентральной дольки (их также разделяет поясная борозда), а задний отдел (ЗПИ) располагается книзу от предклинья (отграничивается от него подтеменной бороздой). С точки зрения цитоархитектоники к ППИ (напрямую вовлечен в формирование вегетативной составляющей эмоциональных переживаний) относятся ПБ 32, 24 и 25, к СПИ (участвует в процессах формирования двигательного ответа с учетом эмоциональной составляющей, мотивации; связана с формированием реакции избегания на основе наказания/подкрепления) - ПБ 32 и 33, а к ЗПИ - ПБ 23 и 31; выделяют также ретро-спленальный отдел ПИ, формирующийся ПБ 26, 29 и 30 (ЗПИ и ретроспленальный отдел ПИ участвуют в формировании топографической и топокинетиче-ской памяти, анализе пространственно-зрительной информации) [42].
Парацентральная долька образуется заднемедиаль-ными отделами лобной доли и переднемедиальными отделами теменной доли. Передние отделы парацен-тральной дольки входят в состав добавочной двигательной зоны, которой приписываются функции заучивания, планирования и координации сложных двигательных актов.
Как видно, и СПИ, и парацентральная долька вовлечены в процессы тонкого планирования и пространственной координации двигательного акта, которые
значительно страдают у пациентов с БГ. Снижение активации в соответствующих участках головного мозга может быть отражением срыва компенсации и наличия текущего нейродегенеративного процесса, сопровождающегося гибелью клеток и, следовательно, меньшими метаболическими потребностями. В то же время нами было отмечено повышение активации в области островка недоминантного полушария большого мозга. Островок, расположенный в глубине сильвиевой щели, участвует в реализации целого ряда функций. Так, его передние отделы, имея преимущественно связи с лимбической системой, являются ин-тегративным центром последней в осуществлении вегетативных и чувствительных реакций. Также известно, что кровоток в передних областях островка усиливается при осуществлении акта произвольного глотания, а инфаркты в этой зоне приводят к дисфа-гии. Задние отделы островка имеют в основном связи с неокортексом и ответственны за обработку звуковой информации [40]. Из перечисленного может следовать, что, несмотря на снижение функциональной активности ряда областей головного мозга, сохраняются проявления действия феномена нейропластич-ности, что и находит свое отражение в повышении активации в функционально значимых при БГ регионах коры.
При сравнении АНМ и СНМ у последних отмечалось снижение активации в правом предклинье (напомним, что повышение активации в этой же области отмечалось у АНМ по сравнению со здоровыми субъектами). Как и при сравнении СНМ с группой контроля, при сравнении первых с субъектами из группы АНМ наблюдалось снижение активации в средних отделах левой поясной извилины, что еще раз может обосновывать имеющиеся у больных с БГ нарушения в эмоционально-мотивационной составляющей двигательных актов. Более того, были выявлены дополнительные зоны снижения активации в группе СНМ: медиальные отделы верхней лобной извилины (по данным ряда исследователей, связана с обеспечением высших когнитивных функций, в особенности кратковременной памяти, а также участвует в образовании добавочной двигательной зоны [43]) и передние отделы поясной извилины (контроль вегетативного компонента эмоций) доминантного полушария большого мозга.
По сравнению с АНМ в группе СНМ отмечалось также снижение активации в области хвостатых ядер (ХЯ) с обеих сторон, что может отражать прогрессирующую гибель нейронов этого базального ядра при наличии двигательных клинических проявлений заболевания. ХЯ и скорлупа являются основными среди базальных ядер приемниками афферентных импульсов практически от всех отделов коры полушарий большого мозга, за исключением первичной зрительной, слуховой и обонятельной коры. ХЯ и скорлупа реципрокно взаимосвязаны с черной субстанцией (посредством нигростриарного пути), так что основная эфферентная импульсация осуществляется через последнее образование и бледный шар. Однако необходимо также помнить, что, помимо не-
посредственного участия в регуляции движений, ХЯ играет важную роль в осуществлении управляющих функций (совместно с лобной долей), в частности в процессах выделения промежуточных целей на основе полученных результатов для достижения конечной цели (наиболее активно в этом задействована головка ХЯ) [44].
Повышение активации в области левой средней височной извилины (ПБ 21), а также треугольной и глазничной частей левой нижней лобной извилины в группе СНМ по сравнению с группой АНМ, по нашему мнению, также может служить отражением компенсаторных реакций в отношении функций, осуществление которых связано с этими зонами. Так, известно, что верхняя и средняя височные извилины участвуют в процессах запоминания и узнавания объектов [40], а треугольная и глазничная части нижней лобной извилины, согласно результатам некоторых исследований, помимо участия в двигательном компоненте речи, играют роль и в семантической обработке получаемой мозгом информации [45]. Известно, что при БГ эти функции страдают по мере прогрессирования патологического процесса, что может выявляться различными тестами, в частности, в тесте на беглость речи в рамках одной категории, который проводился в рамках нашей работы.
Особый интерес представляют результаты анализа методом множественных регрессий, позволяющие предположить зависимость между исследованными клиническими признаками в группах АНМ и СНМ и выраженностью активации в тех или иных участках головного мозга. Обращает на себя внимание тот факт, что количество возможных зависимостей между характером активации различных отделов СПРРГМ и клиническими признаками в группе СНМ превышает таковое для АНМ (9 против 5). Это, во-первых, согласуется с очевидным фактом различий функционального статуса представителей исследованных нами групп, а во-вторых, подтверждает то, что фМРТп является методом, позволяющим характеризовать изменение функциональной активности головного мозга на различных этапах нейро-дегенеративного процесса.
В группе АНМ было выявлено, что величина CAG-экспансии (а стало быть, тяжесть мутации) имеет прямую связь с активацией в области правого островка (что может характеризовать попытку головного мозга скомпенсировать начинающиеся нарушения в психоэмоциональной сфере) и обратную - с активацией в правой надкраевой извилине (что может являться признаком начинающихся расстройств в интеграции разнообразной сенсорной информации -считается, что эта область коры участвует в обеспечении разнообразных функций, в частности в восприятии пространства и праксисе [46]).
Уровень тревоги у АНМ имел обратную корреляцию с активацией в зонах, напрямую не связанных с контролем эмоций. Вместе с тем известно, что, например, бледный шар вовлечен не только в контроль двигательных функций - его поражение может приводить к нарушению организации памяти, апатии,
депрессии, ангедонии, обсессивно-компульсивным расстройствам [40]. Это может объяснять выявленную нами обратную зависимость между уровнем тревоги и активацией в области левого бледного шара.
Выраженность депрессивных явлений и раздражительности в группе АНМ, напротив, имела обратную зависимость от активации в области структур, входящих в состав лимбической системы (правая поясная извилина, левая парагиппокампальная извилина), и иных структур, участвующих в регуляции эмоционально-психического фона (правое предкли-нье, медиальные отделы верхних лобных извилин). Интересно также, что в группе АНМ имела место прямая зависимость между расчетным числом лет до предполагаемого дебюта заболевания и активацией в области левой верхней лобной извилины (ПБ 6), относящейся к лобной коре и включающей в себя пре-моторную кору и добавочную двигательную кору, ответственные за планирование сложных координированных двигательных актов [47].
В группе СНМ обращает на себя внимание наличие возможной прямой зависимости между счетом по двигательному разделу шкалы UHDRS и активацией в области скорлупы и бледного шара, участвующих, как известно, в контроле двигательного рисунка. Примечательно, что в группе СНМ отмечалась обратная зависимость между активацией в области среднего отдела правой поясной извилины и счетом по субшкалам тревоги и депрессии шкалы HADS-SIS, что напрямую характеризует дисфункцию структур головного мозга, участвующих в регуляции психоэмоциональной сферы.
Интересно и наличие возможной обратной зависимости длительности заболевания у СНМ от выраженности активации в области средних отделов правой поясной извилины. Этот факт может отражать прогрессирующую дисфункцию лимбической системы по мере течения БГ.
Безусловно, необходимо критически подходить к выявленным взаимосвязям, принимая во внимание небольшой размер проанализированных нами выборок (что связано с орфанностью БГ), а также тот факт, что локализация функций в головном мозге имеет достаточно относительный характер. Это нередко создает почву для предвзятого восприятия результатов, получаемых при анализе данных, относительно зависимости выраженности того или иного клинического признака от степени активации какого-либо участка головного мозга.
Тем не менее, нельзя не обратить внимание на ряд выявленных интересных закономерностей, с одной стороны, подтверждающих имеющиеся знания относительно фенотипических характеристик БГ, а с другой, позволяющих рассматривать фМРТп в качестве инструмента оценки прогрессирования патологического процесса и эффективности применяемых нами терапевтических подходов, потенциально направленных на изменение течения нейродегенера-ции. Так, например, отчетливо видна зависимость между активацией в области поясной извилины,
входящей в состав СПРРГМ, и счетом по субшкалам HADS-SIS. Анализ именно этого региона может проводиться при применении терапевтических подходов, корректирующих эмоционально-психические нарушения как у АНМ, так и у СНМ.
Несмотря на обилие зон в пределах СПРРГМ с отличающейся активацией в исследованных нами группах, можно четко выделить те области, где различия имели статистически значимый характер не только на основании нескорректированного значения р, но и подтверждались соответствующим значением pFWE (менее 0,05):
- снижение активации в группе СНМ в области левого предклинья, средних отделов левой поясной извилины и правой парацентральной дольки по сравнению с группой контроля;
- снижение активации в группе СНМ в правом предклинье и средних отделах левой поясной извилины, медиальных отделах левой верхней лобной извилины и передних отделах левой поясной извилины по сравнению с АНМ.
Оценка активации в этих областях может представлять особый интерес с целью характеристики действия того или иного терапевтического метода.
ЛИТЕРАТУРА
1. The Huntington s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell. 1993; 72(6): 971-83.
2. Atwal R.S., Xia J., Pinchev D., Taylor J., Epand R.M., Truant R. Huntingtin has a membrane association signal that can modulate huntingtin aggregation, nuclear entry and toxicity. Hum. Mol. Genet. 2007; 16(21): 2600-15.
3. Block-Galarza J., Chase K.O., Sapp E., Vaughn K.T., Vallee R.B., DiFiglia M., Aronin N. Fast transport and retrograde movement of huntingtin and HAP 1 in axons. Neuroreport. 1997; 8(9): 2247-50.
4. Pringsheim T., Wiltshire K., Day L., Dykeman J., Steeves Th., Jette N. The incidence and prevalence of Huntington's disease: A systematic review and meta-analysis. Movement Disord. 2012; 27(9): 1083-91.
5. Tabrizi S.J., Langbehn D.R., Leavitt B.R., Roos R.A.C., Durr A., Craufurd D. et al. Biological and clinical manifestations of Hun-tington's disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data. Lancet Neurol. 2009; 8(9): 791-801.
6. Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Ниязов Р.Р., Губенко А.И. Орфанные лекарственные препараты: США, Европейский союз и Россия. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2013(11): 47-52.
7. Kremer B., Goldberg P., Andrew S.E., Theilmann J., Telenius H., Zeisler J. et al. A worldwide study of the Huntington's disease mutation: the sensitivity and specificity of measuring CAG repeats. N. Engl. J. Med. 1994; 330(20): 1401-6.
8. Rubinsztein D.C., Leggo J., Coles R., Almqvist E., Biancalana V., Cassiman J.-J. et al. Phenotypic characterization of individuals with 30-40 CAG repeats in the Huntington disease (HD) gene reveals HD cases with 36 repeats and apparently normal elderly individuals with 36-39 repeats. Am. J. Hum. Genets. 1996; 59(1): 16.
9. Andrew S.E., Goldberg Y.P., Kremer B., Telenius H., Theilmann J., Shelin Adam. et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease. Nature Genet. 1993; 4(4): 398-403.
10. PersichettiF.,JayalakshmiSrinidhi,KanaleyL.,PeiGe,MyersR.H., D'Arrigo K. et al. Huntington's disease CAG trinucleotide repeats in pathologically confirmed post-mortem brains. Neuro-biol. Dis. 1994; 1(3): 159-66.
11. Novak M., Tabrizi S.J. Huntington's disease. Br. Med. J. 2010; 340(4): 3109.
12. de Tommaso, Marina, Olimpia Difruscolo, Vittorio Sciruicchio, Nicola Specchio and Paolo Livrea. Two years' follow-up of riv-astigmine treatment in Huntington disease. Clin. Neuropharma-col. 2007; 30(1): 43-6.
13. Rot U., Kobal J., Sever A., Pirtosek Z., Mesec A. Rivastigmine in the treatment of Huntington's disease. Eur. J. Neurol. 2002; 9(6): 689-90.
14. Sampaio C., Borowsky B., Reilmann R. Clinical trials in Huntington's disease: Interventions in early clinical development and newer methodological approaches. Movement Disord. 2014; 29(11): 1419-28.
15. Tabrizi S.J., Scahill R.I., Owen G., Durr A., Leavitt B.R., Roos R.A. et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. Lancet Neurol. 2013; 12(7): 637-49.
16. Tabrizi S.J., Langbehn D.R., Leavitt B.R., Roos R.A.C., Durr A., Craufurd D. et al. Biological and clinical changes in premanifest and early stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: the 12-month longitudinal analysis. Lancet Neurol. 2011; 10(1): 31-42.
17. Tabrizi S.J., Reilmann R., Roos R.A.C., Durr A., Leavitt B., Owen G. et al. Potential endpoints for clinical trials in premani-fest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data. Lancet Neurol. 2012; 11(1): 42-53.
18. Heeger D.J., Ress. D. What does fMRI tell us about neuronal activity? Nature Rev. Neurosci. 2002; 3(2): 142-51.
19. Logothetis N.K. The neural basis of the blood-oxygen-level-dependent functional magnetic resonance imaging signal. Philosoph. Trans. Roy. Soc Lond. Ser. B. 2002; 357(1424): 1003-37.
20. Logothetis N.K., Wandell B.A. Interpreting the BOLD signal. Annu. Rev. Physiol. 2004; 66: 735-69.
21. Lauritzen M. Reading vascular changes in brain imaging: is dendritic calcium the key? Nature Rev. Neurosci. 2005; 6(1): 77-85.
22. Селиверстова Е.В., Селиверстов Ю.А., Коновалов Р.Н., Ил-лариошкин С.Н. Функциональная магнитно-резонансная томография покоя: новые возможности изучения физиологии и патологии мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013; 7(4): 39-44.
23. Lee M., Smyser C., Shimony J. Resting-state fMRI: a review of methods and clinical applications. Am. J. Neuroradiol. 2013; 34(10): 1866-72.
24. Biswal B., Yetkin Z.F., Haughton V.M., Hydel J.S.. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar mri. Magnet. Reson. Med. 1995; 34(4): 537-41.
25. Cordes D., Haughton V.M., Arfanakis K., Carew J.D., Turski P.A., Moritz Ch.H. et al. Frequencies contributing to functional connectivity in the cerebral cortex in "resting-state" data. Am. J. Neuroradiol. 2001; 22(7): 1326-33.
26. Cordes D., Haughton V.M. Arfanakis K., Wendt G.J., Turski P.A., Moritz Ch.H., Michelle A Quigley, and M Elizabeth Meyerand. Mapping functionally related regions of brain with functional connectivity MR imaging. Am. J. Neuroradiol. 2000; 21(9): 1636-44.
27. Whitfield-Gabrieli S., Ford. J.M. Default mode network activity and connectivity in psychopathology. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2012; 8: 49-76.
28. Van Den Heuvel M.P., Hulshoff H.E. Exploring the brain network: a review on resting-state fMRI functional connectivity. Eur. Neuropsychopharmacol. 2010; 20(8): 519-34.
29. Mars R.B., Neubert F.-X., Noonan M.A.P., Sallet J., Toni I., Rush-worth M.F.S. On the relationship between the "default mode network" and the "social brain". Front. Hum. Neurosci. 2012; 6: 189.
30. Ramachandran V.S. Encyclopedia of Human Behavior. Elsevier Academic Press; 2012; vol. 2.
31. Nahab F.B., Hattori. N. Neuroimaging of Movement Disorders. Springer; 2013.
32. Penney J.B., Vonsattel J.-P., Macdonald M.E., Gusella J.F., Myers R.H. CAG repeat number governs the development rate of pathology in Huntington's disease. Ann. Neurol. 1997; 41(5): 689-92.
33. Langbehn, Douglas R., Ryan R., Brinkman, Daniel Falush, Jane S. Paulsen and MR Hayden. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington's disease based on CAG length. Clin. Genet. 2004; 65(4): 267-77.
34. Shoulson I., Fahn S. Huntington disease clinical care and evaluation. Neurology. 1979; 29(1): 1-1.
35. Bjelland I., Dahl A.A., Tone Tangen Haug, Neckelmann D. The validity of the Hospital Anxiety and Depression Scale: an updated literature review. J. Psychosom. Res. 2002; 52(2): 69-77.
36. Allen E.A., Erhardt E.B., Damaraju E., Gruner W., Segall J.M., Silva R.F. et al. A baseline for the multivariate comparison of resting-state networks. Front. Syst. Neurosci. 2011; 5: 2.
37. Zarino B., Crespi M., Launi M., Casarotti A. A new standardization of semantic verbal fluency test. Neurol. Sci. 2014; 35(9): 1405-1411.
38. Cavanna A.E., Trimble M.R. The precuneus: a review of its functional anatomy and behavioural correlates. Brain. 2006; 129(3): 564-83.
39. Wittling W. The right hemisphere and the human stress response. Acta Physiol. Scan. 1996; Suppl. 640: 55-9.
40. Devinsky O., D'Esposito M. Neurology of Cognitive and Behavioral Disorders. Oxford University Press; 2004.
41. Ross E.D., Mesulam M.-M. Dominant language functions of the right hemisphere? Prosody and emotional gesturing. Arch. Neurol. 1979; 36(3): 144-8.
42. Vogt B. Cingulate neurobiology and disease. Oxford University Press; 2009.
43. Li Wei, Wen Qin, Huaigui Liu, Lingzhong Fan, Jiaojian Wang, Tianzi Jiang, Chunshui Yu. Subregions of the human superior frontal gyrus and their connections. Neuroimage. 2013; 78: 46-58.
44. Grahn J.A., Parkinson J.A., Owen A.M. The cognitive functions of the caudate nucleus. Prog.Nneurobiol. 2008; 86(3): 141-55.
45. Li Yanyan, Danling Peng, Li Liu, Booth J.R., Guosheng Ding. Brain activation during phonological and semantic processing of Chinese characters in deaf signers. Front. Hum. Neurosci. 2014; 8: 211.
46. Clower D.M., West R.A., Lynch J.C., Strick P.L. The inferior parietal lobule is the target of output from the superior colliculus, hippocampus, and cerebellum. J. Neurosci. 2001; 21(16): 6283-91.
47. Schubotz R.I., Von Cramon D.Y. Functional-anatomical concepts of human premotor cortex: evidence from fMRI and PET studies. Neuroimage. 2003; 20: S120-31.
REFERENCES
1. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell. 1993; 72(6): 971-83.
2. Atwal R.S. et al. Huntingtin has a membrane association signal that can modulate huntingtin aggregation, nuclear entry and tox-icity. Hum. Mol. Genet. 2007; 16(21): 2600-15.
3. Block-Galarza J. et al. Fast transport and retrograde movement of huntingtin and HAP 1 in axons. Neuroreport. 1997; 8(9): 224750.
4. Pringsheim T. et al. The incidence and prevalence of Hunting-ton's disease: A systematic review and meta-analysis. Movement Disord. 2012; 27(9): 1083-91.
5. Tabrizi S.J. et al. Biological and clinical manifestations of Huntington's disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data. Lancet Neurol. 2009; 8(9): 791-801.
6. Bunyatyan N.D., Vasiliev A.N., Gavrishina E.V., Niyazov R.R., Gubenko A.I. Orphan medicinal products: USA, European Union, and Russia. Remedium. Zhurnal o rossiyskom rynke le-karstv i meditsinskoy tekhnike. 2013(11): 47-52. (in Russian)
7. Kremer B. et al. A worldwide study of the Huntington's disease mutation: the sensitivity and specificity of measuring CAG repeats. N. Engl. J. Med. 1994; 330(20): 1401-6.
8. Rubinsztein D.C. et al. Phenotypic characterization of individuals with 30-40 CAG repeats in the Huntington disease (HD) gene reveals HD cases with 36 repeats and apparently normal elderly individuals with 36-39 repeats. Am. J. Hum. Genet. 1996; 59(1): 16.
9. Andrew S.E. et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease. Nature genetics. 1993; 4(4): 398-403.
10. Persichetti F. et al. Huntington's disease CAG trinucleotide repeats in pathologically confirmed post-mortem brains. Neuro-biol. Dis. 1994; 1(3): 159-66.
11. Novak M., Tabrizi. S.J. Huntington's disease. Br. Med. J. 2010; 340(4): 3109.
12. de Tommaso M. et al. Two years' follow-up of rivastigmine treatment in Huntington disease. Clin. Neuropharmacol. 2007; 30(1): 43-6.
13. Rot U. et al. Rivastigmine in the treatment of Huntington's disease. Eur. J. Neurol. 2002; 9(6): 689-90.
14. Sampaio C., Borowsky B., Reilmann R. Clinical trials in Hun-tington's disease: Interventions in early clinical development and newer methodological approaches. Movement Disord. 2014; 29(11): 1419-28.
15. Tabrizi S.J. et al. Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and early-stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 36-month observational data. LancetNeurol. 2013; 12(7): 637-49.
16. Tabrizi S.J. et al. Biological and clinical changes in premanifest and early stage Huntington's disease in the TRACK-HD study: the 12-month longitudinal analysis. Lancet Neurol. 2011; 10(1): 31-42.
17. Tabrizi S.J. et al. Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data. Lancet Neurol. 2012; 11(1): 42-53.
18. Heeger D.J., Ress D. What does fMRI tell us about neuronal activity? Nature Rev. Neurosci. 2002; 3(2): 142-51.
19. Logothetis N.K. The neural basis of the blood-oxygen-level-dependent functional magnetic resonance imaging signal. Philosoph. Trans. Roy. Soc. Lond. Ser. B. 2002; 357(1424): 1003-37.
20. Logothetis N.K., Wandell. B.A. Interpreting the BOLD signal. Annu. Rev. Physiol. 2004; 66: 735-69.
21. Lauritzen M. Reading vascular changes in brain imaging: is dendritic calcium the key? Nature Rev. Neurosci. 2005; 6(1): 77-85.
22. Seliverstova E.V., Seliverstov Yu.A., Konovalov R.N., Illari-oshkin S.N. Resting-state fMRI: new possibilities for studying physiology and pathology of the brain. Annaly klinicheskoy i eksperimental'noy nevrologii. 2013; 7(4): 39-44. (in Russian)
23. Lee M., Smyser C., Shimony J. Resting-state fMRI: a review of methods and clinical applications. Am. J. Neuroradiol. 2013; 34(10): 1866-72.
24. Biswal B. et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar mri. Magnet. Reson. Med. 1995; 34(4): 537-41.
25. Cordes D. et al. Frequencies contributing to functional connectivity in the cerebral cortex in "resting-state" data. Am. J. Neuroradiol. 2001; 22(7): 1326-33.
26. Cordes D. et al. Mapping functionally related regions of brain with functional connectivity MR imaging. Am. J. Neuroradiol. 2000; 21(9): 1636-44.
27. Whitfield-Gabrieli S., Ford. J.M. Default mode network activity and connectivity in psychopathology. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2012; 8: 49-76.
28. Van Den Heuvel M.P. and H.E. Hulshoff Pol. Exploring the brain network: a review on resting-state fMRI functional connectivity. Eur. Neuropsychopharmacol. 2010; 20(8): 519-34.
29. Mars R.B. et al. On the relationship between the "default mode network" and the "social brain". Front. Hhuman Neurosci. 2012; 6: 189.
30. Ramachandran V.S. Encyclopedia of Human Behavior. Elsevier Academic Press; 2012; vol. 2.
31. Nahab F.B., Hattori N. Neuroimaging of Movement Disorders. Springer; 2013.
32. Penney J.B. et al. CAG repeat number governs the development rate of pathology in Huntington's disease. Ann. Neurol. 1997; 41(5): 689-92.
33. Langbehn D.R. et al. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington's disease based on CAG length. Clin. Genet. 2004; 65(4): 267-77.
34. Shoulson I., Fahn S. Huntington disease clinical care and evaluation. Neurology. 1979; 29(1): 1-1.
35. Bjelland I. et al. The validity of the Hospital Anxiety and Depression Scale: an updated literature review. J. Psychosom. Res. 2002; 52(2): 69-77.
36. Allen E.A. et al. A baseline for the multivariate comparison of resting-state networks. Front. Systems Neurosci. 2011; 5: 2.
37. Zarino B. et al. A new standardization of semantic verbal fluency test. Neurol. Sci. 2014; 35(9): 1405-11.
38. Cavanna A.E. and M.R. Trimble. The precuneus: a review of its functional anatomy and behavioural correlates. Brain. 2006; 129(3): 564-83.
39. Wittling W. The right hemisphere and the human stress response. Acta Physiol. Scand. 1996; Suppl. 640: 55-9.
40. Devinsky O., D'Esposito M. Neurology of Cognitive and Behavioral Disorders. Oxford University Press; 2004.
41. Ross E.D., Mesulam M.-M. Dominant language functions of the right hemisphere? Prosody and emotional gesturing. Arch. Neurol. 1979; 36(3): 144-8.
42. Vogt B. Cingulate Neurobiology and Disease. Oxford University Press; 2009.
43. Li W. et al. Subregions of the human superior frontal gyrus and their connections. Neuroimage. 2013; 78: 46-58.
44. Grahn J.A., Parkinson J.A., Owen A.M. The cognitive functions of the caudate nucleus. Prog. Neurobiol. 2008; 86(3): 141-55.
45. Li Y. et al. Brain activation during phonological and semantic processing of Chinese characters in deaf signers. Front. Human Neurosci. 2014; 8: 211.
46. Clower D.M. et al. The inferior parietal lobule is the target of output from the superior colliculus, hippocampus, and cerebellum. J. Neurosci. 2001; 21(16): 6283-91.
47. Schubotz R.I., Von Cramon D.Y. Functional-anatomical concepts of human premotor cortex: evidence from fMRI and PET studies. Neuroimage. 2003; 20: S120-31.
К ст. Селиверстова Ю.А. и соавт.
Клинико-нейровизуализационный анализ болезни Гентингтона с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии покоя
Выделенные сети покоя.
а - сеть пассивного режима работы головного мозга (группа контроля); б - первичная зрительная сеть покоя (группа контроля); в - островково-височная сеть покоя (группа контроля).
