CC BY
28
ЭКОЛОГИЯ И ГИГИЕНА
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.61-002-053-08
Б. А. Абеуова1, Г. Н. Чингаева2, А. Е. Наушабаева2, Н. Б Нигматуллина3, Н. М. Мустапаева3
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛЮПУС-НЕФРИТА У ДЕТЕЙ
карагандинский государственный медицинский университет 2Казахский Национальный медицинский университет (Алматы), Национальный научный центр материнства и детства (Астана)
Б. А. Эбеуова, Г. Н. Чингаева, Э. Е. Наушабаева, Н. Б. Нигматуллина, Н. М. Мустапаева БАПАПАРДАРЫПЮПУС-НЕФРИТПЦ КПИНИКО-МОРФОПОГИЯПЫК СИПА ТТАМАСЫЖЭНЕ ОНЬЩ ЕМ1
Люпус-нефрит бар 18 балалардыц тсгазына бYЙрек биопсиясы жасалFан. 4 балада люпус-нефриттщ (фокалды-сегментарлы) 111 класы, соныц шнде екеуiнде V класпен (мембранозды нефропатия) бiрге косарланып аныкталды. 3 балада люпус-нефриттщ IV класы (диффузды пролиферативт нефрит) жэне 1 балада V класс (диффузды мембранозды нефрит) аныкталды. Клинико-морфологиялык белгiлерiне байланысты терапияда циклофосфамидпен пульс-терапия, циклоспорин А, микофенолат мофетилмен немесе олардыц комбинациясымен, немесе азатиопринмен (имуранмен) емдеуi колданылды. ЖалFасып журпзтетЫ емнщ нэтижесiнде 11 наукаста (72,2%) толы; немесе жартылай ремиссия орналды.
Кiлт сездер: люпус-нефрит, циклофосфамидпен пульс-терапия, Циклоспорин А, мофетила микофенолат.
B. А. Abeuova, G. N. Chingayeva, А. Ye. Naushabayeva, N. B. Nigmatullina, N. M. Mustapayeva CLINICO-PA THOLOGICAL CHARA CTERISTICS AND TREA TMENT OF LUPUS-NEPHRITIS IN CHILDREN
In 18 children with lupus-nephritis in 9 the kidney biopsy was performed. In 4 children lupus nephritis class III (focal and segmental) was established, among them in 2 it combined with class V (membranous glomerulonephritis), in 3 patients lupus-nephritis class IV was established (diffuse and proliferative) and in 1 patient - class V (diffuse membranous glomerulonephritis). In accordance to clinical signs and pathological findings the therapy included bolus infusions of cyclophosphamide, administration of cyclosporine A, mofetil mycophenolate or their combination, or azathioprine (imuran). As a result of continuous treatment in 11 patients (72,2%) complete or partial remission was achieved.
Key words: lupus nephritis, puls-therapy of cyclophosphamide, cyclosporine A, mofetil mycophenolate.
Эпидемиология системной красной волчанки (СКВ) в европейской популяции составляет 40:100 000, в соотношении среди взрослых 9:1, а у детей 3:1. Более 70% больных заболевают в возрасте 14-40 лет, пик заболеваемости приходится на возраст 14-25 лет [3, 7]. Поражение почек при СКВ отмечается в 100% случаев, но не всегда может проявляться клинико-лабораторны-ми изменениями [4, 6].
Поражение почек и мочевых путей при СКВ протекает по типу волчаночного нефрита, инфекции мочевых путей, тромбоза почечных вен, лекарственных нефропатий, амилоидоза, цистита, тубуло -интерстициального нефрита. Клинически поражение почек варьирует от персистирующей минимальной протеинурии до быстро прогрессирующего гло-мерулонефрита с отеками, анасаркой, почечной недостаточностью и гипертонией [2, 10].
Определение морфологической характеристики волчаночного нефрита имеет большое значение, так как диагностика класса люпус-нефрита способствует правильному выбору лечения. Существует 6 классов морфологической классификации поражения почек при СКВ [1]:
■ Класс I. Нормальные клубочки (минимальный нефрит)
■ Класс II. Изолированные мезангиальные повреждения (мезангиопатия, мезангиально-пролиферативный волчаночный нефрит)
■ Класс III. Фокальный сегментарный пролифе-ративный гломерулонефрит (с легкими или умеренными мезангиальными изменениями)
■ Класс IV. Диффузный пролиферативный вол-чаночный нефрит
■ Класс V. Диффузный мембранозный волча-ночный нефрит
■ Класс VI. Фибропластический (склерози-рующий) волчаночный нефрит
При высокой активности люпус-нефрита с целью индукции ремиссии рекомендуются внутривенные введения циклофосфамида (ЦФ) в сочетании с пульсами метилпреднизолона и пероральным преднизолоном в течение 6 мес. [12]. Стандартная поддерживающая терапия включает в себя назначение азатиоприна перорально в течение длительного времени. Рекомендуется придерживаться тактики как можно меньших доз цитостатиков и менее длительной индукционной терапии у таких пациентов с целью предупреждения развития тяжелых токсических и инфекционных осложнений. В последние годы обсуждается эффективность циклоспорина А (ЦсА) и мофетила микофенолат (ММФ) в достижении и поддержании ремиссии ЛН. В настоящее время проводятся исследования по сравнению ММФ и циклофосфамида в отношении индукции ремиссии люпус-нефрита [8, 9, 11]. Показано, что на фоне лечения ММФ имеет место больший прогресс в отношении снижения протеинурии, серологической активности СКВ, активности мочевого осадка и уменьшения депозитов в клубочках при биопсии почки при меньших побочных эффектах [9]. Однако данные исследования проводились на взрослой когорте пациентов, тогда как данных по лечению у детей нет. Необходимо отметить, что до
сих пор остается много вопросов в отношении оптимального режима лечения, продолжительности и доз ММФ при лечении люпус-нефрита. Особняком от пролиферативных форм люпус-нефрита стоит его мембранозный класс, при котором пролиферация может иметь место, но не является ведущей. В исследованиях на взрослой популяции пациентов показана эффективность ЦсА в сочетании с ГКС [5]. По сравнению с циклофосфамидом, ЦсА позволял достичь более быстрого наступления ремиссии, однако после отмены последнего развивались рецидивы люпус-нефрита.
Цель работы - изучение клинико-морфологи-ческих вариантов и эффективности терапии люпус-нефрита у детей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В течение 10 лет под наблюдением находились 18 больных люпус-нефритом: 11 больных, пролеченных в Республиканской детской клинической больнице «Аксай» (г. Алматы), и 7 больных - в Национальном научном центре материнства и детства (г. Астана). Все пациенты были подростками в возрасте от 11 до 16 лет (средний возраст 13,1±1,9 г.): 15 девочек и 3 мальчика. Обычно больные поступали на 2-6 мес. заболевания. У 13 больных (72,2%) почечный синдром манифестировал с основным заболеванием, у 2 (11,1%) - дебют заболевания начался с поражения почек и только спустя 9 мес. у одной пациентки и 1 год у другой появились симптомы СКВ, у 3 (16,6 %) - через 4-12 мес. от начала СКВ возникли проявления люпус-нефрита. Клинически у 3 больных нефрит характеризовался быстропрогрессирующим течением, у 3 больных нефротический синдром сочетался с гематурией и у 7 больных - нефротический синдром сочетался с гематурией и артериальной гипертензией, у 3 - с нефритическим синдромом, у 1 - поражение почек характеризовалось только изменениями в анализах мочи.
Люпус-кардит отмечался у 6 больных, люпус-гепатит - у 4, нейро-люпус - у 2, полисерозиты (плеврит, перитонит, перикардит) - у 2, кожный синдром - у 6 (в виде мелкоточечной сыпи по телу по типу пурпуры Шенлейн-Геноха - у 3, «бабочки» - у 4), суставной синдром (боли в суставах без деформаций) - у 3; выраженная анемия - у 3. Системная красная волчанка дебютировала у 2 после продолжительной инсоляции, у 1 - после приема большого количества мандаринов, орехов, у остальных -вероятна ассоциация с предшествующей инфекцией респираторного тракта, однако четких признаков этого не обнаружено. Ассоциация заболевания с вирусным гепатитом В отмечена у 3 больных, с хе-ликобактерным гастритом - у 2, с Herpes Zoster - у 1. Только у 1 больного в семейном анамнезе имелись данные о наличии в семье ревматизма. Анамнез по заболеваниям почек не отягощен ни у одного пациента.
У 62,5% больных заболевание дебютировало в феврале-марте. У всех больных в дебюте отмечалась макрогематурия или выраженная микрогематурия, отечный синдром различной степени выражен-
ности, артериальная гипертензия от 130/90 до 190/140 мм рт. ст. (в среднем 155/110 мм рт. ст). Почечная недостаточность проявлялась повышением креатинина (145±22 мкмоль/л), мочевины (10,5±1,7 ммоль/л); при определении скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ) по формуле Шварца или Кокрофта-Голта отмечено ее снижение (41±7,2 мл/мин). Анемия I-II степени была у всех пациентов, у 2 пациенток отмечалось значительное снижение гемоглобина (60-67 г/л). Наличие анти-ДНК антител установлено у 8 пациенток, комплементы С3 и С4 были снижены у 4 детей. Протеинурия составила в дебюте 2,9±0,4 г/с. LE-клетки обнаружены у 50% находившихся под наблюдением. В 50% случаях люпус-нефрит был подтвержден или впервые диагностирован по результатам нефробиопсии.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Всего биопсия почек проведена 9 больным. Морфологическая характеристика больных была следующей: у 4 детей диагностирован III класс люпус-нефрита (фокальный сегментарный), при этом у 2 из них он сочетался с V классом (мембранозная нефропатия), у 3 больных - выявлен IV класс люпус-нефрита (диффузный пролифера-тивный нефрит) и у 1 больной - V класс (диффузный мембранозный нефрит). Клиника быст-ропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) отмечена у 1 больного с морфологической картиной IV класса люпус-нефрита с наличием классических признаков.
В связи с диагностированными СКВ, люпус-нефритом была поставлена цель замедлить прогрес-сирование СКВ, включая нефропатию и предотвращение «почечной» смерти больного.
В основном протоколе лечения ориентировались на терапию циклофосфамидом (ЦФ), которая проводилась в комбинации с кортикостероидной терапией. ЦФ вводили путем пульс-терапии, схема лечения была следующей: если СКФ более 1/3 от должной, то начальная доза ЦФ была 0,75 г/м2; если СКФ менее 1/3 от нормы, то терапию начинали с 0,5 г/м2. ЦФ вводился внутривенно в 100-150 мл физраствора в течение 30-60 мин. Подсчет лейкоцитов крови проводился на 7-10 и 14 сут после окончания пульс-терапии. Если лейкоцитов было менее 1500, то следующая доза уменьшалась до 0,25 г/м2, если более 4000, то дозу ЦФ увеличивали до максимальной - 1 г/м2. Интервалы между введениями ЦФ: в первые 6 мес. - 1 раз в мес., при очень высокой активности 1 раз в 3 нед., затем 1 раз в 2-3 мес. Кортикостероидная терапия проводилась в виде интенсивных курсов пульс-терапии метилпред-низолоном в дозе 15-30 мг/кг на одно введение № 3-6-12. В те дни, когда пульс-терапия метилпредни-золоном не проводилась, больной получал предни-золон per os в терапевтической дозе с постепенным снижением. Доза и продолжительность гормональной терапии в каждом конкретном случае определялись индивидуально. Больные люпус-нефритом получали ЦсА в терапевтической дозе 5-6 мг/кг в сут в течение 9-16 мес. (11,5±1,6 мес.) с переходом на длительную терапию в поддерживающей дозе. ММФ
больные получали в терапевтической дозе 800-1000 мг/м2 в сут в течение 6-12 мес. (7,5±0,8 мес.) также с последующим снижением дозы в течение длительного времени.
Терапию ЦФ получали все больные люпус-нефритом. Нужно отметить, что уже при проведении пульс-терапии ЦФ у 6 больных (33,3%) отмечалось улучшение клинико-лабораторных показателей и констатирована полная или частичная ремиссия. У 4 больных (22,2%) отмечалось снижение активности СОЭ, снижение протеинурии, но при этом возникала резкая анемия, лейкопения, резкое ухудшение состояния из-за наслоения интеркуррентных заболеваний, в первую очередь инфекционных, что не позволило продолжить терапию ЦФ. После окончания терапии ЦФ или ее вынужденной отмены терапия волчаночного нефрита была продолжена циклоспорином А (ЦсА) у 8 больных (44,4%), микофе-нолат мофетилом (ММФ) - у 5 больных (27,7%), комбинированная терапия ЦсА и ММФ - у 1 (5,5%), азатиоприном (имураном) - у 4 (22,2%) пациентов.
Еще раз отметим, что терапия люпус-нефрита очень длительна. Продолжительность на поддерживающей терапии циклоспорином А составила от 1 до 5 лет (в среднем 2,9±1,4 г.) и продолжается по настоящее время. Продолжительность терапии микофенолат мофетилом - от 1 г. до 4 лет и также продолжается по настоящее время. Те больные, которые получали имуран, в дальнейшем переведены на поддерживающую терапию микофе-нолат мофетилом.
Катамнез больных люпус-нефритомг. 2 больных (11,1%), у которых не удалось добиться ремиссии, погибли на 1-2 г. лечения: 1 больная, в клинике которой преобладал кардит, погибла в результате сердечно-сосудистой недостаточности; 1 больной, у которого при нефробиопсии выявлен мембрано-пролиферативный гломерулонефрит с полулулуниями и с клинической картиной быстро-прогрессирующего гломерулонефрита, также погиб в результате неконтролируемой артериальной ги-пертензии. Трое больных после достижения ремиссии по возрасту вышли из-под наблюдения. Остальные 13 (72,2%) больных продолжают поддерживающую терапию волчаночного нефрита: полная ремиссия достигнута у 4 из 13 больных, у 9 - частичная клинико-лабораторная ремиссия.
Таким образом, люпус-нефрит у детей и у подростков характеризуется более высокой активностью и более тяжелым течением почечного синдрома [3, 4]. Тактика лечения во многом определяется данными нефробиопсии. Тем не менее, на современном этапе возможно достижение ремиссии у данного контингента больных при вовремя начатой пульс-терапии циклофосфамидом в комбинации с пульс-терапией метидпреднизолоном. Длительное применение таких селективных имммуносупрессо-ров, как циклоспорин А и микофенолат мофетил,
при поддерживающей терапии способствует поддержанию ремиссии волчаночного нефрита.
На долгосрочный исход со стороны почек имеет огромное влияние своевременность лечения. Также необходимо учитывать взаимоотношение индукционной и поддерживающей терапии и влияние на результаты лечения. Несмотря на то, что частота рецидивов и долгосрочная выживаемость почек являются очевидными конечными точками в длительных исследованиях поддерживающей терапии, проведение индукционной терапии также может существенно влиять на исход заболевания. ЛИТЕРАТУРА
1. Berden J. H. Lupus nephritis //Kidney Int. - 2007.
- V. 52. - P. 538-558.
2. Bogdanovic R. Lupus nephritis in childhood: a review of 53 patients followed at a single center / R. Bogdanovic, V. V. Nikolic, S. Pasic //Pediatr. Nephrol. - 2004. - V. 19. - P. 36-44.
3. Bono L. The very long-term prognosis and complications of lupus nephritis and its treatment /L. Bono, J. S. Cameron, J. A. Hicks // Q. J. Med. - 2009. - V. 92. - P. 211-218.
4. Cassidy J. Principles and practice of pediatrics. -Philadelphia: J. B. Lippincott Company, 2006. - P. 253.
5. Cyclosporine for lupus membranous nephritis: experience with ten patients and review of the literature /D. Hallegua, D. J. Wallace, A. L. Metzger et al. //Lupus. - 2008. - V. 9. - P. 241251.
6. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis /T. M. Chan, F. K. Li, C. S. O. Tang et al. /N. Engl. J. Med. -2000. - V. 343. - P. 1156-1162.
7. Levey A.S. Progression and remission of renal disease in the lupus nephritis collaborative study /A. S. Levey, S. P. Lan //Ann. Intern. Med.
- 2002. - V. 116. - P. 114-123.
8. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis /T. M. Chan, K. C. Tse, C. S. Tang et al. //J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - V. 16. - P. 1076-1084.
9. Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis /W. Hu, Z. Liu, H. Chen et al. // Chin. Med. J. (England). - 2002. - V. 115. - P. 705-709.
10. Padell T. Systemic lupus erythematosus: clinical aspects //XV Congr. Int. Rheumat. - Paris; 1999.
- P. 0459-0488.
11. The safety and efficacy of MMF in lupus nephritis: a pilot study / E. J. Kingdon, A.G. McLean, E. Psimenou et al. //Lupus. - 2010. - V. 10. - P. 606-611.
12. Waldman M. Update on the treatment of lupus nephritis /M. Waldman, G. B. Appel //Kidney Int.
