КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ COVID-19 У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

Воейкова А.В.; Рукавишникова С.А.; Сагинбаев У.Р.; Ахмедов Т.А.; Пушкин А.С.; Орлова О.Г.

https://doi.org/10.26347/1607-2499202203-04020-026

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ COVID-19 У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

Цель исследования. Исследование лабораторных показателей воспаления (С-реактивный белок, D-димер) у пациентов с COVID-19 среднего, пожилого и старческого возраста. Материал и методы. Проведено исследование концентрации D-димера и С-реактивного белка в венозной крови у 708 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, которые находились на лечении в СПб ГБУЗ ГМПБ № 2 с марта 2020 г. по март 2021 г. Больные разного возраста были разделены на 2 группы в зависимости от исхода заболевания. Результаты. Чрезмерная активация процессов воспаления в сочетании с «цитокиновым штормом» чаще предопределяет неблагоприятный исход заболевания. Принимая во внимание наличие « фонового» хронического воспаления у людей старшей возрастной категории, возникает необходимость в оценке показателей воспалительных реакций для возможности прогнозирования и выбора тактики лечения.

Выводы. Обнаружено, что у пациентов мужского пола с благоприятным исходом уровень D-димера повышался с возрастом. С-реактивный белок статистически значимо выше у пациентов с летальным исходом. Среди мужчин с благоприятным исходом уровень С-реак-тивного белка выше в группе пожилых пациентов. Пациенты с летальным исходом в возрасте 44-59 лет имеют уровень С-реактивного белка выше, чем у пациентов других возрастных категорий.

Ключевые слова: пожилой и старческий возраст, COVID-19, воспаление

Для цитирования: Воейкова А.В., Рукавишникова С.А., Сагинбаев У.Р., Ахмедов Т.А., Пушкин А.С., Орлова О.Г. Клинико-лабораторные показатели воспаления при COVID-19 у пациентов старших возрастных групп. Клиническая геронтология. 2022; 28 (3-4): 20-26. https://doi.org/10.26347/1607-2499202203-04020-026.

Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием человека Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Declaration of Helsinki), пересмотр 2013 г.

А.В. Воейкова, , С.А. Рукавишникова1^ У.Р. Сагинбаев1,2, Т.А. Ахмедов1,2, А.С. Пушкин1,2, О.Г. Орлова3

1АННО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Российская Федерация, Санкт-Петербург

2 СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», Российская Федерация, Санкт-Петербург

3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Российская Федерация, Санкт-Петербург

LABORATORY TESTS FOR INFLAMMATORY MARKERS IN OLDER PATIENTS WITH COVID-19

Objective. To study laboratory indicators of inflammation (C-reactive protein, D-dimer) in middle-aged, older, and senile patients with COVID-19.

Methods. The concentration of D-dimer and C-reactive protein in venous blood was studied in 708 patients with a confirmed diagnosis of COVID-19, who were treated at St. Petersburg City Hospital No. 2 from March 2020 to March 2021. Patients of different ages were divided into 2 groups depending on the outcome of the disease.

Results. Excessive activation of inflammation processes in combination with a «cytokine storm» often predetermines an unfavorable outcome of the disease. Considering the «background» of chronic inflammation in older patients group, it becomes necessary to assess the indicators of inflammatory reactions in order to be able to predict and choose treatment tactics for this one. Interpretation. It was found that in male patients with a favorable outcome, the level of D-dimer increased with age. C-reactive protein is statistically significantly higher in patients with a fatal outcome. Among men with a favorable outcome, the level of C-reactive protein is higher in the group of older patients. Patients with a fatal outcome aged 44-59 years have a level of C-reactive protein higher than in patients of other age groups. Keywords: older and senile age, COVID-19, inflammation

For citation: Voeykova AV, Rukavishnikova SA, Saginbaev UR, Akhmedov TA, Pushkin AS, Orlova OG. Laboratory tests for inflammatory markers in older patients with COVID-19. Clin Gerontol. 2022; 28 (3-4): 20-26. https://doi.org/10.26347/1607-2499202203-04020-026.

This work has been carried out in accordance with the ethical principles for medical research involving human subjects developed by WMA Declaration of Helsinki (ed. 2013).

Anna Voeykova1,2, Svetlana

Rukavishnikova1,2, Ural Saginbaev1,2, Timur Akhmedov1,2,

Alexander Pushkin1,2,

Olga Orlova3

1 St. Petersburg Institute of Bioregulation

and Gerontology

2 St. Petersburg City Hospital No. 2

3 St. Petersburg University

ВВЕДЕНИЕ

В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции особое значение приобретают лабораторные показатели, используемые как при диагностике самой инфекции, так и для определения степени тяжести заболевания и оценки адекватности назначенной терапии. Одним из наиболее часто применяемых аналитов для данных целей служат лабораторные признаки воспаления, к которым можно отнести С-реактивный белок, Б-димер [1].

Б-димеры входят в состав растворимых продуктов деградации фибрина, поперечносшитого фактором Х111а. Плазмин, сериновая протеаза, в отсутствии ингибиторов расщепляет нерастворимый поперечно сшитый фибрин, образуя ряд растворимых производных. Их молекулярный вес зависит от степени расщепления [2].

Определение Б-димера становится широко распространенным инструментом для диагностики тромбозов и мониторинга тромболитичес-кой терапии [3]. Повышенные уровни Б-димера наблюдаются при таких клинических случаях, как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и диссеминированное внутрисосудис-тое свертывание крови, а также при некоторых воспалительных заболеваниях. Следует отметить, что исследование Б-димера при СОУ1Б-19 позволяет определять прогноз заболевания и выбрать тактику курации [4].

Молекула С-реактивного белка состоит из 5 одинаковых субъединиц. На одной поверхности молекулы расположен участок, с которым связываются ионы кальция [5]. После соединения с кальцием С-реактивный белок приобретает способность связывать лиганды, в частности фосфо-холин-гидрофобный компонент клеточных мембран. На другой поверхности молекулы расположен участок, связывающий рецепторы и СЦ комплемента [6].

Стоит также отметить, что С-реактивный белок является протеином острой фазы, одной из биологических ролей которого считается опсо-низация - перевод патогенных агентов в более доступную форму для фагоцитоза иммунными клетками неспецифической защиты [7]. С данными процессами связывают биологическую роль С-реактивного белка как активатора неспецифического иммунного ответа, приводящего к увеличению количества макрофагов, которые, в свою

очередь, выделяют цитокины для борьбы с инфекцией в организме. При этом неконтролируемое количество цитокинов может привести к возникновению «цитокинового шторма» [8]. При этом патологическом состоянии клетки иммунитета оказывают воздействие не только на возбудителя и пораженные ткани, но и на все остальные ткани и органы, что часто приводит к гибели пациента [9]. В зоне особого риска находятся пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими тяжелыми заболеваниями [10].

В острую фазу воспаления входят около 30 белков плазмы крови. Эти белки синтезируются в печени, уровень данных протеинов в кровотоке зависит как от стадии заболевания, так и от масштабов повреждения [11]. У человека острая фаза воспалительного процесса характеризуется в основном лихорадкой, повышением проницаемости стенки кровеносных сосудов, биосинтетической и метаболической перестройкой многих органов и тканей. Рассмотрение особенностей лабораторных показателей воспаления при COVID-19 у пациентов старшей возрастной группы представляется крайне актуальным ввиду наличия фоновых морфофункциональных изменений на клеточном уровне у данной целевой популяции [12].

Цель исследования: изучение изменения уровня D-димера и С-реактивного белка у пациентов пожилого и старческого возраста с подтвержденным диагнозом COVID-19.

Задачи:

1. Исследование концентрации D-димера в венозной крови у целевой группы пациентов.

2. Исследование концентрации С-реактивно-го белка в венозной крови у целевой группы пациентов.

3. Статистическая обработка и сравнительный анализ результатов в разных возрастных группах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено исследование концентрации D-димера и С-реактивного белка в венозной крови у 708 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, которые находились на лечении в СПб ГБУЗ ГМПБ № 2 с марта 2020 г. по март 2021 г. Лица мужского (258 человек; 46,4%) и женского (450 человек; 63,6%) пола были поделены на 3 возрастные группы: среднего (от 44 до 59 лет), пожилого (от 60 до 74 лет) и старческого возраста (от 75 до 89 лет).

Количественное определение уровня D-димера в сыворотке крови проводили турбидиметрическим методом на анализаторах ACL TOP 700 (Instrumentation Laboratory, США); концентрацию С-реактивно-го белка измеряли на автоматическом анализаторе Architect c8000 (Abbott, США).

Конечные точки исследования: неблагоприятные исходы - летальный исход и нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии более 5 суток; благоприятный - выписка из стационара без пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Статистическую обработку данных проводили стандартными методами с использованием программы IBM SPSS Statistics 23 (IBM Corp., США). Проверка нормальности распределения данных осуществлялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова (Kolmogorov-Smirnov test) и уровень значимости для данных представляли собой малые величины (p < 0,05), что отвергает нулевую гипотезу о подчинении данных закону нормального распределения. В связи с этим для описания данных использовали медиану (Me) с указанием (в скобках) границ меж-квартильного диапазона, представляющих собой 25-й (Q1) и 75-й процентили (Q3) соответственно. Для сравнения количественных данных были использованы следующие непараметрические критерии: U-кри-терий Манна-Уитни, представляющий собой непараметрическую альтернативу t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Критическая величина уровня значимости (p) принималась равной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов с благоприятным исходом значение D-димера растет с возрастом, что достоверно показано для разных групп мужчин (табл. 1).

В то же время уровень Б-димера не отличается у пациентов в зависимости от исхода заболевания, так же как и концентрация аналита не отличается у мужчин и женщин в рамках своих возрастных групп (рис. 1).

С-реактивный белок был значительно выше у пациентов с летальным исходом (рис. 2), данное различие статистически значимо (р = 0,0001). У мужчин с благоприятным исходом заболевания уровень С-реактивного белка выше в возрастной группе 60-74 лет. Среди разных возрастных групп женщин с благоприятным исходом изменений уровня не наблюдается. Погибшие люди в возрасте 44-59 лет имели уровень С-реактив-ного белка выше, чем у пациентов с летальным исходом в других возрастных категориях. Наличие значимых возрастных особенностей уровня С-реактивного белка можно объяснить с точки зрения феномена «возрастного десинхроноза», обусловленного с нейроэндокринной дисрегу-ляцией.

Как видно из табл. 2, концентрация С-реак-тивного белка отличается в зависимости от исхода заболевания как у мужчин, так и женщин всех рассматриваемых возрастных групп. Наибольший уровень С-реактивного белка, статистически значимо отличавшийся от остальных возрастов, обнаружен у пациентов пожилого возраста. Данная закономерность продемонстрирована только среди мужчин с благоприятным исходом заболевания, у пациентов женского пола отчетливая возрастная корреляция с уровнем исследуемого аналита обнаружена в группе больных с неблагоприятным исходом.

Таблица 1

Уровень Б-димера у людей среднего, пожилого и старческого возраста в зависимости

от исхода СОУГО-19, нг/мл

Возраст Пол Благоприятный исход Летальный исход

Me (Q1-Q3) Me (Q1-Q3)

44-59 60-74 75-89 Все возраста Женщины (n = 450) 823 (658-2076) 861 (634-1875) 1017,5 (654,75-2553,75) 937 (640,5-2087) 1219(643-2062) 728 (586,25-1711,5) 1437 (779,25-2189,75) 955,5 (644,75-1938)

44-59 821 (622-1668) 828 (601,75-1938,25)

60-74 957* (666-2244) 867 (608-1408)

75-89 Мужчины (n = 258) 1233* (726-2604) 918 (608-2035)

Все возраста 944 (657,5-2132) 858 (606,75-1761)

Примечание.* - р < 0,05 по сравнению с возрастом 44-59 лет аналогичной группы.

4950 4450 3950 3450 2950 2450 1950 1450 950 450

1 1 ,г ....... , »(р = 0,02088) -1-1

■ ■ ■ ■ " - ♦ ♦

• ♦

♦ . ♦ ■ " . -■ ♦ ♦

♦ ♦ ♦ ♦ ч

• - ■■ ■ ♦ ♦

4» ♦ ♦ ♦ •. . ■ ■ ■ ■■ ■

« ■ ■ I л □□ □ п о ■ ■ ■ ♦ ♦ « « ♦ * л ♦ ♦

♦ ♦ ♦ ♦ ^ П " щ —-У Р - г 1—

МЖГ Ум Г:У<. '.V Ь-**1-^. ¿и- КП-7Л 7Ц-М

о Благоприятный « Неблагоприятный

Возрал, годы

Благоприятный Неблагоприятный

* Благоприятный

♦ Неблагоприятный

Рис. 1. Уровень

| . (р = 0,0001)

♦ ♦ -- * 4 ж. *

* ♦♦ ♦ Л ^А * А ААА А

Г ^ ^ ^ ♦♦ ^ * ^ ♦ * -^-:-. ♦ ♦ ♦— -♦ ' > ? 4 А

Медиана ♦ Благоприятный исход Летальный исход

Рис. 2. Концентрация С-реактивного белка, мг/дл, у пациентов в зависимости от исхода СОУГО-19.

Таблица 2

Уровень С-реактивного белка у людей среднего, пожилого и старческого возраста в зависимости

от исхода СОУГО-19, мг/дл

Возраст Пол Благоприятный исход Летальный исход

Ме ^1^3) Ме ^1^3)

44-59 9,84л (6,83-15,24) 24,03** (14,46-30,27)

60-74 75-89 Женщины (п = 450) 10,58л (7,14-16,07) 10,87л (7,13-15,91) 18,32** (12,90-26,22) 16,53 (9,92-25,32)

все возраста 10,38 (7,07-15,62) 17,27 (10,97-26,45)

44-59 11,73л* (7,68-17,24) 23,89 (13,35-31,61)

60-74 75-89 Мужчины (п = 258) 12,495л (8,17-18,22) 10,575л* (7,33-15,80) 19,89 (11,5-26,61) 19,415 (12,25-26,22)

все возраста 11,78 (7,78-17,34) 20,2 (12,37-28,06)

Примечание. * - р < 0,05 по сравнению с 60-74 года аналогичной группы. ** - р < 0,05 по сравнению с 75-89 лет аналогичной группы. л - р < 0,05 по сравнению с группой пациентов с неблагоприятным исходом.

Обнаруженные результаты подтверждают наличие воспалительной реакции в организме. С-реактивный белок, будучи белком острой фазы, коррелирует с активностью воспалительного процесса. Кроме того, с данным веществом ряд исследователей связывает протекание процессов хронического воспаления [6]. Необходимо отметить, что данный феномен наиболее часто встречается у пациентов старшей возрастной группы. Это обстоятельство является одним из факторов наличия коморбидности у лиц пожилого и старческого возраста [1].

Б-димер - продукт деградации фибриногена, другого острофазного белка. Известно, что при развитии процессов альтерации и экссудации воспалительной реакции уровень фибриногена статистически значимо повышается, что является одной из причин возрастания концентрации Б-ди-мера при воспалительных реакциях [7].

Важно отметить, что, несмотря на защитные физиологические свойства воспалительных реакций, чрезмерная активация процессов воспаления чаще предопределяет неблагоприятный исход заболевания. К тому же гиперреактивность организма достаточно часто сопровождается феноменом «цитокинового шторма», приводящего к необратимым повреждениям органов и тканей [1]. Принимая во внимание наличие «фонового» хронического воспаления у людей старшей возрастной категории, возникает необходимость в оценке показателей воспалительных реакций для возможности прогнозирования и выбора тактики лечения у данного контингента.

ВЫВОДЫ

Таким образом, обнаружено, что у пациентов мужского пола с благоприятным исходом значение Б-димера возрастало с возрастом. Однако концентрация Б-димера не отличалась у пациентов с летальным и благоприятным исходом. Также уровень данного аналита не отличался у мужчин и женщин в рамках своих возрастных групп. С-реактивный белок статистически значимо выше у пациентов с летальным исходом (р = 0,0001). Среди мужчин с благоприятным исходом уровень С-реактивного белка выше в группе пожилых пациентов. Среди разных возрастных групп женщин с благоприятным исходом изменений уровня не наблюдался. Пациенты с летальным

исходом в возрасте 44-59 лет имели уровень

С-реактивного белка выше, чем у пациентов других возрастных категорий.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х. Влияние тималина на системы иммунитета, гемостаза и уровень цитокинов у пациентов с различными заболеваниями. Перспективы применения при COVID-19. Врач. 2020; 7: 18-26.

2. Addison GM, et al. An immunoradiometric assay for ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol. 1972; 25: 326-329. https://doi.org/10.1136/jcp.25.4326

3. Hintze KJ, Theil EC. Cellular regulation and molecular interactions of the ferritins. Cell Mol. Life Sci. 2006; 63: 591-600. https://doi.org/10.1007/s00018-005-5285-y

4. Gao Y, et al. Diagnostic utility of clinical laboratory data determinations for patients with the severe COVID-19. J Med Virol. 2020; 27: 791-796. https://doi.org/10.1002/ jmv.25770

5. Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan. The Lancet Respiratory Medicine. 2020; 395: 497-506. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30183-5

6. Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin Hematol. 2009; 46: 387-393. https:// doi.org/10.1053/j.seminhematol.2009.06.001

7. Jacobs A, et al. Ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload. Br Med J. 1972; 4: 206-208. https://doi.org/10.1136/bmj.4.5834.206

8. Lu CC, et al. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far? J Chin Med Assoc. 2020; 83: 534-536. https://doi.org/10.1097/JCMA.0000000000000318

9. Weinberg ED, Miklossy J. Iron withholding: a defense against disease. J Alzheimers Dis. 2008; 13: 451-463. https://doi.org/10.3233/jad-2008-13409

10. Kalantar-Zadeh K, Kalantar-Zadeh K, Lee GH. The fascinating but deceptive ferritin: to measure it or not to measure it in chronic kidney disease? Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 9-18. https://doi.org/10.2215/CJN.01390406

11. Jacobs A, Worwood M. Ferritin in serum. Clinical and biochemical implications. N Engl J Med. 1975; 292: 951-956. https://doi.org/10.1056/NEJM197505012921805

12. Рекомендации по ведению больных с коронавирусной инфекцией COVID-19 в острой фазе и при постковид-ном синдроме в амбулаторных условиях. Под ред. проф. Воробьева П.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2021; 7-8: 3-96. https://doi.org/ 10.26347/1607-2502202107-08003-096

REFERENCES

1. Kuznik BI, Khavinson VKh. [The effect of Thymalin on the immune system, hemostasis and cytokines level in patients with various diseases. Prospects for application in case of COVID-19.] Vrach. 2020; 7: 18-26. Russian.