CC BY
36
клинико-пабораторные особенности различных видов интерферонотерапии классических рн-негативных
МиЕЛоПРолиФЕРАТивнЫХ нЕоППАЗиЙ
А.С. Поляков, В.В. Тыренко, Я.А. Носков, Д.К. Жоголев, А.В. Ковалев Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
Clinical and laboratory features of different types of interferon therapy classic Ph-negative myeloproliferative neoplasms
A.S. Polyakov, VV. Tyrenko, YaA. Noskov, D.K. Zhogolev, A.V. Kovalev S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia
Хронические миелопролиферативные неоплазии (МПН) — группа заболеваний, характеризующихся клональ-ными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточной пролиферации мие-лоидного ростка кроветворения с сохранением способности к дифференцировке. Современные скрининговые методы внесли изменения в нынешнее представление об эпидемиологии миелопролиферативных неоплазий. В последнее время всё чаще можно обнаружить исследования с возрастной медианой ниже 50 лет, а порой и ниже 40 лет, что определяет необходимость совершенствования интерферо-нотерапии. Новым этапом в лечении миелопролиферативных неоплазий является применение пегилированных форм интерферона. Их особенностью является более равномерное высвобождение интерферона из комбинации с сополимером, что приводит к более эффективному действию основного вещества, снижению максимальной недельной дозы препарата, снижению тяжести побочных эффектов, лучшей переносимости, а также к лучшему контролю течения самого заболевания. В настоящий момент доля пациентов, получающих любые препараты интерферона-а очень мала, а терапия пегилированным интерфероном недостаточно разработана. Существует только ряд ретроспективных исследований последних лет, указывающих на целесообразность применения пегилированного интерферона для контроля течения заболевания и улучшения прогноза. Согласно данным работам терапия пегилированным интерфероном представляется наиболее эффективным подходом к терапии хронических миелопролиферативных неоплазий. Нами проведено сравнительное исследование по применению различных форм интерферона-а в терапии миелопролиферативных неоплазий.
Ключевые слова: миелопролиферативные неоплазии, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, ми-елофиброз, интерферон-а, пегилированный интерферон, Пэгинтерферон а-2а, Цепэгинтерферон а-2б.
Введение
Хронические миелопролиферативные неоплазии (МПН) — группа заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточной пролиферации миелоидного ростка кроветворения с сохранением способности к дифференцировке. Современные исследования привнесли многое в понимание процесса возникновения и подходов к терапии данных заболеваний. Приобретённая мутация ^1ДК2 обнаруживается более чем у 95% заболевших истинной полицитемией и более чем у 50% больных эссенциальной тромбоцитемией. Лечение рекомби-нантным интерфероном-а имеет ряд преимуществ, в сравнении с лечением химиотерапевтическими препаратами. С одной стороны применение интерферона позволяет воздействовать непосредственно на патогенез заболевания и приводить к лучшему терапевтическому эффекту, не приводя при этом к развитию постцитостатических и лейкозогенных ос-
е-таП: [email protected]
Chronic myeloproliferative neoplasms are a group of disorders characterized by clonal disturbance of pluripotent bone marrow stem cells, leading to an excessive increase in hematopoietic cells that retain the ability to differentiate. Modern screening techniques have made changes to the current view of the epidemiology of myeloproliferative neoplasms. Recently, more and more researches are found with the median age below 50 years, and sometimes less than 40 years. This circumstance determines the need to improve therapy with the use of interferon-a. A new stage in the treatment of myeloproliferative neoplasms is the use of pegylated forms of interferon. A feature of this drug is more uniform release of interferon from copolymer combinations that results in a more effective action of the basic substance, reduced maximum weekly dose of the drug, reduce the severity of side effects, better tolerability, as well as better control of the disease progression. At the moment, even the proportion of patients receiving conventional interferon-a is very small. Therapy with pegylated interferon insufficiently developed. There are only a number of retrospective studies in recent years, indicating the usefulness of pegylated interferon to control the disease and improve the prognosis. According to the work pegylated interferon therapy is the most modern and effective approach to the treatment of chronic myeloproliferative neoplasms. We have studied the possibility of using of various forms of interferon-a for the treatment of myeloproliferative neoplasms.
Keywords: myeloproliferative neoplasm, MPN, polycythemia vera, essential thrombocytosis, myelofibrosis, interferon-alfa, pegylated interferon, Peginterferon a-2a, Ce-peginterferon a-2b.
ложнений, характерных для других видов специфической терапии, таких как гидроксимочевина. С другой стороны, данная терапия не лишена своих недостатков и часто приводит к отказу пациентов от проводимого лечения по причине высокой токсичности препарата, его провоспалительных эффектов [7].
Новым этапом в лечении миелопролиферативных заболеваний является применение полусинтетической формы пегилированного интерферона (ПэгИ). Особенностью данного препарата является более равномерное высвобождение интерферона из комбинации с сополимером, что приводит к более эффективному действию основного вещества, снижению максимальной недельной дозы препарата, снижению тяжести побочных эффектов, лучшей переносимости, а также к более оптимальному контролю течения самого заболевания. Стоит также отметить более удобную форму введения препарата. На данный момент за рубежом терапия второй линии МПН не разработана, существует только ряд
ретроспективных исследований последних лет, указывающих на целесообразность применения ПэгИ для контроля течения заболевания и улучшения прогноза. В отечественной медицине подобные исследования не проводили, по крайней мере, в свободном доступе их обнаружить не удалось. В самых последних руководствах по лечению миелопролиферативных заболеваний имеются лишь единичные ссылки на оригинальные зарубежные источники последних лет. В России даже не существует показания для назначения пеги-лированной формы интерферона при МПН. Данное исследование позволило бы применить новейшие мировые тенденции в терапии миелопролиферативных заболеваний для лечения военнослужащих, что было бы экономически выгодным для ВС РФ, независимо от удельной стоимости самого препарата.
Со времени первого описания истинной полиците-мии было использовано множество подходов для ее лечения. Исторически применялись: лучевая терапия костей скелета (1917), ацетилфенилгидразин (1918), калия арсенит (1933), Р-32 (1940), ацетат свинца (1942), иприт (1950), триэтиленгликольдиметакрилат меламина (1952), пиреметамин (1954), бусульфан (1958), 6-меркаптопурин (1962), пипоброман (1962), хлорамбуцил (1965) и дапсон (1966). В большинстве случаев данные работы показали малую эффективность и плохую переносимость исследуемых агентов. В 1970 году в терапевтическую практику были добавлены гидроксимочевина и мелфалан. Однако к началу 90-х годов XX века наиболее часто для лечения миелопролиферативных неоплазий использовались Р-32 и флеботомия. Последующие исследования показали значительное преимущество миелосупрессивной терапии перед гемоэксфузионной терапией [6].
Все последующие исследования были направлены на поиск наиболее подходящего миелосупрессив-ного агента. Впервые интерферон для лечения мие-лопролиферации был использован в 1980 г. Однако в ходе исследований, несмотря на хороший терапевтический эффект, он нашел лишь ограниченное применение среди лиц молодого возраста. Основной причиной отказа от продолжения лечения препаратами интерферона являлась его высокая токсичность и плохая переносимость среди пациентов всех возрастных групп. Опыт применения интерферона в лечении миелопролиферативных неоплазий на кафедре факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова показывает возможность стойкого достижения клинико-гематологического ответа и в том числе, цитогенетической ремиссии. Однако по причине частого применения препаратов интерферона, его значительной токсичности подавляющее большинство пациентов отказывалось от продолжения лечения в пользу других препаратов.
Впервые пегилированный интерферон-a-2b был применен в 2003 г. Наиболее развернутое исследование 2 стадии было представлено общественности в 2010 г. В данной работе изучалось применение подкожного введения интерферона-а-2а на 84 больных истинной полицитемией и эссенциальной тром-боцитемией. По результатам длительного наблюдения (медиана составила 40 мес.) была достигнута стойкая клинико-гематологическая ремиссия у 75% исследуемых. У 19% больных удалось достичь молекулярной ремиссии. Результаты других немногочисленных работ оказались аналогичными.
Все вышеперечисленные аспекты легли в основу настоящего исследования.
Материал и методы
Общая характеристика пациентов
В период с октября 2013 г. по декабрь 2015 г. на базе клиник факультетской терапии им. С.П. Боткина, клиники инфекционных болезней и клиники военно-полевой хирургии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова проводилось обследование больных с выявленным повышением уровня тромбоцитов более 450х109/л. Всего было выявлено 386 больных с тромбоцитозом. При обследовании пациентов в подавляющем большинстве случаев тромбо-цитоз являлся вторичным на фоне другой патологии (354 (91,7%)). Наиболее частыми причинами вторичного тромбоцитоза являлись хирургические заболевания и инфекция. Среди инфекционной патологии причинами являлись инфекция мягких тканей (44 (11,4%)), заболевания дыхательной системы (41 (10,6%)), гастроинтестинальные инфекции (25 (6,5%)), остеомиелит (18 (4,6%)), другие заболевания (6 (1,6%)). Тромбоцитоз у больных хирургического профиля отмечался при следующих заболеваниях: повреждение тканей (87 (22,5%)), состояние после оперативного вмешательства (56 (14,5%)), язвенная болезнь (31 (8%)), онкологическая патология (15 (3,9%)). Другой нередкой вторичной причиной повышения уровня тромбоцитов являлась железодефицитная анемия (40 (10,4%)). К редким причинам вторичного тромбоцитоза можно отнести ревматологические заболевания (4 (1%)). Первичный тромбоцитоз выявлялся при клональных заболеваниях системы крови: классические Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (9 (2,3%)), хронический миелолейкоз (6 (1,6%)), миелодиспластический синдром (4 (1%)).
С целью проведения дифференциальной диагностики первичных и вторичных тромбоцитозов применялся алгоритм, разработанный в клинике Мейо, США [6], модифицированный для удобства применения в подразделениях академии. При выявлении повышения уровня тромбоцитов более 450х109/л у больных производилась оценка мазка периферической крови, определение острофазовых показателей в биохимическом анализе крови (С-реактивный белок, фибриноген, ферритин), оценка запасов железа (ферритин). Микроскопия мазка крови выполнялась с целью подтверждения наличия тромбоцитоза и исключения аппаратной ошибки. При выявлении повышения уровня острофазовых показателей, что было характерно для инфекционных и ревматологических заболеваний, хирургической патологии, при наличии клиники основного заболевания, устанавливался диагноз реактивного тромбоцитоза. После разрешения проявления воспалительного процесса выполнялся повторный анализ крови для оценки уровня тромбоцитов. При снижении уровня ферритина повышение уровня тромбоцитов расценивалось в рамках желе-зодефицитной анемии. После восполнения запасов железа выполнялся повторный анализ крови.
Если в биохимическом анализе крови не выявлялось повышения уровня острофазовых показателей, либо снижения уровня ферритина, выполнялся повторный анализ крови через две недели. Нормализация уровня тромбоцитов свидетельствовала в пользу вторичного тромбоцитоза. При обнаружении тромбоцитоза в повторном анализе крови проводилось обследование с целью исключения клональной природы заболевания. Данной категории пациентов
выполнялось цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, молекулярно-генетиче-ское исследование для выявления химерного гена BCR/ABL и мутантного аллеля JAK2v617f, определение уровня сывороточного эритропоэтина.
В ходе обследования больных с тромбоцитозом было выявлено 7 человек с ЭТ и по 1 с ИП, первичным и вторичным миелофиброзом. Данная группа была дополнена пациентами, ранее проходившие обследование и лечение в клинике факультетской терапии им. С.М. Кирова. После подписания информированного добровольного согласия на участие в исследовании все больные были включены в группу получавших ПэгИ.
В период с октября 2013 г. по ноябрь 2015 г. в основную группу (группа I) было включено 24 пациента обоих полов с классическими Ph-негативными МПН. В контрольную группу (группа II) ретроспективно было включено 25 пациентов обоих полов с ИП и ЭТ, которые проходили обследование и лечение в клинике факультетской терапии им. С.П. Боткина в период с июля 2005 г. по ноябрь 2013 г. (табл. 1).
Обследование больных
Перед включением в исследование у всех пациентов оценивались следующие показатели: дата начала заболевания, дата постановки диагноза, предшествующая терапия, виды предшествующей терапии, наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе. Проводилось лабораторное обследование: общий клинический анализ крови (количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, уровня гемоглобина). У пациентов основной группы также оценивалось наличие мутации JAK2v617f и аллельная нагрузка в периферической крови. С целью оценки первоначального общесоматического статуса пациентов оценивалась общая токсичность заболевания по шкале NCI CTC, США, 2009 г., а также оценка качества жизни по шкале EORTC QLQ-C30 (3-rd edition), ЕС, 2001 г.
В каждом последующем месяце проводилась оценка общего анализа крови с подсчетом количества лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, уровня гемоглобина. В первые три месяца терапии проводилась повторная оценка по шкалам NCI CTC и EORTC QLQ-C30, в дальнейшем — оценка состояния пациента по указанным шкалам проводилась каждые 3 мес.
У больных основной группы каждые три месяца проводилась оценка уровня аллельной нагрузки мутации JAK2v617f в периферической крови. Исследование проводилось на базе молекулярно-генетической лаборатории Центральной клинико-диагностической
лаборатории Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. В работе использовались реактивы, предназначенные для выявления мутации v617f в гене JAK2 киназы методом ПЦР в реальном времени по технологии TaqMan (Генотехнологии, Россия). Анализируемым клиническим материалом является геномная ДНК, которую выделяют из лейкоцитов периферической крови, взятой в пробирку с ЭДТА. Амплификацию и детекцию сигнала производили на приборе «DT-lite 4» (ДНК-технологии, Россия).
Проводимое лечение
Всем пациентам была назначена терапия препаратами пегилированного интерферона-а-2а. При условии удовлетворительной переносимости первой инъекции препарата, а также при наличии согласия пациента на продолжение лечения, больные включались в программную терапию заболевания. Последующее наблюдение осуществлялось в режиме дневного стационара по следующий схеме: 1 сеанс — 1 раз в неделю в первый месяц терапии, с дальнейшим переходом на 1 сеанс — 1 раз в мес. Пациентам с ИП и ЭТ назначалось еженедельное подкожное введения пегилированного интерферона-а-2а в дозировке 180 мкг. Больным с ПМФ и вторичным миелофиброзом дозировкой выбора изначально было 90 мкг 1 раз в неделю. Пациенты контрольной группы получали терапию препаратами интерферона-а в дозировке 6 млн единиц ежедневно, кроме субботы и воскресения.
По результатам изучения показателей общего анализа крови в динамике при необходимости принималось решение о снижении дозировки препарата. Критериями коррекции терапии являлись: гематологическая токсичность 2 степени по шкале NCI CTC (лейкоциты <3х10х9/л, тромбоциты <75х10х9/л, гемоглобин <100 г/л) и необходимость в трансфузионной терапии для больных ПМФ. По достижении данных критериев дозировка препарата снижалась до 90 мкг в неделю.
Для больных контрольной группы проводилась коррекция дозировки препарата по достижении токсичности выше 3 степени по шкале NCI CTC. Дозировка препарата после снижения составляла 3 млн единиц ежедневно, кроме субботы и воскресения. При сохраняющейся токсичности через месяц после снижения дозировки препарата лечение прекращалось.
Оценка результатов лечения
Ответ на проводимую терапию оценивался по результатам клинического анализа крови и уровня аллельной нагрузки мутации JAK2v617f в динамике. Гематологи-
Таблица 1. Характеристика пациентов
Параметр Группа I Группа II
Средний возраст на момент постановки диагноза (лет) 53 ; ,7 (27- -77) 46,1 (20- 76)
Средний возраст больных с ИП на момент постановки диагноза (лет) 57 ; ,9 (30- -77) 43,3 (21- 65)
Средний возраст больных с ЭТ на момент постановки диагноза (лет) 51 6 (27 -76) 46,5 (13- 76)
Средний возраст больных с миелофиброзом на момент постановки 50 (37- 72) н.д.
диагноза (лет)
Соотношение мужчин и женщин (п) 14/10 15/10
Средний возраст на момент начала терапии (лет) 57 4 (31 -77) 46,9 (22- 76)
Тромбогеморрагические осложнения до начала терапии (п): 4 5
Предшествующая терапия (п): 14 6
Мутация иДК2у617Г (п) 23 н.д.
Аллельная нагрузка ^1ДК2у6^ (%) 40,6 (2,38- -80,7) н.д.
ческий ответ расценивался как нормализация уровня лейкоцитов (<10х109/л), тромбоцитов (<400х109/л), а также уровня эритроцитов (<5,5х1012/л) в отсутствии гемоэксфузионной терапии. Молекулярный ответ оценивался, как устойчивое снижение уровня аллельной нагрузки JAK2v617f в динамике.
Безопасность терапии оценивалась путем изучения наличия неблагоприятных явлений по шкале NCI CTC в динамике. Оценивалось наличие или отсутствие выраженной токсичности (3-4 степени). Для больных с ПМФ также оценивалась потребность в гемотрансфузионной терапии. Переносимость проводимой терапии оценивалась по динамике оценки самочувствия больным по шкале EORTC QLQ-C30 [1]. Опросник оценки качества жизни Европейской Организации по Исследованию и Изучению Рака (EORTC) позволяет интегрально оценить качество жизни пациентов, связанное со здоровьем. Начиная с первого своего издания в 1993 г., QLQ-C30 использовался во множестве международных исследований. В нашем исследовании данный опросник использовался по причине его доступности и понятности для обследуемого, не сложной процедуры оценки полученных данных, а также возможности самостоятельного контроля изменений в самочувствии больных на фоне проводимой терапии, который пациент мог не отметить в рутинной беседе с лечащим врачом. Данный инструмент оценки качества жизни содержит
5 функциональных шкал, 3 симптоматические шкалы,
6 вопросов по отдельным симптомам, а также шкалу оценки общего самочувствия. Все полученные ответы путем трансформации преобразуются в стобальную шкалу, доступную для статистического анализа.
Статистический анализ
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistics 10.0 for Windows». В статистическом анализе учитывались пациенты, которые получали терапию не менее 6 мес. Для анализа однородности групп и вида распределения показателей использовались первичный и разведочный анализы, методы многомерной статистики: кластерный и факторный анализ (анализ главных компонентов). При сравнении групп по отдельным показателям использовались однофакторный дисперсионный анализ ANOVA и непараметрические критерии Вальда — Вольфовица и Манна — Уитни. При сравнении отдельных показателей в группах использовался непараметрический критерий для связанных групп Вилкоксона.
Результаты
Средний период наблюдения за больными основной группы (I группа) составил 17,2 мес. (от 6 до 28 мес.), медиана равнялась 15,5 мес. Средняя продолжительность терапии — 16,4 мес. (от 6 до
28 мес.) при медиане — 15 мес. При этом средний период наблюдения за больными на момент окончания исследования составил 16,8 мес. с медианой 15 мес. Один наблюдаемый был исключен из исследования спустя 9 мес. от начала приема препарата ввиду отсутствия какого-либо значимого гематологического ответа на проводимую терапию.
Длительность наблюдения за пациентами контрольной группы (II группа) в среднем составила 10,9 мес. (от 2 до 12 мес.) при медиане в 12 мес. Сроки лечения для больных II группы и наблюдения за ними были равнозначны. Двое обследуемых вынуждены были отказаться от продолжения лечения по причине высокой токсичности спустя 2 мес.; их данные не учитывались в дальнейшем статистическом анализе. Ввиду того, что наблюдение за пациентами контрольной группы было ограничено 12 мес., сравнительный анализ проводился в сопоставимые промежутки времени.
В динамике клинического анализа крови у подавляющего большинства больных первой группы с ИП и ЭТ (19 из 20, 95%) был достигнут и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения гематологический ответ согласно принятым критериям. У одного молодого пациента с ИП не было получено какого-либо ответа на проводимую терапию. Среди пациентов второй группы гематологический ответ был получен у 19 из 25 больных, что составило 76% (табл. 2).
Анализируя приведенные данные, можно отметить, что наиболее сильный супрессивный эффект исследуемый препарат оказывал на мегакариоцитар-ный росток, менее сильный — на эритроидный. Данная динамика сохранялась у каждого отдельного пациента на протяжении всего периода наблюдения.
На фоне проводимой терапии ПэгИ у 23 (95,8%) больных был достигнут и в последующем сохранялся гематологическая ответ. В сравнении с контрольной группой, где гематологический ответ был получен у 19 (76%) больных, эффективность ПэгИ оказалась сопоставима с обычным интерфероном. Однако в группе I наилучший ответ был достигнут раньше чем у больных II группы: 1,9 мес. (от 1 до 9 мес.) и 6,8 мес. (от 1 до 12 мес.) соответственно. Полученные данные убедительно свидетельствуют в пользу эффективности ПэгИ в контроле гематологических показателей у больных с МПН.
Наличие мутации гена ^1ДК2 было выявлено у 23 (95,8%) пациентов основной группы. На момент начала исследования среднее значение уровня ал-лельной нагрузки составляло 42,33% (±22,39). На фоне проводимого лечения во всей исследуемой группе был достигнут уровень аллельной нагрузки ниже 50%: среднее значение 13,33% (±8,98). Полученное различие оказалось статистически значимым и свидетельствуют о значительной эффективности ПэгИ в контроле уровня аллельной нагрузки мутации ^1ДК2у617^
Таблица 2. Динамика общего анализа крови пациентов с ИП и ЭТ
Группа 1 (п = 19) Группа 2 (п = 23)
Показатель -
До лечения 12 мес. терапии До лечения 12 мес. терапии
Эритроциты (х1012/л) 5,36±0,87 4,41±0,83* 5,29±1,14 4,31±0,55*
Лейкоциты (х109/л) 8,25±2,55 4,38±1,28* 9,92±2,47 4,9±0,81*
Тромбоциты (х109/л) 534,05±295 190,57±61,15*+ 878,3±430,36 306,65±105,97*
Примечание: п — количество пациентов; * — внутригрупповые различия статистически значимы (р<0,05); + — различия со 2-й группой статистически значимы (р<0,05).
В процессе обследования семерым пациентам требовалась коррекция терапии в связи с развитием гематологической токсичности 3 степени по критериям NCI CTC. При изучении динамики молекулярно-генетического исследования у шестерых больных, у которых изначально было выявлено наличие мутации JAK2v617f., после снижения дозировки препарата также сохранялась положительная динамика в виде уменьшения уровня аллельной нагрузки.
На протяжении всего периода наблюдения в основной группе пациентов не отмечалось проявлений негематологической токсичности выше второй степени. Значительная часть больных (20 или 83,3%) отмечала появление боли в суставах и мышцах после первого введения препарата; боль сопровождалась подъёмами температуры тела до фебрильных значений. Однако данные проявления легко купировались применением НПВП. Стоит заметить, что ни один обследуемый не отмечал возникновение боли или подъёма температуры тела выше 37 градусов Цельсия, зачастую сопровождающих введение препарата, начиная с третьего укола. Других проявлений негематологической токсичности в рамках проводимого обследования не отмечалось. Ни одному пациенту не требовалось снижение дозировки препарата в связи с негематологической токсичностью.
В контрольной группе проявления токсичности препарата были более выражены. Так, по причине конституциональной токсичности 3 степени 2 (8%) больных были вынуждены отказаться от продолжения терапии спустя 2 мес. с начала лечения. У 100% пациентов отмечалась конституциональная токсичность после первых введений препарата. Данные неблагоприятные явления сохранялись в течение значительно большего времени, и у ряда больных «гриппо-подобный» синдром сохранялся до конца 2 мес. терапии (табл. 3).
В основной группе наиболее часто отмечаемые неблагоприятные явления были связаны со снижением показателей клеток крови. В большинстве случаев отмечалась токсичность 1 степени, которая не требовала коррекции проводимого лечения. Снижение уровня лейкоцитов ниже 4х109/л, в среднем, регистрировалось спустя 6,9 мес. (от 1 до 28 мес.). Тромбоцито-пения первой степени развивалась, в среднем спустя 6,8 мес. (от 1 до 20 мес.). Анемия легкой степени тяжести регистрировалась у троих больных со средней продолжительностью от начала терапии 10,7 мес. (от 8 до 14 мес.). Снижение лейкоцитов ниже 3х109/л отмечалось у 7 пациентов, в среднем, спустя 6,8 мес. (от 1 до 13 мес.). У одного больного с лейкопенией 2 степени также развилась токсическая тромбоцито-пения 2 степени спустя 15 мес. с начала лечения.
В контрольной группе проявления гематологической токсичности отмечались значительно реже. Однако срок наблюдения за данной категорией больных также был менее длительным. Анемии в данной группе не отмечалось. Лейкопения развилась у 3 (12%) пациентов, в среднем, спустя 2,7 мес. с начала лечения (от 2 до 3 мес.). При этом у 1 (4%) из этих
больных к 3 мес. лечения была выявлена лейкопения 3 степени, что потребовало коррекции дозировки препарата. Кроме того у 2 больных (8%) отмечалось снижение уровня тромбоцитов ниже референтных значений спустя 7,5 мес. лечения (от 7 до 8 мес.).
При анализе гематологической токсичности у больных основной группы с различными заболеваниями обращает на себя внимание тот факт, что гематологическая токсичность 2 степени чаще регистрировалась у больных с ИП (5 из 7 случаев). Наиболее вероятно это связано с тем, что большая часть пациентов с ИП была включена в исследование сразу после отмены предшествующей терапии и изначально имела нормальные показатели крови.
Пациентам как с первичным, так и с вторичным миелофиброзом изначально проводилась терапия с дозировкой 90 мкг 1 раз в неделю подкожно. Ни одному из больных не потребовалось снижения дозы препарата ввиду положительной динамики показателей клинического анализа крови на фоне применения ПэгИ. Все пациенты с миелофиброзом за время наблюдения не требовали трансфузионной поддержки.
Оценка качества жизни больных на фоне проводимой терапии выявила разнонаправленную динамику показателей в двух группах. Сравнение групп проводилось по всем доступным шкалам и отдельным симптомам (табл. 4).
Вышеописанные изменения, в той или иной степени отмечавшиеся у всех пациентов, вероятнее всего, связаны с проявлениями конституциональной токсичности препаратов. С развитием привыкания к проводимой терапии интенсивность данных проявлений значительно уменьшалась. Анализируя индивидуальную переносимость, можно сделать вывод, о том, что для больных первой группы данное привыкание развивалось в течение первых двух месяцев лечения. Применение же обычного интерферона по ряду параметров вызывало ухудшение и на протяжении года лечения.
В целом ПэгИ показал лучший спектр индивидуальной переносимости. Ни одного случая отмены терапии по причине непереносимости препарата отмечено не было. Среди пациентов контрольной группы, по причине плохой переносимости, от продолжения лечения спустя 6 мес. отказался 1 (4%) пациент и еще 1 (4%) спустя 12 мес. лечения. Также 5 (20%) пациентам потребовалось снижение дозировки препарата по причине плохой переносимости, в среднем, через 2,8 мес. (от 1 до 6 мес.).
При оценке клинического анализа крови больных контрольной группы у 5 (20%) пациентов отмечалась утрата гематологического ответа, что проявлялось в значительном превышении референтных значений уровня тромбоцитов. При опросе пациенты признавали, что данные изменения, наиболее вероятно, связаны с прекращением применения препарата по собственной инициативе. Больные мотивировали свои действия плохой переносимостью препарата и неудобством его ежедневного введения.
Таблица 3. Сравнение гематологической токсичности в группах
Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4
Показатель -
Группа I Группа II Группа I Группа II Группа I Группа II Группа I Группа II
Гемоглобин 30000000
Лейкоциты 7 3 7 1 0 0 0 0
Тромбоциты 12 2 1 0 0 0 0 0
Таблица 4. Оценка качества жизни
Показатель
Группа 1 (п = 19)
Группа 2 (п = 23)
До лечения
12 мес. терапии
До лечения
12 мес. терапии
«физическая функция» 90±8,2 89,88±7,73 85,13±8,68 79,69±7,96*х
«Повседневная активность» 84,41±12,19 84,41±11,12 80,78±9,32 72,39±8,78*х
«Эмоциональное состояние» 84,42±12,19 85,83±9,6 80,78±9,32 72,39±8,79*
«Когнитивные способности» 97,87±5,74 94,68±11,97 94,82±7,99 92,6±12,37
«Социальная функция» 99,29±3,47 92,56±8,71 93,34±8,48 85,22±10,63
«Слабость» 88,95±9,83 88,46±10,18 90,43±8,96 84,48±11,72
«Тошнота и рвота» 93,62±8,41 89,38±12,09 92,68±8,62 83,73±9,56*
«Боль» 86,54±11,18 83±12,28 89,65±8,48 76,34±8,48*
«Потеря аппетита» 96,45±7,05 93,63±8,4 94,82±8 84,47±11,36*
«Одышка» 86,54±10 84,06±11,56 91,87±10,08 88,17±13,98
«Бессонница» 93,62±8,4 89,38±12,22 91,86±8,68 89,65±9,91
«Запоры» 89,38±8,41 89,38±12,22 93,34±8,48 91,87±11,31
«Диарея» 97,88±5,74 96,81±6,85 98,52±4,9 91,13±11,31
«Общее самочувствие» 86,75±10,24 89,31±7,22 87,3±7,6 72,48±10,61*х
Примечание: * — внутригрупповые различия статистически значимы (р<0,05); х — различия со 2-й группой статистически значимы (р<0,05).
На фоне применения ПэгИ подобных эпизодов отмечено не было. Среди пациентов основной группы была зафиксирована высокая комплаентность и мотивированность на продолжение лечения. Четверо пациентов, ранее применявшие обычный интерферон, в том числе двое, вынужденные прекратить терапию по причине высокой токсичности, впоследствии были включены в основную группу. Данные больные, как видно из результатов исследования, удовлетворительно переносили лечение ПэгИ, при этом не пропуская введения препарата.
Таким образом, в нашем исследовании ПэгИ показал значительную эффективность в лечении классических РИ-негативных МПН. При этом необходимо подчеркнуть, что препарат достаточно удобен в применении, имеет удовлетворительный спектр побочных эффектов, что, безусловно, позволяет пациентам применять его самостоятельно и обусловливает их высокую приверженность к проводимому лечению. Низкий уровень токсичности, возможность своевременно корректировать дозировку ПэгИ позволяет наблюдать больных в амбулаторных условиях.
Обсуждение
На настоящий момент не существует стандартизированных подходов к лечению МПН. В большинстве своем методы терапии сводятся к использованию поддерживающих и симптоматических подходов. Для лечения больных ИП с низкой стратификацией риска, в основном, используется гемоэксфузионная терапия с целью поддержания гематокрита ниже 45% у мужчин и 42% — у женщин. Данный подход в большинстве стационаров используется как терапия «первой линии» для данной категории пациентов. Широкое проспективное многоцентровое исследование ЕС1_АР затронуло 1638 больных ИП. В ходе данного исследования изучалось влияние низких доз аспирина на течение заболевания. Подробное изучение полученных результатов в ходе исследования показывает, что гематокрит в пределах от 40% до 55% никак не связан с вероятностью тромбогемор-рагических осложнений и смертностью пациентов
[10]. Данные результаты ставят под сомнение значение контроля уровня гематокрита и тромбоцитов у больных с ИП, а также оспаривают необходимость агрессивного контроля уровня данных параметров у пациентов с целью предотвращения тромбогемор-рагических осложнений. Хотя ацетилсалициловая кислота эффективна в лечении микроциркуляторных расстройств при ИП, таких как эритромелалгия и мигрень, недавнее исследование показало, что использование данного препарата незначительно снижает риск фатальных тромбозов, в сравнении с пациентами, не получающими никакого лечения [24].
Наиболее часто применяемым препаратом для лечения ЭТ и ИП в настоящее время является ги-дроксимочевина [23]. Результаты контролируемого проспективного клинического исследования показали, что гидроксимочевина никак не изменяет продолжительность жизни пациентов с ИП [20]. Также было убедительно доказано, что применяемая терапия нисколько не влияет на развитие осложнений ИП, таких как тромбозы и вторичный миелофиброз. Согласно другому исследованию, гидроксимочеви-на не эффективна в предотвращении транзиторных ишемических атак у пациентов, невосприимчивых к ацетилсалициловой кислоте.
Для пациентов с ЭТ частой лечебной тактикой является наблюдение и применение антиагрегантных препаратов. В особенности это касается молодых пациентов. Существуют исследования, показывающие, что нет четкой корреляции между уровнем тромбоцитов и частотой развития тромбогеморра-гических осложнений [27]. Больным со средней и высокой стратификацией риска показано назначение ацетилсалициловой кислоты [3]. Для больных с высоким риском тромбо-геморрагических осложнений в настоящий момент общепринятой практикой является назначение гидроксемочевины и анагрели-да. Исследование РТ-1 показало, что гидроксимоче-вина сравнима в своей эффективности с анагрели-дом в предотвращении тромбозов [13].
ПМФ на данный момент является наименее изученной МПН. До настоящего времени не проведено
ни одного многоцентрового исследования с целью изучения эффективности терапевтических подходов для лечения данного заболевания. В данный момент в различных странах и различных центрах используется множество разных подходов, которые, в основном, включают в себя применение гидрокси-мочевины, стероидов и андрогенов. В ряде публикаций указывается на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных с ПМФ [2, 25]. Хотя аллогенная трансплантация и увеличивает продолжительность жизни больных, доступность доноров, а также смертность, ассоциированная с проведением лечения, на настоящий момент являются серьезными ограничителями в применении данного метода лечения.
Исходя из вышеизложенного, становится очевидно, что все, используемые на настоящий момент подходы к лечению МПН, являются сугубо симптоматическими, направленными на контроль конкретных показателей общего анализа крови. Однако целесообразность достижения целевых значений гематокри-та, уровня тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов до сих пор остается сомнительной. Также показано, что применяемые методики не позволяют исключить появление новых тромбо-геморрагических событий у больных МНП, даже несмотря на известные точки приложения терапевтических агентов на тромбоцитах. С другой стороны, до сих пор не утихают споры о безопасности применения циторедуктивных агентов и их возможной лейкомогенности. Так или иначе, все вышеописанные подходы к лечению МНП являются широко известными и наиболее активно применяются в гематологической практике.
Становится очевидной необходимость в предложении и разработке новых подходов к лечению МПН. В последнее время появляется все больше научных исследований, направленных на глубокое понимание процессов, происходящих в органах кроветворения при миелопролиферации. Так, одна из работ показывает критическую важность чрезмерной, патологической активации лейкоцитов и тромбоцитов при МПН [9]. В данном исследовании изучено влияние функционального состояния клеток крови на вероятность возникновения тромбозов. Именно чрезмерная активация тромбоцитов и лейкоцитов приводит к их агрегации при обычных физиологических условиях кровотока, что провоцирует образование тромба и развитие тромбозов различной локализации. Показано, что значительную роль в данном процессе играет мутация в гене ^1ДК2. Интересно отметить, что уровень аллельной нагрузки прямо пропорционально коррелирует с частотой развития тромбозов. По всей видимости, применение циторедуктивных агентов и препаратов, обладающих антиагрегантной активностью, не способны изменить склонность клеток крови к склеиванию и образованию тромбов.
На данный момент существует множество работ, показывающих эффективность применения ПэгИ в терапии различных классических РИ-негативных МПН [23, 17]. При этом существенным ограничением в применении интерферона-а является высокая токсичность и частый отказ от проведения лечения в терапевтически значимых дозировках. Применение же ПэгИ интерферонов обладает более приемлемым профилем токсичности, значительно более низким значением полувыведения препарата, что позволяет использовать его один раз в неделю. При этом в различных исследованиях достаточно колеблется
процент больных, вынужденных прекратить лечение ПэгИ. Так, в работе A. Quintas-Cardama с соавт. (2010) из исследования были исключены 25 из 84 пациентов, что составило 30% от общей когорты. Медиана наблюдения за данными больными составила 9 мес. [21]. В другом исследовании значительно меньший процент пациентов вынужден был отказаться от терапии. Лишь 5 из 40 (12,5%) обследованных вынуждены были прекратить лечение по причине негематологической токсичности [17].
При изучении полученных другими исследователями данных наши результаты могут показаться неоднозначными. Ни одному из пациентов за время наблюдения не была отменена терапия ПэгИ по причине токсичности. При этом стоит отметить, что ведущим в динамике лечения являлась гематологическая токсичность препарата. Из негематологических проявлений токсичности препарата отмечалось только появление «гриппо-подобного» синдрома, в виде подъемов температуры тела выше фебриль-ных значений, появления чувства жара, озноба, боли в мышцах и суставах в день введения препарата. Данные симптомы расценивались как проявления конституциональной токсичности. При этом данные проявления быстро купировались самостоятельно и не появлялись повторно после привыкания к препарату через 2—3 недели после начала лечения. Также, у значительной части пациентов отмечалась длительная дерматологическая токсичность первой степени в виде эритемы в месте введения препарата, что не требовало специфической терапии и коррекции дозировки препарата. Неблагоприятные явления, вынуждавшие пациентов отказаться от лечения, выявляемые в других исследованиях (гастро-интестинальная токсичность, периферическая нейропатия, выраженная дерматологическая и конституциональная токсичность [17]), в нашем исследовании не определялись.
Возможным объяснением расхождений в данных, полученных в нашей работе и в международном опыте применения ПэгИ, является то, что нами использовалась сравнительно низкая начальная дозировка препарата. Так, в исследовании A. Quintas-Cardama с соавт. (2010) изначально практиковалось еженедельное подкожное введение ПэгИ в дозировке 450 мкг [21]. Стоит также отметить, что ни в одном из доступных в свободной литературе источников не оценивалось качество жизни и самостоятельная субъективная оценка самочувствия больных. По результатам полученным нами данных при изучении субъективной оценки самочувствия пациентов шкалами EORTC QLQ-C30, отмечалось снижение уровня субъективной оценки состояния здоровья пациентов в первый месяц после начала применения препарата. Данный профиль коррелирует с проявлениями конституциональной токсичности в начале применения препарата. Также стоит отметить, что медиана наблюдения в исследовании составила 15 мес., с максимальным сроком наблюдения 28 мес., в течение которых ни одно из проявлений негематологической токсичности не требовало коррекции дозировки или даже отмены препарата. При этом профиль субъективной оценки самочувствия больных, а также оценки токсичности по критериям NCI CTC были сходны.
Изучение динамики показателей общего анализа крови свидетельствует об эффективности применяемого препарата у подавляющего большинства больных. Так у 23 из 24 пациентов отмечено достижение гематологической ремиссии, что составило 95,8%
от общей когорты пациентов. Полученные результаты сходны с данным зарубежных исследований, где в лечении применялся ПэгИ [15, 17, 21]. Стоит отметить, что данный результат значительно превосходит уровень гематологического ответа при применении обычного интерферона [4, 5, 23]. По видимому, это связано с более редким отказом пациентов от продолжения лечения вследствие токсичности препарата, а также более высокой приверженности к лечению, что обусловлено, вероятно, лучшей переносимостью терапии. При этом за все время наблюдения не отмечалось каких-либо тромбогеморрагиче-ских осложнений в отсутствии применения каких либо дополнительных препаратов для коррекции коагуля-ционного статуса пациента, что также соответствует результатам других исследований [17, 21, 23].
В многочисленных источниках упоминаются различные механизмы влияния интерферона на течение миелопролиферативных неоплазий. Так, в одних исследованиях отмечается значительный циторедуктивный эффект препарата [12, 14]. Очевидно, что при применении интерферона страдает не только патологический росток кроветворения. Так, в динамике наблюдения больных в нашем исследовании потребовалась коррекция дозировки ПэгИ с целью нормализации уровня показателей крови. Преимущественно, у больных угнетался мегакариоцитарный росток кроветворения. Снижение уровня тромбоцитов ниже 100х109/л требовало корректировки дозировки ПэгИ у 1 (4,3%) наблюдаемых. У ряда больных отмечалась выраженная депрессия гранулоцитарного ростка кроветворения. Так, снижение уровня лейкоцитов ниже 3х109/л потребовало снижение дозировки ПэгИ у 7 (30,4%) пациентов. Полученные данные, в целом, согласуются с результатами других исследований. Во всех случаях удавалось достичь нормализации показателей крови при снижении дозировки ПэгИ до 90 мкг 1 раз в неделю.
Обращает на себя внимание тот факт, что коррекция дозировки препарата происходила примерно в одно и тоже время у пациентов с различными заболеваниями, а также с различным первоначальным статусом. Медиана времени, прошедшего до снижения дозы, составила 6,9 мес. Данная однородность в полученных результатах свидетельствует о едином механизме воздействия ПэгИ на течение патологического процесса. И действительно, в исследовании A. Wilson с соавт. (2008) показано существование различных популяций гемопоэтических стволовых клеток [27]. Так обосновано существование долго-живущих и короткоживущих стволовых клеток. При этом после очередного деления стволовой гемопоэ-тической клетки короткоживущие клетки дают новый росток кроветворения, а долгоживущие стволовые кроветворные клетки после деления переходят в малоактивное состояние, что способствует непрерывному поддержанию количества стволовых клеток резерва в организме. Данное обстоятельство характерно и для стволовой опухолевой клетки. В исследовании А. Sanchez-Aguilera с соавт. (2014) убедительно показано различие в ответе двух линий стволовых кроветворных клеток в ответ на циторе-дуктивный агент, которым в данном случае являлся тамоксифен [22]. При этом показано, что долго-живущие стволовые кроветворные клетки начинают значительно отвечать на химиотерапевтический агент. Первое уменьшение их количества отмечалось спустя 4 нед. после начала применения препарата; пик снижения регистрировался спустя 20 нед.
после применения агента. Можно предположить, что данная концепция является универсальной для различных онкогематологических заболеваний. Данные сроки сходны с результатами, полученными в нашем исследовании. Вероятно, уменьшение количества долгоживущих стволовых клеток крови приводит к выраженному снижению уровня лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Данное состояние корректируется путем уменьшения дозировки препарата, что приводит к уменьшению цитотоксического эффекта и нормализации показателей крови.
Значительную роль в патогенезе МПН играет мутация в гене JAK2, которая обнаруживается у подавляющего большинства пациентов с ИП, значительного количества больных ЭТ и ПМФ [18]. В нашем исследовании лишь у 1 (4%) пациента не была обнаружена данная мутация. При этом, как выявлено в исследовании [16], возможно стратифицировать больных согласно аллельной нагрузке по степени риска наступления тромбогеморрагических осложнений. Так, при аллельной нагрузке JAK2v617f более 50% возможно говорить о гомозиготном состоянии мутантного гена и высоком риске развития тромбозов. В нашем исследовании приняли участие 6 (24%) пациентов с аллельной нагрузкой более 50%. Из них 4 (16%) пациента с ИП и 2 (8%) с ЭТ. По результатам оценки динамики уровня аллельной нагрузки JAK2v617f на фоне терапии уже в первые 3 мес. отмечается значительное уменьшение уровня аллельной нагрузки. В остальных контрольных точках отмечается прогрессивное уменьшение уровня аллельной нагрузки с течением времени. Стоит отметить, что не было обнаружено какой-либо корреляции между уменьшением дозировки ПэгИ и увеличением уровня аллельной нагрузки. Полученные данные сходны с результатами других исследователей [17, 21]. Однако стоит отметить, что не было получено ни одной полной молекулярной ремиссии в ходе лечения заболевания, что, вероятно, связано с относительно коротким периодом наблюдения за больными. В целом, за время исследования было отмечено снижение уровня аллельной нагрузки менее 10% у всех больных с периодом наблюдения более 9 мес.
Обращает на себя внимание наличие в исследуемой группе молодого пациента с ИП, у которого не отмечалось какого-либо гематологического ответа на применение стандартной дозировки ПэгИ. Необходимо отметить, что пациент ранее был резистентен к терапии гидроксимочевиной. За период наблюдения в 12 мес. у больного не было достигнуто нормализации уровня тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов. По истечению 9 мес. наблюдения, согласно стандартному подходу к ведению паципнтов с ИП, больному был рекомендован переход на терапию другой линии с применением анагрелида. При изучении литературы была выявлена возможная причина резистентности к проводимой терапии ПэгИ. Так, согласно исследованию J.J. Kiladjian с соавт. (2010), пациенты, положительные по мутации в гене TET2, устойчивы к терапии интерфероном [16]. Действие молекулярных механизмов данного явления к настоящему моменту не до конца выяснено. К сожалению, в рамках исследования не было технической возможности оценить наличие мутации гена ТЕТ2 у данного пациента. Интересно отметить, что хотя не было получено какого-либо гематологического ответа на проводимую терапию ПэгИ, у больного в динамике отмечалось снижение уровня
аллельной нагрузки JAK2v617f. Особенности взаимодействия данных молекулярных поломок, а также роль их взаимодействия в лечении и прогрессии заболевания требует дальнейшего изучения.
Отдельного внимания заслуживает случай смешанной МПН, включенной в исследуемую группу. Один из пациентов молодого возраста в течении длительного времени наблюдался у дерматолога по поводу системного мастоцитоза, который лишь недавно был описан как МПН, после обнаружения специфической мутации c-Kitd816v [19]. С течением времени при регулярных диспансеризациях у больного отмечалось увеличение уровня тромбоцитов периферической крови. В ходе госпитализации в клинике факультетской терапии гистологическим и молекулярно-генетическими методами было подтверждено наличие у больного системного масто-цитоза и ЭТ. В процессе применения ПэгИ, который был назначен с целью лечения ЭТ, у больного отмечалось уменьшение количества, размеров и яркости элементов сыпи. К сожалению, количественный контроль уровня трептазы крови и аллельной нагрузки c-Kitd816v не проводился ввиду отсутствия технологической возможности. Данный клинический случай интересен в плане наглядной демонстрации значительной взаимосвязи различных МПН, а также наличия мало изученных эпигенетических факторов, ответственных за развитие данной патологии [8]. Что примечательно, судя по объективным данным, ПэгИ оказался эффективен в терапии обоих МПН.
Значительный интерес в данном исследовании представляли результаты пациентов с миелофиброзом.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Aaronson N.K., Ahmedzai S., Bergman B. et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ—C30: A quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J. Nation. Canc. Instit. 1993; 85: 365-76.
2. Bacigalupo A., Soraru M., Dominietto A. et al. Allogeneic hemopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 458-63.
3. Barbui T., Barosi G., Grossi A. et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2004; 89: 215-32.
4. Barosi G., Liberato L.N., Costa A. et al. Cytoreductive effect of recombinant a interferon in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blut. 1989;58(6): 271-4.
5. Bellucci S., Harousseau J.L., Brice P. et al. Treatment of essential thrombocythaemia by a 2a interferon. Lancet 1988; 2(8617): 960-1.
6. Bleeker J., Hogan W.J. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-based management strategies. Thrombosis 2011; ID536062.
7. Bumm T.G., Elsea C., Corbin A.S. et al. Characterization of murine JAK2V617F—positive myeloproliferative disease. Cancer Res. 2006; 66: 11156-65.
8. Campregher P.V., de Souza F.P., Guilherme S. et al. Molecular biology of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2012;34(2): 150-5.
9. Cervantes F., Arellano-Rodrigo E., Alvarez-Larran A. Blood cell activation in myeloproliferative neoplasms. Haematologica 2009; 94: 1484-8.
10. Di Nisio M., Barbui T., Di Gennaro L. et al. The haematocrit and platelet target in polycythemia vera. Br. J. Haematol. 2007; 36: 249-59.
11. Gale R.P., Barosi G., Barbui T. et al. What are RBC-transfusion-dependence and -independence? Leukemia Research 2010; 35: 8-11.
12. Gowin K., Thapaliya P., Samuelson J. et al. Experience with pegylated interferon a-2a in advanced myeloproliferative neoplasms in an international cohort of 118 patients. Haematologica 2012; 97(10): 1570-3.
13. Harrison C.N., Campbell P.J., Buck G. et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high—risk essential thrombocythemia. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 33-45.
14. Ianotto J.C., Boyer-Perrard F., Gyan E. et al. Efficacy and safety of pegylated-interferon a-2a in myelofibrosis: a study by the FIM and GEM French cooperative groups. Br. J. Haematol. 2013; 162(6): 783-91.
15. Ianotto J.C., Kiladjian J.J., Demory J.L. et al. PEG-IFN-a-2a therapy in patients with myelofibrosis: a study of the French Groupe
Данная группа пациентов требует особого внимания ввиду малой изученности природы заболевания и сложности в коррекции показателей системы крови, тяжести конституциональных симптомов, а также частой транс-фузионной зависимости больных. В исследование было включено 4 (16%) пациента с первичным и вторичным миелофиброзом. На фоне проводимого лечения у всех больных отмечалась положительная динамика в виде уменьшения конституциональных симптомов, выраженность которых отслеживалась по шкалам индивидуальной оценки самочувствия. К 3 мес. (медиана 2,6 мес.) терапии у всех больных было отмечено разрешение конституциональных симптомов. 2 (8%) пациента ранее получали трансфузионную поддержку. В ходе лечения оба пациента продемонстрировали нормализацию показателей крови выше критического уровня, и в дальнейшем не потребовалось повторных трансфузий компонентов крови. Данные результаты согласовываются с другим обширным исследованием по изучению применения ПэгИ у больных первичным и вторичным миелофиброзом [14].
Таким образом, в нашем исследовании ПэгИ показал значительную эффективность в лечении классических Ph-негативных МПН. При этом необходимо подчеркнуть, что препарат достаточно удобен в применении, имеет удовлетворительный спектр побочных эффектов, что, безусловно, позволяет пациентам применять его самостоятельно и обусловливает их высокую приверженность к проводимому лечению. Низкий уровень токсичности, возможность своевременно корректировать дозировку ПэгИ позволяет наблюдать больных в амбулаторных условиях.
d'Etudes des Myelofibroses (GEM) and France Intergroupe des syndromes Myeloproliferatifs (FIM). Br. J. Haematol. 2009; 146(2): 223-5.
16. Kiladjian J.J., Masse A., Cassinat B. et al. Clonal analysis of erythroid progenitors suggests that pegylated interferon a-2a treatment targets JAK2(V617F) clones without affecting TET2 mutant cells. Leukemia 2010; 24: 1519-23.
17. Kiladjian J.J., Cassinat B., Chevret S. et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008; 112: 3065-72.
18. Lippert E., Girodon F., Hammond E. et al. Concordance of assays designed for the quantification of JAK2V617F: a multicenter study. Haematologica 2009; 94(1): 38-45.
19. Nagata H., Worobec A.S., Oh C.K. et al. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder. PNAS USA 1995; 92: 10560-4.
20. Najean Y., Rain J.D. Treatment of polycythemia vera: the use of hydroxyurea and pipobroman in 292 patients under the age of 65 years. Blood 1997; 90: 3370-7.
21. Quintas-Cardama A., Levine R., Manshouri T. et al. High rates of molecular response after long-term follow-up of patients with advanced essential thrombocythemia (ET) or polycythemia vera (PV) treated with pegylated interferon-ALFA-2A (PEG-IFNa-2A; PEGASYS). ASH Annu. Meet. Abstr. 2010;116: 461.
22. Sánchez-Aguilera A., Arranz L., Martín-Pérez D. et al. Estrogen signaling selectively induces apoptosis of hematopoietic progenitors and myeloid neoplasms without harming steady-state hematopoiesis. Cell Stem Cell. 2014; 15: 791-804.
23. Silver R.T. Long-term effects of the treatment of polycythemia vera with recombinant interferon-a. Cancer 2006; 107(3): 451-8.
24. Squizzato A., Romualdi E., Middeldorp S. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; 16: 1-15.
25. Stewart W.A., Pearce R., Kirkland K.E. et al. The role of allogeneic SCT in primary myelofibrosis: a British Society for Blood and Marrow Transplantation study. Bone Marrow Transplant 2010; 45(11): 1587-93.
26. Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia 2008; 22: 3-13.
27. Wilson A., Laurenti E., Oser G. et al. Hematopoietic stem cells reversibly switch from dormancy to selfrenewal during homeostasis and repair. Cell 2008; 135: 1118-29.
28. Zhan H. The diagnosis and management of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis in the JAK2 V617F era. Spivak. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2009: 7: 33-42.
Поступила: 12.07.2016
