CC BY
42
УДК 616.155.399: 577.15
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ
О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук
ГУ «НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН», г. Красноярск
Исследовано клинико-иммунологическое состояние и оценена активность метаболических ферментов лимфоцитов у 57 больных хроническим лимфолейкозом. У больных хроническим лимфолейкозом на всех стадиях заболевания выявляются нарушения иммунного статуса и активности метаболических ферментов. Наиболее выраженные нарушения иммунного статуса и изменения активности метаболических ферментов у больных хроническим лимфолейкозом обнаружены в терминальной стадии заболевания. Выявленные изменения и различия характеризуют иммунопатогенетические аспекты возникновения и прогрессирования хронического лимфолейкоза.
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, иммунный статус.
CLINICO-IMMUNOLOGICAL APPEARANCES AND DISTURBANCES OF METABOLISM INTRACELLULAR LYMPHOCYTES ENZYMES IN PATIENTS WIYH CHRONIC LYMPHOID LEUKEMIA O.V Smirnova, A.A. Savchenko, V.T. Manchouk Institute of Medical Problems of the North SB RAMS, Krasnoyarsk We examined clinical-immunological state and estimated the activity of metabolic enzymes of lymphocytes in 57 pts chronic lymphoid leukemia. Pts chronic lymphoid leukemia in all disease’s stages had immune status disturbances and changes of activities metabolic enzymes of lymphocytes. The most important immune status disturbances and changes of activities metabolic enzymes of lymphocytes in pts chronic lymphoid leukemia were revealed during terminal stage of disease. The revealed changes and differences characterize immunopathogenetic aspects developing and progressing of chronic lymphoid leukemia.
Key words: chronic lymphoid leukemia, immune status.
Хроническим лимфолейкозом (ХЛ) является опухоль, субстрат которой - преимущественно морфологически зрелые лимфоциты [2-5, 9, 11]. ХЛ чаще болеют мужчины в возрасте 50-70 лет. Однако в настоящее время появились сообщения о том, что возникновение ХЛ возможно и у молодых людей [12]. Заболевание отчетливо связано с возрастом, полом, расой, национальными особенностями, имеет наследственный фактор распространения [2, 3, 10, 12, 15-17]. Клинические, морфологические и цитогенетические исследования позволяют считать ХЛ неоднородным заболеванием, имеющим множество форм с различной клинической картиной, длительностью болезни и ответом на терапию. В то же время окончательно не уточнены патофизиологические характеристики заболевания, что и послужило поводом для проведения нашего исследования.
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей клинических проявле-
ний, клеточного и гуморального иммунитета и состояния метаболического статуса лимфоцитов крови у больных ХЛ в зависимости от стадии заболевания.
Материал и методы
Всего под наблюдением находилось 57 больных ХЛ: 36 мужчин и 21 женщина.
Средний возраст заболевших составил 55,4 ± 1,6 года. У 32 больных ХЛ заболевание диагностировалось в развернутую стадию, у 25 больных - в терминальную стадию. В качестве контроля обследовано 106 здоровых лиц аналогичного возраста.
Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода непрямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител к CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-DR (ТОО «Сорбент», г. Москва). Дополнительно вычислялись иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+).
лейко-Т-клеточный (лейкоциты/CD3+), лейко-В-клеточный индекс (лейкоциты/CD72+) и индекс активации Т-лимфоцитов (HLA-DR+/CD72+) [3, 4]. Концентрацию иммуноглобулинов класса A, M и G в сыворотке определяли иммунофер-ментным методом. Определение активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови проводилось биолюминесцентным методом [5, 6]. Данным методом определялась активность следующих ферментов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (Г3ФДГ), малик-фермента (НАДфМДГ), НАД- и НАДН-зависимой реакции лактатдегидрогеназы (ЛДГ и НАДН-ЛДГ), НАД- и НАДН-зависимой реакции малат-дегидрогеназы (МДГ и НАДН-МДГ), НАДФ- и НАДФН-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДФГДГ и НАДФН-ГДГ), НАД- и НАДН-зависимой глутаматдегидрогеназы (НАДГДГ и НАДН-ГДГ), НАД- и НАДФ-зависимых изо-цитратдегидрогеназ (НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ соответственно) и глутатионредуктазы (ГР). Активность дегидрогеназ в лимфоцитах крови выражали в ферментативных единицах (1 Е=1 мкмоль/мин [1]) на 104 клеток. Оценка клеточного, гуморального иммунитета и активности метаболических ферментов проводилась при поступлении больных до начала патогенетического лечения.
Описание выборки производили с помощью подсчета медианы (Ме) и интерквартального размаха в виде 25 и 75 процентилей (С25 и С75). Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Статистический анализ осуществляли в пакете прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoft Inc., 2004).
Результаты и обсуждение
Средняя продолжительность болезни составила 47,9 ± 5,1 мес. У 5 больных (8,8 %) заболевание ХЛ начиналось с возникновения анемических симптомов, у 40 (70,2 %) - с «опухолевых» поражений, у 3 (5,3 %) - с язвенно-некротических поражений, у 6 (10,5 %) - с сочетанных симптомов, и у 3 (5,3 %) - начало заболевания клинически было бессимптомно.
У 42 больных (73,7 %) при поступлении выявлялась лихорадка. Все 57 больных ХЛ при поступлении жаловались на слабость и снижение работоспособности. 39 (68,4 %) - отмечали у себя головокружение, а 27 (47,4 %)
- шум в ушах. У 46 больных ХЛ (80,7 %) при поступлении выявлялась одышка, 34 (59,6 %) -отмечали у себя сердцебиения. У 51 больного (89,5 %) при поступлении выявлялись увеличенные группы лимфатических узлов различной локализации, у 8 (14,0 %) - гипертрофические изменения десен. У 43 больных (75,4 %) при поступлении выявлялись различные проявления инфекционного процесса, у 53 (93 %) - при поступлении выявлялась гепатомегалия, у 36 (63,2 %) - спленомегалия. У всех 57 больных ХЛ получена ответная реакция организма на проводимое лечение. В этот период у 29 больных (50,9 %) возникли инфекционные осложнения, у 3 5,3 %) - геморрагические нарушения, у 40 (70,2 %) - анемические симптомы средней и тяжелой степени тяжести.
При исследовании состояния клеточного звена иммунитета у больных в развернутой стадии ХЛ повышаются абсолютные количества лейкоцитов в крови, CD16+- и НЬА^К+-лимфоцитов, относительно контрольных значений и показателей в терминальную стадию (табл. 1). У больных в развернутой и терминальной стадии повышаются показатели относительного уровня лимфоцитов, CD72+-клеток и абсолютного содержания CD72+-лимфоцитов, а также снижаются процентные уровни CD3+-, CD4+-, CD8+-лимфоци-тов, относительно контрольных параметров. У больных в развернутой стадии ХЛ повышаются абсолютные показатели лимфоцитов в крови, CD3+-, CD4+-, CD8+-клеток, относительно значений в контрольной группе.
Повышение CD3+- и CD72+-лимфоцитов в терминальной стадии ХЛ привело к снижению лейко-Т-клеточного и лейко-В-клеточного коэффициентов и индекса активации Т-лимфоцитов у больных данной стадии заболевания. Увеличение CD72+-лимфоцитов в развернутой стадии заболевания также способствовало снижению лейко-В-клеточного коэффициента у больных развернутой стадии этого заболевания (табл. 2).
При исследовании состояния гуморального иммунитета у больных в развернутой и терми-
Таблица 1
Особенности состояния клеточного иммунитета у больных на разных стадиях ХЛ (Ме, С25-С75)
Показатели Контроль, N=118 Развернутая стадия, N=32 Терминальная стадия, N=25
Ме С2-С75 Ме С2-С75 Ме С25-С75
Лейкоциты (109/л) 5,73 4,85-7,75 12,00 6,2-28,35 5,6 3,6-15,20
р,<0,001 р2<0,05
Лимфоциты (%) 38,0 31,0-45,0 77,50 | 45,5-89,5 87,0 41,0-96,0
р1<0,001 р1<0,001
Лимфоциты, (109/л) 2,16 1,61-2,83 7,65 | 3,49-27,64 2,78 1,64-14,9
р<0,001
CD3+ (%) 67,0 60,0-72,0 43,50 | 34,5-46,5 45,0 39,0-51,0
р<0,001 р<0,001
CD3+ (109/л) 1,39 1,01-1,88 2,94 | 2,03-9,03 1,3 0,8-6,08
р.<0,001
CD4+ (%) 44,0 34,0-49,0 27,00 | 21,5-29,50 29,0 27,0-32,0
р1<0,001 р1<0,001
CD4+ (109/л) 0,84 0,55-1,27 1,62 | 0,88-5,98 0,83 0,48-4,92
р<0,001
CD8+ (%) 27,0 20,0-34,0 18,00 | 11,5-22,50 19,0 15,0-22,0
р<0,001 р<0,001
CD8+ (109/л) 0,57 0,38-0,89 1,41 | 0,74-3,68 0,66 0,31-5,62
з.<0,001
CD16+ (%) 20,0 17,0-23,0 21,0 6,50-29,00 20,0 10,0-25,0
CD16+ (109/л) 0,45 0,31-0,60 1,34 0,50-2,50 0,39 0,33-1,04
р1<0,001 р2<0,05
CD72+ (%) 13,5 9,0-16,0 26,0 | 15,00-34,00 26,0 11,0-30,0
р<0,001 р<0,01
CD72+ (109/л) 0,27 0,18-0,39 1,45 | 0,64-8,83 0,49 0,18-1,78
з<0,001 р<0,01
HLA-DR+ (%) 15,0 12,0-20,0 18,5 5,00-34,00 17,0 7,0-27,0
HLA-DR+ (109/л) 0,35 0,23-0,47 1,47 0,69-2,72 0,31 0,12-5,38
р<0,001 р<0,05
Примечание: р1 - статистически достоверные различия с показателями контрольной группы; р2 - с показателями больных на
развернутой стадии.
нальной стадиях ХЛ снижены концентрации ^ А, ^ G в крови и индексы относительного синтеза ^ А, ^ М, Ig G относительно контрольных значений, при этом индексы относительного синтеза ^ А, Ig М, ^ G достоверно ниже у больных в развернутой стадии (табл. 3). Кроме этого, у больных в терминальной стадии снижена также концентрация ^ М в крови, относительно контрольных параметров.
При исследовании состояния метаболического статуса лимфоцитов крови у больных ХЛ установлено, что на всех стадиях заболевания снижается активность ферментов ЛДГ. НАДФИЦДГ, МДГ, НАДИПДГ НАДН-ЛДГ относительно контрольных значений (табл. 4). У больных в развернутой стадии дополнительно снижается активность НАДГДГ, а у больных в терминальной стадии - Г3ФДГ, НАДФМДГ,
Таблица 2
Величины коэффициентов, характеризующих состояние клеточного звена иммунной системы
у больных на разных стадиях ХЛ (Ме, С25-С75)
Показатели Контроль, N=118 Развернутая стадия, N=32 Терминальная стадия, N=25
Ме С25 С75 Ме С25 С75 Ме С25 С75
Лейкоциты/CD3+ 4,15 3,33-5,22 3,05 2,65-5,64 2, 7, 1 00 01
р<0,01
Лейкоциты/CD72+ 20,83 6,10 8,55
16,45-29,24 3,22- 18,43 3,47-22,17
р,<0,001 р<0,001
^А^+ЛЖ72+ 1,29 1,22 0,90
0,93- -1,53 0,44- 1,43 0,53- -1,31
р1<0,001
CD4+/CD8+ 1,52 1,13-1,95 1,45 1,15-1,8 1,40 1,30-1,90
Примечание: р1 - статистически достоверные различия с показателями контрольной группы; р2 - с показателями больных на
развернутой стадии.
Таблица 3
Состояние гуморального иммунитета крови у больных на разных стадиях ХЛ (Ме, С25-С75)
Показатели Контроль, N=118 Развернутая стадия, N=32 Терминальная стадия, N=25
Ме С25 С75 Ме С25-С75 Ме С25-С75
Ig А (г/л) 1,91 1,33-3,20 0,83 0,49-1,16 1,81 0,28-2,30
р1<0,001 р1<0,05
Ig М (г/л) 1,20 0,65 0,57
0,50-1,80 0,46- -1,53 0,42-0,90
р1<0,01
^ G (г/л) 10,30 7,56 5,84
8,18-14,12 3,35- -12,2 3,90 -12,60
Ig A/CD72+ (нг/клеткУ) р1<0,01 р1<0,01
6,73 0,35 2,39
3,85-13,46 0,12- -1,77 0,18-9,11
Ig M/CD72+ (нг/клет- р1<0,001 р.<0,01; р2<0,01
кУ) 4,07 0,69 1,45
1,65-11,00 0,07-1,35 0,09-3,73
Ig G/CD72+ (нг/клет- р1<0,001 р1<0,001; р2<0,01
кУ) 38,84 25,29-66,67 2,36 0,77-16,85 9,50 2,93-52,16
р1<0,001 р|<0,01; р2<0,01
Примечание: р1 - статистически достоверные различия с показателями контрольной группы; р2 - с показателями больных на
развернутой стадии.
Таблица 4
Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах в крови у больных
на разных стадиях ХЛ (Ме, С25-С75)
Показатели Контроль, N=118 Развернутая стадия, N=32 Терминальная стадия, N=25
Ме С25 С75 Ме С25 С75 Ме С25 С75
Г6ФДГ Г3ФДГ 4,32 0,90-13,87 1,90 0,00-15,13 2,17 0,09-7,28
0,63 0,00-1,96 0,00 0,00-0,10 0,00 0,00-0,02
р1<0,01
ЛДГ 38,43 14,9-98,98 3,44 0,00-7,80 3,21 0,04-5,02
р1<0,001 р1<0,001
НАДФМДГ 2,84 1,07 0,38
0,64-12,75 0,11-15,20 0,00-8,72
р1<0,05
НАДФГДГ НАДФИЦДГ 0,59 0,00-2,56 0,50 0,00-1,27 0,14 0,02-1,24
33,33 14,70-63,6 1,24 0,36-3,54 1,30 0,34-2,52
р1<0,001 р1<0,001
МДГ 70,43 18,0-144,3 15,49 0,83-42,32 30,65 14,04-36,04
р1<0,001 р1<0,05
НАДГДГ 5,64 0,47-16,76 1,06 0,00-4,80 2,96 1,17-8,20
р1<0,05
НАДИЦДГ 4,05 1,00-12,93 0,00 0,00-1,38 0,02 0,00-0,64
р1<0,001 р1<0,001
НАДН-ЛДГ 72,87 8,56-196,3 4,54 0,00-108,87 0,34 0,00-19,38
р1<0,01 р1<0,01
НАДН-МДГ 128,37 35,5-357,1 109,8 22,01-188,21 45,43 0,72-82,53
р1<0,01
ГР НАДН-ГДГ 19,64 1,67-113,6 20,32 0,00-56,86 17,54 1,24-24,34
49,94 13,93-83,4 25,62 9,07-73,76 6,42 1,68-19,46
р1<0,05
НАДФН-ГДГ 52,87 29,59-84,9 57,52 39,07-133,57 57,52 48,90-113,57
Примечание: р1 - статистически достоверные различия с показателями контрольной группы; р2 - с показателями больных на
развернутой стадии.
НАДН-МДГ, НАДН-ГДГ, относительно контрольных показателей.
С помощью корреляционного анализа установлена зависимость величин показателей иммунного статуса и активности метаболических ферментов лимфоцитов у больных ХЛ от
клинических особенностей начала заболевания. При ХЛ в развернутой стадии с клиническими особенностями начала заболевания положительно коррелирует уровень содержания ^ М (г=0,49, р<0,01). В терминальной стадии ХЛ с изучаемым параметром отрицательно коррели-
руют уровень относительного содержания СБ3+ (г=-0,62, р<0,001) и уровни относительного синтеза ^ А (г=-0,49, р<0,05), Ig М (г=-0,46, р<0,05), Ig О (г=-0,61, р<0,01). На этой стадии также имеются положительные корреляционные связи с уровнем относительного (г=0,52, р<0,01) и абсолютного содержания лимфоцитов (г=0,43, р<0,05), с абсолютными количествами СБ8+ (г=0,42, р<0,05), СБ72+ (г=0,44, р<0,05) и НЬА-Ья+- клеток (г=0,53, р<0,01).
У наблюдаемых больных ХЛ заболевание чаще начиналось с «опухолевых» поражений (генерализованное увеличение различных групп лимфатических узлов). У большинства больных при поступлении выявлялись лихорадка, слабость, снижение работоспособности, головокружение, одышка, сердцебиения, увеличенные лимфатические узлы, сопутствующий инфекционный процесс, гепатомегалия, спленомега-лия. У всех больных была ответная реакция на проводимое лечение. У большинства больных выявлялись анемические осложнения, а у половины больных - инфекционные осложнения после проведенного лечения.
На всех стадиях ХЛ обнаружены значительные изменения состояния иммунного статуса и активности метаболических ферментов. Так, у больных в развернутой стадии выявлены значительные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, характеризующиеся изменением абсолютного и относительного содержания лимфоцитов и их субпопуляций, нарушением соотношением между всеми им-мунорегуляторными группами, снижением концентрации в крови ^ А и ^ О. У больных в терминальной стадии ХЛ восстанавливаются до контрольных значений абсолютные показатели лимфоцитов крови, Т-лимфоцитов, СБ4+-кле-ток, цитотоксических лимфоцитов, NK-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих антиген НЬА-БЯ, при этом относительные значения этих показателей остаются нарушенными. У больных в терминальной стадии ХЛ наиболее выражены изменения гуморального иммунитета, проявляющиеся в виде снижения концентрации в крови всех изучаемых иммуноглобулинов.
Таким образом, у больных ХЛ нарушаются все звенья иммунной защиты. Так, у больных в развернутой стадии имеются нарушения во
всех звеньях иммунитета, в виде увеличения абсолютного количества NK-, Т- и В- лимфоцитов, при этом функциональная активность В-лимфоцитов нарушена. У больных ХЛ в терминальной стадии восстанавливаются до нормальных значений абсолютные показатели NK-, Т- и В-лимфоцитов, наиболее выраженные изменения регистрируются в гуморальном ответе: снижаются в крови концентрации всех исследуемых иммуноглобулинов ^ А, ^ М, ^ О и уровни их относительного синтеза. То есть несмотря на более благоприятное течение заболевания, в терминальной стадии у больных ХЛ развивается комбинированный иммунодефицит с поражением Т- и В- звеньев иммунитета, что свидетельствует об утяжелении заболевания и появления злокачественной стадии [2, 3].
При исследовании состояния метаболического статуса лимфоцитов крови у больных ХЛ вне зависимости от стадии заболевания нарушалась активность НАД-, НАДФ-и НАДН-зависимых дегидрогеназ, при этом наибольшие изменения в активности ферментов лимфоцитов наблюдались у больных в терминальной стадии. У больных в развернутую стадию снижена интенсивность гликолиза и уменьшен уровень концентрации интермедиаторов для цикла трикарбоновых кислот. При этом можно предположить, что ингибирование ферментативных реакций гликолиза в лимфоцитах крови больных осуществляется на терминальных реакциях [1, 4, 5]. У больных снижаются интенсивности субстратного потока по лимонному циклу. У больных в развернутой стадии имеется недостаточность метаболических реакций митохондриального компартмента и нарушены взаимосвязи между реакциями цикла Кребса и процессами аминокислотного обмена. У больных в терминальной стадии ХЛ обнаружено снижение интенсивности переноса продуктов липидного катаболизма на окислительно-восстановительные реакции гликолиза, возможно ингибирование процессов липидного анаболизма, ингибируются ферментативные реакции гликолиза в лимфоцитах крови больных на терминальных реакциях. У больных данной группы в митохондриальный компартмент поступает пониженное количество субстрата, что, соответственно, приводит к ингибированию ферментативных реакций цикла трикарбоно-
----------------------------------------------------------------- 21
Таблица 5
Иммунопатогенетические особенности ХЛ
Стадия Иммунологические особенности Метаболические особенности лимфоцитов
Развернутая - повышение содержания Т- и СБ4+- и цито- токсических лимфоцитов; - повышение содержания ЫК- клеток - повышение содержания В- лимфоцитов с нарушением их функциональной активности; - гипогаммаглобулинемия по классам А и О. Уменьшение интенсивности метаболических процессов (наибольшие нарушения в углеводном и белковом обменах): - снижение митохондриального транспорта; - снижение гликолиза; - снижение метаболизма лимонной кислоты; - нарушение взаимосвязей цикла Кребса с аминокислотным обменом.
Терминальная Комбинированный иммунодефицит с поражением Т- и В- системы иммунитета: - снижение относительного содержания Т- , СБ4+, цитотоксических лимфоцитов; - повышение содержания В- лимфоцитов с нарушением их функциональной активности; - гипогаммаглобулинемия по всем классам А, М и О. Уменьшение интенсивности метаболических процессов (наибольшие нарушения в углеводном, жировом и белковом обменах): - снижение митохондриального транспорта; - снижение гликолиза; - снижение метаболизма лимонной кислоты; - снижение липидного катаболизма; - снижение липидного анаболизма; - нарушения взаимосвязей цикла Кребса и аминокислотного обмена.
вых кислот. Также снижаются интенсивности субстратного потока по лимонному циклу. Недостаточность метаболических реакций митохондриального компартмента также определяется снижением активности вспомогательной дегидрогеназной реакции и нарушением взаимосвязей между реакциями цикла Кребса и процессами аминокислотного обмена [1, 4-7]. Учитывая важность полученных нами данных в возникновении и прогрессировании заболевания, мы представили все вышеизложенное в виде патофизиологической таблицы (табл. 5). У больных ХЛ в развернутую стадию развивается состояние, характеризующееся повышением содержания Т- , В- лимфоцитов и NK- клеток. Особенностью терминальной стадии является развивающийся комбинированный иммунодефицит с поражением Т- и В- систем иммунитета. У больных ХЛ в развернутую и терминальную стадии уменьшается интенсивность метаболических процессов ферментов лимфоцитов, однако наибольшие биохимические изменения в развернутую стадию обнаруживаются в углеводном и белковом обменах, а в терминальную
- в углеводном, белковом и жировом обменах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1998. 704 с.
2. ВолковаМ.А. Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. 576 с.
3. Воробьев А.И. Руководство по гематологии: В 3-х т. Т. 1. М.: Ньюдиамед, 2002. 280 с.
4. ЖукЕ.А., ГаленокВ.А. // Тер. архив. 1999. № 4. С.55-57.
5. ЗемсковА.М., Земсков В.М. // Клин. лаб. диагностика. 1994. № 3. С. 34-35.
6. Савченко А.А., Сунцова Л.Н. // Лаб. дело. 1989. № 11. С. 23-25.
7. Савченко А.А., Смирнова С.В. // Вест. нов. мед. тех. 2001. № 2. С. 64-67.
8. Bisset L.R., Lung T.L., Kaelin M. // Eur. J. Haematol. 2004. Vol. 72. P. 203-212.
9. Poeta G.D., Maurillo L., Venditti A. et al. // Blood. 2001. Vol. 98, № 9. P. 2633-2639.
10. Faray S.S., Fehniger T.A., Ruggeri L. et al. // Blood. 2002. Vol. 100. P. 1935-1947.
11. FayadL., Keating M.J., Reuben J.M. // Blood. 2001. Vol. 97, № 1. P. 256-263.
12. Rai K., Peterson B.L., Appelbaum F.R. et al .// New Engl. J. Med. 2000. № 343. P. 1750-1757.
13. LanierL.L. // Cur. Opin. Immun. 2003. Vol. 15. P. 308-314.
14. Lian R.H., Kumar V // Immunology. 2002. Vol. 14. P. 453-460.
15. Molica S., Vitelli G., LevatoD. et al. // Cancer. 2001. Vol. 92, № 4. P. 713-719.
16. Nakamura H., Idiris A., Kato Y. et al. //Oncol. Rep. 2004. № 11. P. 673-676.
17. Robak T., Blonski J.Z., Kasznicki M. // Leuk. Lymph. 2001. Vol. 41, № 5. P. 545-557.
Поступила 14.02.07
