CC BY
44
18° ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №9. 2018
УДК 578.891
И.В. МАННАНОВА, О.Н. ХОХЛОВА, Ж.Б. ПОНЕЖЕВА
ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а
Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С в зависимости от степени фиброза печени
Маннанова Ирина Владимировна — младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, тел. +7-915-133-10-25, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2244-8810
Хохлова Ольга Николаевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии и специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИД, тел. +7 (495) 366-05-18, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-3069-5686
Понежева Жанна Бетовна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, тел. +7-903-145-50-07, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-6539-4878
цель исследования. Изучение клинико-иммунологических особенностей у больных хроническим гепатитом C в зависимости от степени фиброза печени.
Материал и методы. На базе клинического отдела инфекционной патологии ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора Российской Федерации было обследовано 45 больных ХГС. Проводилось сравнительное изучение показателей иммунного статуса: общее количество Т-лимфоцитов (CD3+CD19-), количество Т-хелперов (CD3+CD4+), количество цитотоксических Т-хелперов (CD3+CD8+), иммунорегуляторный индекс (CD3+CD4+/CD3+CD8+), количество клеток, экспрессирующих рецепторы к интерферонам альфа и гамма (CD118+, CD119+).
Результаты. Доля CD118+, CD119+ -лимфоцитов у больных ХГС была выше таковой у здоровых доноров. При анализе расширенного иммунного статуса возрастало вместе с выраженностью фиброза относительное количество NK-T-клеток (CD45+CD3+CD16+CD56+).
Выводы. Факт корреляции относительного количества NKT-клеток и уровня лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к интерферонам - a/p (CD118+), с выраженностью представляет интерес в свете использования этого показателя как предиктора прогрессирования ХГС.
Ключевые слова: хронический гепатит C, фиброз печени, CD118+-лимфоциты, CD119+-лимфоциты.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-9-180-182
(Для цитирования: Маннанова И.В., Хохлова О.Н., Понежева Ж.Б. Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С в зависимости от степени фиброза печени. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 9, С. 180-182)
I.V. MANNANOVA, O.N. KHPKHLOVA, Zh.B. PONEZHEVA
Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Services, 3a Novogireyevskaya Str., Moscow, Russian Federation, 111123
Clinical-immunological features of chronic hepatitis type C depending on the degree of liver fibrosis
Mannanova I.V. — Junior Researcher of the Clinical Department of Infectious Pathology, tel. +7-915-133-10-25, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2244-8810
Khokhlova O.N. — Ph. D. (medicine), Researcher of the Clinical Department of Infectious Pathology and the specialized scientific-research Department of AIDS Epidemiology and Prevention, tel. +7 (495) 366-05-18, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-3069-5686 Ponezheva Zn.B. — D. Sc. (Medicine), Leading Researcher of the Clinical Department of Infectious Pathology, tel. +7-903-145-50-07, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-6539-4878
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
Vol. 16, no. 9. 2018
PRACTICAL MEDICINE ^ 181
To study the clinical and immunological features in patients with chronic hepatitis C, depending on the degree of liver fibrosis.
Material and methods. On the basis of the clinical department of infectious pathology of the Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Services, 45 patients with chronic hepatitis C were examined. A comparative study of indicators of immune status was conducted: total number of T-lymphocytes (CD3+CD19-), number of T-helpers (CD3+CD4+), number of cytotoxic T-helpers (CD3+CD8+), immunoregulatory index (CD3+CD4+/CD3+CD8+), number of cells expressing receptors for alpha and gamma interferons (CD118+, CD119+).
Results. The proportion of CD118+, CD119+ lymphocytes in patients with CHC was higher than that of healthy donors. When analyzing the enhanced immune status, the relative number of NK-T cells (CD45+CD3+CD16+CD56+) increased with the severity of fibrosis.
The conclusion. The fact of the correlation of the relative number of NKT cells and the level of lymphocytes expressing receptors for interferons - a/p (CD118+) is of interest in terms of the use of this indicator as a predictor of CHC progression.
Key words: chronic hepatitis C, liver fibrosis, CD118+ lymphocytes, CD119+ lymphocytes.
(For citation: Mannanova I.V., Khokhlova O.N., Ponezheva Zn.B. Clinical-immunological features of chronic hepatitis type C depending on the degree of liver fibrosis. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 9, P. 180-182)
Хронический гепатит С (ХГС) является острой медико-социальной проблемой во всем мире. Неуклонно растущие показатели заболеваемости ХГС, формирование отдаленных неблагоприятных исходов заболевания, высокий риск возникновения цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также недоступность противовирусной терапии для большинства пациентов определяют значительный социальный и экономический ущерб, наносимый Н^-инфекцией.
По данным Всемирной Организации Здравоохранения около 170 млн человек живут с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С [1]. В Российской Федерации число инфицированных вирусом Н^ составляет около 3 млн человек [2]. При этом подавляющее большинство случаев ХГС регистрируется у людей основного репродуктивного возраста от 20 до 40 лет, а доступ к необходимому обследованию и, главное, к противовирусному лечению ограничен.
Прогрессирующие течение ХГС неуклонно приводит к формированию фиброза печени (ФП), а затем и цирроза печени. Механизм развития ФП вытекает из многогранности морфологической реакции печени на повреждение. Фиброгенез -универсальный процесс прогрессирования хронических заболеваний печени, не зависящий от этиологических факторов, связанный с заменой паренхиматозных клеток соединительной тканью [3]. Основу фиброгенеза составляет избыточное накопление протеинов внеклеточного матрикса и тканевых коллагеназ. В нормальных условиях в печени существует баланс между процессами образования и разрушения компонентов внеклеточного матрикса. При патологии многочисленные повреждающие факторы запускают процессы, приводящие к чрезмерному синтезу и накоплению продуктов распада внеклеточного матрикса, а также способствуют нарушению деградации молекул внеклеточного матрикса. Непосредственными факторами управления фиброгенезом являются универсальные, а в ряде случаев специфические цитокины, регулирующие воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов [4].
Кроме того, прогрессирование ФП при ХГС тесно связано с развитием иммунного воспаления в печени - Н^ подавляет клеточное звено иммунной системы, непосредственно влияя на CD4 и CD8-лимфоциты [5]. Также при ХГС запускается апоп-тоз вирусспецифических Т-клеток [5, 6]. Основное значение в противовирусной защите при ХГС имеет Т-клеточное звено иммунитета [7] - Т-хелперы 1-го
типа (Th1), которые стимулируют цитотоксическую активность CD8-лимфоцитов и макрофагов и усиливают экспрессию антигенов первого класса ги-стосовместимости на клетках- мишенях [8]. Данные исследования подтверждают снижение количества Т-лимфоцитов и развитие их функциональной неспособности участвовать в иммунных реакциях при хронической HCV-инфекции [9], а так же преобладание CD8+ клеток над CD4+ у больных с ХГС по сравнению со здоровыми [10], а образование HCV -специфических антител - происходит в недостаточно высоких концентрациях и спустя продолжительное время [11]. От состояния иммунной системы, включая рецепторы к интерферонам, зависит способность сопротивляться инфицированию вирусами. Вместе с тем результаты исследований взаимосвязи показателей клеточного иммунитета, экспрессии рецепторов ИФН разных типов на клетках периферической крови и степенью фиброза крайне противоречивы.
Цель исследования
Изучение клинико-иммунологических особенностей у больных ХГС в зависимости от степени фиброза печени.
На базе клинического отдела инфекционной патологии ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнад-зора Российской Федерации было обследовано 45 больных ХГС, в возрасте от 30 до 74 лет (средний возраст составил - 47,7±2,1), из них 26 мужчин и 19 женщин. Диагноз хГс устанавливался на основании эпидемиологических, клинических и лабораторных данных, подтверждался выявлением РНК HCV в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦр). Все пациенты находились на диспансерном учете не менее 3-х лет. Контрольная группа состояла из 20 условно здоровых лиц.
Математическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 8 (StatSoftInc). При анализе связи переменных рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена.
Всем пациентам была установлена стадия фиброза печени методом фиброэластометрии на аппарате «ФиброСкан». При этом фиброз 0-1 стадии был выявлен у 17 человек (37,7%), фиброз 2 стадии - у 8 человек (17,7%), фиброз 3 стадии -у 8 пациентов (17,7%), фиброз 4 стадии -у 12 больных (26,9%).
Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводилось методом проточной цитофлюорометрии на цитометре EPICS XL (BeckmanCoulter). Проводилось сравнительное
TOPiOAL ISSUES OF CONTEMPORARY CLINICAL MEDiCiNE
Примечание: р - достоверность различий показателей по отношению к здоровым; * - достоверность при сравнении групп в зависимости от выраженности фиброза
Note: p - reliability of the indicators differences compared to healthy people; * - reliability when comparing groups depending on the fibrosis degree
182 ^TL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Том 16, №9. 2018
Таблица 1.
Иммунологическая характеристика больных ХГС в сравнении со здоровыми донорами Table 1.
Immunological characteristics of CHC patients compared to healthy donors
Показатель Здоровые доноры (n=20) Больные ХГС
F0-2 (n=25) F3-4 (n=20)
С03 + 71,0±0,9 73,2±0,9 73,6±1,1
CD4+ 42,9±1,3 47,5±1,1 р<0,05 44,S±1,0 р<0,05
CDS+ 25,S±1,1 23,1±1,S 26,3±1,7
CD4+/CD8+ИPИ 1,9±0,2 2,3±0,1 р<0,05 2,0±0,2 р<0,05
Œ19 + 15,7±0,S 13,1±0,6 р<0,05 12,1±1,0 р<0,05
CD56+ S,9±0,7 11,6±0,9 р<0,01 13,4±0,6* р<0,01
CD11S+ 67,5±1,0 SS,3±1,2 р<0,01 92,4±0,6* р<0,01
CD119+ 77,2±1,2 S3,1±1,2 р<0,01 7S,6±1,9 р<0,01
изучение таких показателей иммунного статуса, как общее количество Т-лимфоцитов (CD3+CD19"), количество Т-хелперов (CD3+CD4+), количество цитотоксических Т-хелперов (CD3+CD8+), имму-норегуляторный индекс (CD3+CD4+/CD3+CD8+), количество клеток, экспрессирующих рецепторы к интерферонам альфа и гамма (CD118+, CD119+).
В ходе исследования установлены различия по относительному количеству лимфоцитов периферической крови, доля которых значимо превышала у больных ХГС показатели здоровых лиц, а относительное количество нейтрофилов в периферической крови больных было существенно ниже, чем у здоровых. Выявлено возрастание числа лимфоцитов с прогрессированием фиброза (Я=0,48; р=0,004), при этом доля нейтрофилов среди циркулирующих лейкоцитов снижалась (Я=-0,64; р<0,001). Эти гематологические показатели находились в сильной обратной корреляционной связи (я=-0,94; р<0,001), а также установлена обратная корреляционная связь уровня тромбоцитов в периферической крови с выраженностью фиброза (Я=-0,66, р<0,001).
Следует выделить при анализе расширенного иммунного статуса субпопуляцию (CD45+CD3+CD16+CD56+)NK-T-клеток, относительное количество которых возрастало вместе с выраженностью фиброза (я=0,451, р=0,008).
Доля циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к интерферонам - а/в, Y (CD1l8+, CD119+), у больных ХГС была выше таковой у здоровых доноров (табл. 1). Так, показатели лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к а/в (CD118+), достоверно повышены по сравнению с группой контроля и значимо отличаются в группе с продвинутым фиброзом. Относительное количество CD119+-клеток среди CD4+-лимфоцитов у больных ХГС было выше, чем у здоровых доноров, но выраженной зависимости от степени фиброза не выявлено.
Факт корреляции относительного количества NKT-клеток и уровня лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к интерферонам - a/ß (CD11S+), с выраженностью фиброза не только мотивирует к дальнейшему изучению возможного профибротического действия этих клеток, но и представляет интерес в свете использования этого показателя как предиктора прогрессирования ХГС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальный доклад ВОЗ о гепатите 2017 г. (WHO Globalhepatitisreport, 2017).
2. Малеев В.В., Ситников И.Г., Бохонов М.С. Актуальные вопросы современной гепатологии. — Москва-Ярославль: Изд-во ООО «ЯрМедиаГруп», 2014. — 510 с.
3. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фи-брогенеза при хронических заболеваниях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2009. — №2. — С. 3-10.
4. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2012. —
C. б-S.
5. Шипунов М.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного гене-за: автореф. дис.... канд. мед. наук. — Новосибирск, 2012. — 19 с.
6. Горелова И.С. Иммунные механизмы фиброзных изменений в печени при хроническом гепатите С: автореф. дис.. канд. мед. наук. — Владивосток, 2014. — 14 с.
7. Елезов Д.С., Кудрявцев И.В., Арсентьева Н.А. Анализ субпопуляций Т-хелперов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR6 и активационные маркеры CD3S и HLA-DR // Инфекция и иммунитет. — 2013. — Т. 3. — №4. — С. 327-334.
S. Хаитов Р.М. Иммунология. Норма и патология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. — М.: Медицина, 2010. — 752 с.
9. Баранов А.В.Иммунологические показатели при хроническом течении гепатита С / А.В. Баранов, В.В. Малеев // Инфекционные болезни. — 200S. — Т. б. — №1. — С. 13-15.
10. Ciuffreda D. Update onhepatitis C virus-specific immunity /
D. Ciuffreda, A.Y. Kim // Curr. Opin. HIVAIDS. — 2011. — Vol. 6. — №б. — P. 559-5б5.
11. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence // J. Clin. Invest. — 2009. — Vol. 119. — №7. — P. 1745-1754.
актуальные вопросы современной клинической медицины
