CC BY
44
ОБЩЕЕ ДЕЛО
Архивъ внутренней медицины • № 4(18) • 2014
УДК 616.379-008.9
А.Ф. Салихова 1*, Г.Г. Байбурина 2, Л.М. Фархутдинова 1, Л.Ф. Азнабаева 3
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», Институт последипломного образования,
1 кафедра терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии,
3 кафедра оториноларингологии, г. Уфа
2 Медицинский информационной-аналитический центр МЗ РБ, Государственный регистр больных сахарным диабетом, г. Уфа
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
Резюме
Статья посвящена проблеме МС. Представлены результаты изучения иммунного статуса больных МС: уровня цитокинов, основных классов иммуноглобулинов, антител к р-клеткам поджелудочной железы в сыворотке крови и их взаимосвязи с нарушением углеводного обмена. Ключевые слова: метаболический синдром, интерлейкин-6, инсулинорезистентность.
Abstract
The article deals with the metabolic syndrome problem. The article deals with the results of studying the immune status of patients with the metabolic syndrome: cytokines level, the main classes of immunoglobulins, antibodies to p-cell of pancreas in serum of blood and their interrelation with violation of a carbohydrate exchange.
Key words: metabolic syndrome, interleykin-6, insulin resistance.
ИМТ — индекс массы тела, МС — метаболический синдром, СД — сахарный диабет.
Во всех странах мира последние десятилетия стремительно увеличивается распространённость МС, который по медико-социальной значимости представляет одну из наиболее актуальных проблем здравоохранения. Установлено, что около 20-25% взрослого населения во всем мире имеют МС [3, 4].
МС — симптомокомплекс, основными компонентами которого являются гипергликемия, абдоминальное ожирение, дислипидемия и артериальная гипертензия. Этот синдром связан с инсулинрезистентностью и рассматривается как предиктор СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся ведущими причинами инвалидизации трудоспособного населения и ранней смертности. При наличии МС смертность в 2-3 раза выше по сравнению с этим показателем без МС [4,9].
В настоящее время накопились сведения о роли иммунной системы в развитии МС. Известно, что увеличение объёма жировой ткани в организме ассоциируется с повышенным синтезом провоспалительных цитокинов адипоцитами. Наиболее значимыми из адипоцитокинов в развитии метаболических нарушений при абдоминальном ожирении считаются лептин, интерлейкин-6 (IL-6), фактор
некроза опухоли-а (TNF-a) [1, 2, 6-8]. Вместе с тем роль иммунной системы в патогенезе МС изучена недостаточно, что требует дальнейших исследований в этом направлении.
Цель исследования: изучение иммунологических особенностей при МС, а также их взаимосвязи с нарушением углеводного обмена.
Материалы и методы
В исследование был включён 161 человек в возрасте от 20 до 76 лет (средний возраст 50,66 ± 12,1 года) с МС (критерии IDF 2006 г.). Средний ИМТ составил 35,79 ± 5,33 кг/м2. У 12 пациентов (7,45%) наблюдалось нарушение углеводного обмена в виде гипергликемии натощак (> 5,6 ммоль/л), 84 пациента (52,2%) — больные СД 2 типа.
Проведены общеклинические, антропометрические (масса тела и рост с расчётом ИМТ, объём талии) и лабораторные исследования. Концентрацию глюкозы в периферической крови натощак определяли глюкозооксидантным методом, используя набор реагентов «Новоглюк-К, М» (ЗАО «Вектор-
* Контакты. E-mail: [email protected]. Телефон: (961) 355-27-45
44
Архивъ внутренней медицины • № 4(18) • 2014
ОБЩЕЕ ДЕЛО
Бест», г. Новосибирск) на биохимическом автоматическом анализаторе «Access Randon A-15» (Испания). Определялся уровень базального С-пептида (0,3-3,7 нг/мл) и инсулина натощак (5-20 мкЕд/мл) радиоиммунным методом с использованием реактивов BCM Diagnostics (США). Проведён расчёт индекса инсулинрезистентности (HOMA — Homeostasis Мodel Аssessment, до 6,0) по формуле: HOMA = [базальный инсулин (мкЕд/мл) глюкоза крови натощак (ммоль/л)] : 22,5 (ед.).
Уровень интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом с применением моно- и поликлональных антител к IL-6, используя набор реагентов «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ» (г. Новосибирск). Содержание лептина в сыворотке крови измеряли иммуноферментным анализом с помощью моноклональных антител к леп-тину с применением набора реагентов «DRG Leptin ELISA (EIA-2395)» (Германия).
Содержание иммуноглобулинов основных классов (IgA, IgM, IgG) исследовали методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини с использованием диагностических моноспецифических сухих сывороток против IgG(H + L), IgG(H), IgM(H), IgA(H) производства ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ (г. Москва). Уровень IgE анализировали иммуноферментным методом с помощью набора реагентов для иммуноферментного определения общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови человека ООО «Компания Алкор Био» (г. Санкт-Петербург).
Изучены уровни иммунологических маркёров в крови больных СД: антитела к островковым клеткам (ICA-islet-cell antibodies — ICA), глютаматде-карбоксилазе (GADА-glutamicacid decarboxilase autoantibodies — GADА) методом иммуноферментного анализа с использованием наборов BCM Diagnostics (США), а также антитела к инсулину (IAA-insulin autoantibodies — IAA) с помощью наборов Orgentec (Германия) на ИФА-анализаторе Personal LAB (Adaltis, Италия).
В контрольную группу были включены 23 практически здоровых человека (16 женщин и 7 мужчин), средний возраст — 45 ± 12,85 года, средний ИМТ — 23,16 ± 2,28 кг/м2.
Статистический анализ данных осуществляли при помощи пакета программ Statistica 6.0. Характер распределения всех изучаемых признаков оценивался с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При нормально распределенных показателях данные представлены в виде М ± а (М — среднее значение, а — стандартное отклонение). Числовые данные показателей с негауссовским распределением представлены в виде медианы и процентилей Ме (25; 75) (Ме — медиана, 25-й и 75-й процентиль).
Сравнение двух независимых групп по непрерывным признакам осуществлялось с помощью непарного t-теста Стьюдента. При анализе показателей с негауссовским распределением использовался точный критерий Фишера и %2. Оценка взаимосвязи изучаемых признаков проводилась с использованием метода корреляции по Пирсону и непараметрической корреляции Спирмана (г — коэффициент корреляции). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 [5].
Результаты и обсуждение
У пациентов с МС общее количество лейкоцитов (7,14 ± 1,83)Ч09/л в периферической крови статистически оказалось выше, чем в контрольной группе (5,35 ± 1,24)Ч09/л (р = 0), что указывает на увеличение активности лейкоцитарного звена при МС.
Исследование цитокинового статуса показало, что у больных МС содержание лептина (44,69 ± 8,96 нг/мл) в 10 раз больше, чем у здоровых (4,72 ± 1,33 нг/мл) (p = 0,00), при этом наблюдалась положительная корреляция с высокой степенью значимости концентрации лептина с ИМТ (r = 0,77; p = 0,000). Обнаружена прямая связь общего содержания лейкоцитов с уровнем лептина (r = 0,35; p = 0,03) и ИМТ (r = 0,26; p = 0,04), что свидетельствует об активации иммунной системы при увеличении объёма жировой ткани в организме.
При МС обнаружено увеличение концентрации IL-6. Уровень цитокина у 16,67% пациентов превышал референсные значения нормы (до 10 пг/мл), в то время как у здоровых повышенные показатели не встречались (критерий Фишера p = 0,000).
С целью изучения зависимости нарушения углеводного обмена от иммунных изменений выделены две группы больных МС: с гипергликемией натощак (> 5,6 ммоль/л) (n = 35) и с нормальным содержанием глюкозы крови (< 5,6 ммоль/л) (n = 29).
По результатам исследования, при МС с гипергликемией значение IL-6 (8,109 ± 6,88 пг/мл) оказалось в 4 раза выше, чем у здоровых (1,798 ± 0,82 пг/мл) (p = 0,000). Корреляционный анализ выявил прямую связь между концентрацией IL-6 и уровнем гликемии (г = 0,41; p = 0,009). В то же время у пациентов с нормогликемией уровень IL-6 не отличался от одноименного показателя в контроле, что указывает на сопряжённость повышения секреции данного цитокина с нарушением углеводного обмена.
Исследование иммуноглобулинового статуса выявило увеличение содержания IgG у больных МС (14,61 ± 3,50 г/л) по сравнению со здоровыми
45
ОБЩЕЕ ДЕЛО
Архивъ внутренней медицины • № 4(18) • 2014
(12,58 ± 2,07 г/л) (р = 0,01). При этом наиболее высокий уровень IgG обнаружен у пациентов с гипергликемией — 14,97 ± 3,02 г/л. Обнаружена положительная корреляция с высокой степенью значимости между уровнем IgG и ИМТ в группе с гипергликемией (r = 0,96; p = 0, 04). Корреляционный анализ у больных МС выявил прямую связь концентрации IgG с IL-6 (r = 0,30 p = 0,01).
Для уточнения роли антителообразования в нарушении углеводного обмена проанализирован уровень органоспецифических антител при МС в сочетании с СД 2 типа. По результатам исследования, специфические антитела к ткани поджелудочной железы при МС выявлены в 47,5% случаев, при этом частота выявления АТ-GAD оказалась наиболее высокой: АТ-GAD — 75,0%; ICA — 60,7%; IAA — 25,0%. Эта группа пациентов характеризовалась увеличением индекса инсулинорезистентности — 8,2 (1,8; 15,3), что может указывать на ассоциированность данного вида антител с нарушением чувствительности к инсулину.
У пациентов с МС также обнаружен более высокий уровень IgE в сыворотке крови (97,12 ± 66,24 МЕ/мл) по сравнению с контролем (60,47 ± 19,04 МЕ/мл) (p = 0,01), что является дополнительным маркёром активации иммунной системы по Th2 пути. В группе больных МС с гипергликемией содержание IgE (116,933 ± 74,171 МЕ/мл) оказалось в 2 раза выше, чем у пациентов с нормогликемией (58,063 ± 47,481 МЕ/мл) (p = 0,007). Корреляционный анализ обнаружил прямую связь концентрации IgE с уровнем гликемии (r = 0,49;
p = 0,001).
Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи иммунологических изменений с нарушением метаболизма углеводов при МС. Повышение показателей IL-6, IgG и IgE ассоциируется с наиболее выраженными изменениями углеводного обмена.
Увеличение секреции AT-GAD класса IgG, по-видимому, способствует усилению функциональной активности Р-клеток, что ведёт к увеличению продукции инсулина и инсулинорезистентности.
Выводы
МС характеризуется повышением продукции IL-6, IgG, IgE.
Развитие гипергликемии при МС ассоциируется с наиболее выраженной гиперсекрецией IL-6, IgG, IgE. Увеличение спе-
цифических АТ-GAD класса IgG при МС сопряжено с инсулинорезистентностью.
---------------------------------------------------------®
Список литературы
1. Гончаров Н.П. Роль адипокинов в развитии ожирения // Вестник РАМН. 2009. № 9, С. 43-48.
2. Дедов И.И., Балаболкин МИ., Мамаева ГГ, Клебанова Е.М., Креминская В.М. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета. Пособие для врачей. М., 2005. 88 с.
3. Каюмов УК. Метаболический синдром (междисциплинарные проблемы и патогенетические принципы лечения) // Тезисы Республиканской научно-практической конференции «Метаболический синдром: патогенез, диагностика и лечение». Ташкент. 2011. С. 6-10.
4. МамедовМ.Н. Консенсус международной федерации диабета по определению метаболического синдрома: акты и комментарии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. № 6. С. 47-50.
5. Румянцев П.О., Саенко В.А., Румянцева У.В. Статистические методы анализа в клинической практике. Часть I. Одномерный статистический анализ // Проблемы эндокринологии. 2009.
Т. 55, № 5. С. 48-55.
6. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 1. С. 38-44.
7. BalistreriC.R., Caruso C., Candore G. The role of adipose tissue and adipokines in obesity-related inflammatory diseases // Mediators Inflamm. 2010. 2010:802078.
8. GreenbergA.S., ObinM.S. Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism // Am. J. Clin Nutr. 2006. Vol. 83.
P. 461S-465S.
9. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. International Diabetes Federation, 2006. Available at: http://www. idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf (дата обращения: 27.01.2014)
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов.
46
