CC BY
108
© М. И. Кривонос, М. С. Зайнулина, С. В. Чепанов, А. В. Селютин, С. А. Сельков, О.Л. Мысик
ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН С НЕУДАЧАМИ ВРТ
УДК: 618.177-089.888.11-07:612.017
■ В статье представлен обзор научных публикаций, посвященных проблемам многократных неудач ВРТ. Рассмотрена роль патологии иммунной системы в генезе неудач имплантации при ВРТ. Обсуждена возможность улучшения эффективности протоколов у женщин
с многократными неудачами ВРТ при проведении иммунокорреции внутривенными иммуноглобулинами при различной иммунной патологии.
■ Ключевые слова: неудачи ВРТ; неудачи ЭКО; антифосфолипидный синдром; антифосфолипидные антитела; внутривенный иммуноглобулин; повышение активности !ЫК-кдеток.
Демографическая ситуация в современной России требует неотложных мероприятий медицинского и социального характера, направленных на улучшение репродуктивного здоровья граждан. В настоящий момент частота бесплодия в разных регионах России колеблется от 8 до 19 %, оказываясь более высокой в крупных городах и промышленно развитых областях.
Появление вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в 80-х годах XX века дало возможность нескольким миллионам супружеских пар иметь детей. За 35 лет активного развития ВРТ достигнут огромный прогресс: внедряются новые технологии, синтезируются более современные фармакологические препараты, совершенствуется эмбриологические методики. Однако, несмотря на все успехи, эффективность одного протокола экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) остается на уровне 20-35 % в зависимости от возраста, количества и качества переносимых эмбрионов и вида протоколов [23]. После проведения 3 протоколов ЭКО только 40-55 % женщин становятся беременными [15, 27]. В исследовании, проведенном на 10 000 женщин, процент рождения живых детей после 3 протоколов ЭКО составил 53,2 %. При увеличении количества проведенных циклов ЭКО в 2 раза (до 6 протоколов) данный показатель возрос лишь на 20,6 % и составил 73,8 % [27]. В другом крупном исследовании эффективность 3 циклов составила 52 %, 6 циклов — 72 %, а при достижении 12 попыток — 85 % [15]. Данные показатели говорят о прогрессивном увеличении эффективности ЭКО только до 3 циклов, далее наблюдается снижение роста продуктивности ВРТ, что говорит о наличии более глубоких проблем, требующих изучения и дообследования.
В научных исследованиях последних лет все чаще появляется термин «повторные неудачи имплантации» (ПНИ) или «неудачи ВРТ», «неудачи ЭКО». Единого мнения ученых относительно точного определения данного термина нет. Большая часть исследователей ориентируется на количество проведенных протоколов ЭКО, не учитывая количество и качество перенесенных эмбрионов, при этом чаще всего встречается определение «3 и более безуспешных протокола ЭКО» [1, 8], вторым по распространенности является «2 и более безуспешных протокола» [34, 19, 26, 29].
Другая часть ученых ориентируется на качество и количество перенесенных эмбрионов. Наиболее популярным является мнение о переносе «8 эмбрионов на стадии дробления или 4 бластоцист в течение нескольких циклов ЭКО (от 2 до 6)» [12, 32]. В связи с введением новых методов ви-трификации эмбрионов все меньше исследователей рассматривают отдельно криопротоколы.
Результирующее мнение, учитывающее основные представления ученых о данной проблеме дается автором крупнейшего систематического обзора 2014 года [41]. На основании 119 исследований и мнения экспертов сделан вывод о том, что повторные неудачи имплантации — это «отсутствие имплантации, определяемой по уровню ХГЧ в сыворотке крови на 14-й день после пункции ооцитов, после 2 и более последовательных циклов ЭКО, ИКСИ или криопро-токолов, когда общее количество перенесенных эмбрионов не менее 4 для эмбрионов на стадии дробления или не менее 2 для бластоцист, при этом все эмбрионы должны быть хорошего качества и соответствовать стадии развития».
Следуя данному определению, плохое качество эмбрионов не будет причиной повторных неудач имплантации, а является проблемой эмбриоблока, только после решения которой можно судить о способности к имплантации у данной пациентки. Среди основных причин повторных нарушений имплантации можно выделить: патологию эндометрия, наличие воспалительных образований в маточных трубах, иммунологические нарушения, генетическую патологию супругов, эндокринологические заболевания, наследственную и приобретенную тромбофилию и врачебные ошибки.
В последние годы все больше внимания ученых отводится именно иммунным нарушениям и возможности их коррекции с целью улучшения эффективности ВРТ. Обсуждаемыми иммунными нарушениями, которые могут оказывать влияние на процессы имплантации, являются: наличие аутоиммунных антител (антифосфо-липидных, антиспермальных, антинуклеарных, к тиреопероксидазе и тиреоглобулину и др.), возрастание активности тканевых (маточных) и периферических натуральных киллеров (КК-клеток CD56+), совпадение по HLA-антигенам, возрастание активности В1-лимфоцитов CD19+5+ [10, 24, 30, 38].
Наличие антифосфолипидных антител (АФА) ассоциировано с потерей или патологией беременности, что является одним из двух клинических симптомов антифосфолипидного синдрома. Если роль АФА в невынашивании беременности является доказанной, то их роль в бесплодии и неудачах ЭКО продолжает оставаться дискуссионной. У 8-9 % женщин с бесплодием неясной этиологии и неудачами ЭКО определяетя более чем 1 вид антифосфолипидных антител, по сравнению с 1,5 % в контрольной группе фертильных женщин (Р = 0,0001) [5]. По данным других исследователей, АФА при бесплодии неясной этиологии выявляются в 15-59 % случаев [2].
В крупном мета-анализе 2011 года, включившем 33 исследования (6092 пациентки), обнаружение 1-го или более видов антифосфолипидных антител приводило к 3-кратному увеличению риска неудач ЭКО (20 исследований, 3542 пациентов; OR = 3,33; 95 % С1, 1,77-6,26) [31].
Несмотря на широкий интерес к данному вопросу, исследователи до сих пор не пришли к консенсусу о важности АФА в этиологии бесплодия и неудач ЭКО. Некоторые исследователи доказывают взаимосвязь между наличием АФА и неудачными попытками ЭКО [3, 6, 13, 14, 39], когда другие не подтверждают это предположение [9, 11, 17, 18, 22].
В последние годы все чаще в литературе обсуждаются возможности иммуномодули-рующей терапии с помощью препаратов внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) — полиспецифических интактных иммуноглобулинов, преимущественно IgG, изготовленных из плазмы здоровых доноров.
Механизм действия ВВИГ сложен и многосторонен. Эффективность введения больших доз ВВИГ при заболеваниях, в основе которых ведущую роль выполняют аутоиммунные нарушения, основана на насыщении FcRn, что приводит к увеличению катаболизма IgG, в том числе и аутоанти-тел [4]. ВВИГ содержат антиидиотипические антитела, связывающие и нейтрализующие патогенные антитела и препятствующие их взаимодействию с антигеном [35], обладают способностью воздействовать на продукцию и активность цитокинов (ТОТ-а, №N-7, ^-2, ^-6, ^-8 и других), увеличивают экспрессию TGF-бета, ^-10, и транскрипционного фактора FoxP3 в Т-регуляторных клетках, что приводит к повышению их супрессорной активности [21]. Однако, несмотря на широкое применение внутривенных иммуноглобулинов, исследователи так и не пришли к единому мнению о механизмах их действия.
Имеются данные о применении ВВИГ у пациенток с многократными неудачами ВРТ [20, 25, 33, 36, 40]. В систематическом обзоре 2013 года объедены результаты 10 работ, оценивающих эффективность ВВИГ по сравнению с плацебо у женщин с неудачами ЭКО/ИКСИ и/или бесплодием неясной этиологии [25]. В обзоре подтверждается достоверное увеличение частоты имплантации, частоты наступления беременности и рождения живых детей, и уменьшение частоты невынашивания. Авторы делают выводы о том, что ВВИГ является эффективным методом лечения у пациенток с неудачами ВРТ. Следует отметить, что в данных работах не уточнялись причины репродуктивных неудач, а назначение препарата было эмпирическим.
Другими авторами назначение ВВИГ проводилось по показаниям. Наибольшее число работ посвящено повышению активности КК-клеток (>12 %) [7, 16, 28, 42], наличию АФА [20, 37], имеются также отдельные исследования об эффективности ВВИГ при совпадении по HLA-антигенам [36].
В литературе представлены многочисленные данные об эффективности ВВИГ у женщин с повышением активности КК-клеток. В исследовании М. Могаги 2012 года [28], женщинам с неудачными попытками ЭКО и/или невынашиванием (п = 157) при выявлении повышения активности КК клеток (CD3-CD56+/CD16+) И 1ЧКТ-подобных клеток (CD3+CD56+/CD16+) назначался ВВИГ. Процент наступления беременности составил 92,5 % и показатель рождения живых детей 82,5 %, что было достоверно выше, чем у пациенток, не получавших ВВИГ, с таким же анамнезом и иммунологическими отклонениями (25 % и 12,5 % соответственно).
В исследовании L. НеПтапп также была доказана эффективность ВВИГ у женщин с многократными неудачами ЭКО и повышением активности КК клеток, а также отмечено достоверное снижением уровня КК-клеток после ин-фузии ВВИГ [16]. В исследовании С. В. Сои1ат [7] женщинам со стойким повышением циркулирующих КК-клеток (>12 %) и безрезультатным переносом не менее 12 эмбрионов была применена терапия ВВИГ. До переноса вводили 500 мг/кг и затем при положительном ХГЧ продолжали терапию ежемесячно по 500 мг/кг до 28 недель беременности. При применении ВВИГ беременность наступила у 56 %, без него у 9 % (Р < 0,0001). Вероятность рождения живых детей составила 38 % с ВВИГ и 0 % без ВВИГ.
В мультицентровом исследовании случай-контроль G. Sheг [36], включившем 687 АФА-позитивных женщин моложе 40 лет, проводилось сравнение эффективности добавления внутривенных иммуноглобулинов к низким дозам ацетилсалициловой кислоты и гепарину, по сравнению с группой женщин, получавших только данные препараты без ВВИГ. При выполнении двух протоколов ЭКО у АФА+ женщин, получавших аспирин и гепарин беременность наступила у 46 %, по сравнению с 17 % в группе АФА+ без терапии. У 121 АФА+ женщины, у которой не наступила беременность в первых двух циклах, в третьем цикле к аспирину и гепарину добавили ВВИГ. После добавления ВВИГ показатель рождаемости составил 41 %, по сравнению с 17 % в группе, получавшей только аспирин и гепарин в третьем протоколе. Исследователи делают вывод о высокой эффек-
тивности схемы в виде низких доз ацетилсалициловой кислоты и гепарина, об улучшении исходов ЭКО при добавлении внутривенного иммуноглобулина, и особенно рекомендуют его применение при выявлении антифосфатидил-сериновых или антифосфотидилэнозитоловых антител. В другом исследовании данного автора сравнивалась эффективность добавления ВВИГ к терапии гепарином и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у женщин с 4 и более неудачными попытками ЭКО независимо от наличия АФА [37]. В группе АФА+ эффективность оказалась достоверно выше и составила 42 %, по сравнению с 19 % в группе АФА-. Авторы говорят о высокой эффективности добавления ВВИГ к стандартной терапии гепарином и ацетилсалициловой кислотой у АФА+ женщин с неудачами ЭКО, а применение данной схемы у АФА- женщин с многократными неудачами ЭКО неэффективно.
Таким образом, терапия внутривенными иммуноглобулинами женщин с многократными неудачами ВРТ представляется перспективной и требует дальнейшего изучения показаний и режима дозирования.
Цель исследования
В связи с вышеизложенным, целью исследования явилось составление клинико-иммунологической характеристики группы женщин с повторными неудачами ВРТ, а также возможности улучшения эффективности протоколов при добавления препарата внутривенного иммуноглобулина.
Материалы и методы
В центре тромбофилий в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта» в 2012-2014 году было обследовано 114 женщин на этапе планирования протокола ЭКО или ЭКО-ИКСИ или в течение первых 5 дней стимуляции овуляции. В исследование включались женщины возрастом 38 и младше лет. Средний возраст женщин составил 33,62 ± 3,88.
50 женщин имели многократные неудачи ВРТ в анамнезе (отсутствие имплантации после 2 и более последовательных циклов ЭКО, ИКСИ или криопротоколов, когда общее количество перенесенных эмбрионов хорошего качества не менее 4 для эмбрионов на стадии дробления и не менее 2 для бластоцист).
В группе женщин с повторными неудачами ВРТ в анамнезе (п = 50) средний возраст составил 34,12 ± 3,52 лет. Среднее количество неудачных протоколов ВРТ на одну пациентку — 3,72 ± 1,6 (от 2 до 9). Невынашивание беременности в анамнезе встречалось у 13/50 женщин (26 %),
при этом у 4/50 (8 %) отмечалось привычное невынашивание беременности. 47 из 50 женщин были обследованы на наличие антифосфо-липидных антител. При однократном определении АФА положительными были 53,2 % женщин (25/47), при этом антифосфолипидный синдром установлен у 12,76 % женщин (6/47). Наиболее часто выявлялись антитела волчаночного типа (58,62 %) и антитела к ß2 гликопротеину (31 %). Сочетание 2 и более видов антител было выявлено у 32 % АФА-положительных женщин (8/25).
Все 114 женщин прошли протокол ЭКО или ЭКО-ИКСИ с антагонистами гонадотропин-рилизнг-гормона (ГнРГ) в отделении ВРТ в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта». 93 женщинам в дополнение к стандартным препаратам в протоколе был назначен внутривенный иммуноглобулин «Интратект» по схеме 100,0 мл (50 мг/1 мл) 3 раза с интервалом 5-7 дней до переноса эмбрионов. Суммарное количество препарата составило 300,0 мл (15 г). Показанием для назначения внутривенного иммуноглобулина послужило наличие в анамнезе многократных неудачных протоколов ЭКО/ЭКО-ИКСИ или наличие антифосфолипидных антител (АФА)/антифосфолипидного синдрома (АФС). Все женщины с АФА/АФС, а так же женщины с признаками гиперкоагуляции получали антиа-греганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) или антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины) в соответствии с выраженностью данных изменений по данным динамического контроля показателей коагулограммы (про-тромбиновый индекс, тромбиновое время, МНО, АПТВ, д-димеры, фибриноген, антитромбин-III) и агрегационной функции тромбоцитов (с АДФ в концентрации 2 мкМ и 0,2 мкМ).
Лабораторные исследования на первом этапе обследования включали: коагулограмма по 8 параметрам (протромбиновый индекс, АПТВ, тромбиновое время, фибриноген, МНО, антитромбин III, Фактор VIII, РФМК), Д-димер, индуцированная агрегация тромбоцитов, уровень гомоцистеина, и определение уровня антифос-фолипидных антител (к кардиолипину, фосфа-тидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфати-диловой кислоте, ß2-гликопротеину, аннекину-5, протромбину и волчаночного антикоагулянта).
Содержание антифосфолипидных антител в сыворотке периферической крови определяли методом твердофазного иммуноферментно-го анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем «TromboCombo IgG/IgM», «Anti-Annexin V IgG/IgM», «Anti-Protrombin Screen» фирмы Orgentec Diagnostika GmbH (Германия).
Содержание аннексина 5 в сыворотке периферической крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем «Human Annexin V Platinum» фирмы Bender MedSystems GmbH (Австрия).
Изучение тромбоцитарного звена гемостаза проведено по исследованию индуцированной агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфа-том (АДФ) (в концентрации 2 мкМ и 0,2 мкМ). Расширенная коагулограмма выполнялась с использованием коагулометра ACL-200 (Instrumentation Laboratory, Испания) и реактивов HemosIL (Италия). Содержание Д-димеров в плазме крови определяли иммунофермент-ным методом с использованием реактивов Technoclone (США).
На первом этапе женщинам определяли наличие антифосфолипидных антител (IgG/IgM антитела к кардиолипину, к фосфатидилсери-ну, к фосфатидилинозитолу, к фосфатидиловой кислоте, к аннексину-5, к протромбину, волча-ночный антикоагулянт), д-димер, коагулограм-му по 6 параметрам (протромбиновый индекс, МНО, АПТВ, фибриноген, тромбиновое время, антитромбин-III), агргегационную функцию тромбоцитов (с АДФ в концентрации 2 мкМ и 0,2 мкМ), уровень гомоцистеина.
Вступившим в протокол ЭКО/ЭКО-ИКСИ проводили динамическим контроль изменений в свертывающей системе крови по данным изменений показателей коагулограммы, д-димеров, агрегационной функции тромбоцитов. Данные исследования повторялись на пике стимуляции, после подсадки эмбрионов и в случае положительного ß-ХГЧ через 1 неделю для определения дальнейшей терапии при беременности.
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы STATISTICA 6.1 (Statsoft Inc., Tulsa, США).
Результаты и их обсуждение
Из 114 женщин, прошедших протокол ЭКО/ЭКО-ИКСИ, 21 женщина получила только стандартную терапию, 93 получили внутривенный иммуноглобулин и были поделены на 2 группы по признаку наличия многократных неудач ВРТ в анамнезе. Все женщины были сопоставимы по возрасту, акушерско-гинекологическому и соматическому анамнезу. Среди 50 женщин с неудачами ВРТ, получивших внутривенный иммуноглобулин, у 2 пациенток был отменен перенос эмбрионов (у 1 пациентки был отмечен синдром гиперстимуляции яичников средней степени тяжести, у второй пациентки остановка в делении эмбрионов). Среди оставшихся
48 женщин у 20 был зарегистрирован положительный анализ на Р-ХГЧ на 14-й день после подсадки, что составило 41,7 %, из них у 10 (20,83 %) женщин беременность закончилась родами живыми детьми. В данной группе была выделена подгруппа из 18 пациенток, имеющих более 3 неудачных протоколов ЭКО/ЭКО-ИКСИ в анамнезе. Эффективность в данной группе составила 38,8 % (7/18). Во второй группе пациенток с отсутствием ВРТ-анамнеза или 1 неудачной попыткой ЭКО/ЭКО-ИКСИ и получивших внутривенный иммуноглобулин оказалось 43 женщины. У 2 пациенток также был отменен перенос в связи с гиперстимуляцией яичников средней степени тяжести и остановкой в развитии эмбрионов. Эффективность применения ВВИГ в данной группе пациенток оказалась ниже, чем в группе с неудачами ВРТ, но выше, чем в сопоставимой группе без ВВИГ и составила 34,15 % (14/41). Процент рождения живых детей был сопоставим с женщинами с неудачами ВРТ в анамнезе и составил 19,51 % (8/41). В группе женщин с сопоставимым акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом, но не получивших ВВИГ, эффективность оказалась наименьшей и составила 28,57 % (6/21), а процент рождения живых детей сопоставим и равен 19,05 % (4/21).
Учитывая, что на эффективность ВВИГ могло повлиять наличие или отсутствие АФА/АФС мы поделили этих же пациенток, получивших иммуноглобулин по принципу наличия или отсутствия АФА. 17 пациенток не были обследованы на АФА, у 4 не была выполнена подсадка, поэтому они были исключены из данных групп. В группе АФА-положительных пациенток, получивших ВВИГ, отмечается наибольшая эффективность, которая составила 44,4 % (24/54), а процент рождения живых детей 27,7 % (15/54). Более высокий показатель рождения живых детей, возможно, связан с продолжением терапии внутривенными иммуноглобулинами у данных пациенток в I и II триместре беременности. Среди 54 АФА-положительных женщин у 10 был установлен диагноз АФС. Эффективность лечения в данной группе составила 60 % (6/10), но процент рождения живых детей составил лишь 30 % (3/10), беременность удалось сохранить только у женщин, продолживших наблюдаться в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта» и получивших 2 курса (по 15 г) внутривенных иммуноглобулинов в I и II триместрах беременности. В группе АФА-отрицательных женщин, получивших ВВИГ, эффективность оказалась значительно меньше и оказалась сопоставима со средними показателями для клиники ВРТ
и составила 31,57 % (6/19), а процент рождения живых детей был наименьшим и составил 15,78 % (3/19).
Выводы
Учитывая высокий процент выявления АФА среди женщин с многократными неудачами ВРТ, обследование на АФА является важным на этапе планирования следующего протокола ЭКО/ЭКО-ИКСИ, что необходимо для подбора терапии в протоколе ЭКО с целью профилактики тромбоэмболических осложнений и улучшения эффективности, и крайне необходимо для своевременного изменения подходов акушеров-гинекологов к ведению данной беременности с высоким риском невынашивания.
Несмотря на отсутствие статистической достоверности в эффективности ЭКО/ЭКО-ИКСИ между женщинами, получившими ВВИГ, с многократными неудачами ВРТ и без них, а также с сопоставимой группой без ВВИГ (41,7 %, 34,15 % и 28,57 % соответственно) отмечается высокая эффективность применения данного препарата у женщин с отягощенными неудачами ВРТ анамнезом и имеющим обычно более низкие шансы на успех, по сравнению с женщинами впервые прибегающим к ВРТ, однако отсутствует разница в проценте рождения живых детей между данными группами пациенток (20,83 %, 19,51 % и 19,05 % соответственно), что говорит о необходимости дальнейшего изучения данного вопроса и важности к изменению подходов не только ведения протокола ЭКО/ЭКО-ИКСИ, но и ранних сроков беременности.
При перегруппировке женщин, получивших ВВИГ, по принципу наличия антифосфолипид-ных антител разница в эффективности ЭКО/ЭКО-ИКСИ становится более заметной (44,4 % и 31,57 % соответственно между АФА+ и АФА- женщинами). Не менее очевидной является разница в проценте рождения живых детей (и 27,7 % и 15,78 % соответственно), что также подтверждает важность обследования женщин на АФА для разработки правильной тактики наблюдения и предотвращения потерь беременности.
Возможно, высокая эффективность ВВИГ у женщин с многократными неудачами ВРТ связана с большим процентом АФА-положительных женщин в данной группе, и целевое применение данного препарата будет более эффективно именно при наличии АФА. Однако ввиду небольшого количества обследованных женщин требуется дальнейшее продолжение исследования с целью подтверждения или опровержения данных на большем количестве пациентов.
литература
1. Achache H., Tsafrir A., Prus D., Reich R., Revel A. Defective endometrial prostaglandin synthesis identified in patients with repeated implantation failure undergoing in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2010; 94; 1271-8.
2. Backos M., Rai R., Regan L. Antiphospholipid antibodies and infertility. Hum. Fertil. 2002;5 (1): 30-4.
3. Birkenfeld A. et al. Incidence of autoimmune antibodies in failed embryo transfer cycles. Am. J. Reprod. Immunol. 1994; 31: 65-8.
4. Bleeker W. K., Teeling J. L., Hack C. E. Accelerated autoantibody clearance by intravenous immunoglobulin therapy: studies in experimental models to determine the magnitude and time course of the effect. Blood. 2001;98 (10): 3136-42.
5. Coulam C. B., Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67: 296-03.
6. Coulam C. B., Kaider B. D., Kaider A. S., Janowicz P., Rous-sev R. G. Antiphospholipid antibodies associated with implantation failure after IVF/ET. J. Assist. Reprod. Genet. 1997; 14: 603-8.
7. Coulam C. B., Goodman C. Increased pregnancy rates after IVF/ET with intravenous immunoglobulin treatment in women with elevated circulating C56+ cells. Early Pregnancy. 2000; 4 (2): 90-8.
8. Debrock S., Spiessens C., Peeraer K. et al. Higher implantation rate using modified quarter laser-assisted zona thinning in repeated implantation failure. Gynecol. Obstet. Invest. 2009; 67 (2): 127-33
9. Denis A. L., Guido M., Adler R. D., Bergh P. A., Brenner C., Scott R. T. Jr. Antiphospholipid antibodies and pregnancy rates and outcome in IVF patients. Fertil. Steril. 1997; 67: 1084-90.
10. Di Nisio M. et al. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2011; 118 (10): 2670-8.
11. Elram T. et al. Treatment of recurrent IVF failure and human leukocyte antigen similarity by intravenous immunoglobulin. Reprod. Biomed. Online. 2005; 11 (6): 745-9.
12. Firouzabadi R. D., Ghasemi N., Rozbahani M. A., Tabibne-jad N. Association of p53 polymorphism with ICSI/IVF failure and recurrent pregnancy loss. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2009; 49 (2): 216-9.
13. Geva E., Yaron Y., Lessing J. B. et al. Circulating autoimmune antibodies may be responsible for implantation failure in in-vitro-fertilization. Fertil. Steril. 1994; 62: 802-6.
14. Gleicher N., Liu H. C., Dudkiewicz A. et al. Autoantibody profiles and immunoglobulin levels as predictors of IVF success. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 170: 1145-9.
15. Gnoth C. et al. Final ART success rates: a 10 years survey. Hum. Reprod. 2011; 6 (8): 2239-46.
16. Heilmann L., Schorsch M., Hahn T. CD3-CD56+CD16+ natural killer cells and improvement of pregnancy outcome in IVF/ICSI failure after additional IVIG-treatment. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63 (3): 263-5.
17. Hill J., Scott R. Immunological tests and IVF: "please, enough already." Fertil. Steril. 2000;74: 439-42.
18. Hornstein M. D., Davis O. K., Massey J. B., Paulson R. J., Collins J. A. Antiphospholipid antibodies and invitro fertilization success: a meta-analysis. Fertil. Steril. 2000;73:330-3.
19. Huang S. Y. et al. Site-specific endometrial injury improves implantation and pregnancy in patients with repeated implantation failures. Reprod. Biol. Endocrinol. 9, 140.
20. Huang S. Y., Wang C. J., Soong Y. K. et al. Site-specific endo-metrial injury improves implantation and pregnancy in patients with repeated implantation failures. Reprod Biol. Endocrinol. 2011; 9: 140.
21. Kessel A., Ammuri H., Peri R. Intravenous immunoglobulin therapy affects t regulatory cells by increasing their suppres-sive function. J. Immunol. 2007;179 (8): 5571 -5.
22. Kowalik A. et al. Midfollicular anticardiolipin and antiphos-phatidylserine antibody titres do not correlate with in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 1997; 68: 298- 04.
23. Kupka M. S., Ferraretti A. P., de Mouzon J. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2014; 29 (10): 2099-113.
24. Kwak-Kim J., Han A. R., Gilman-Sachs A. et al. Current trends of reproductive immunology practices in in vitro fertilization (IVF) — a first world survey using IVF-Worldwide.com. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69 (1): 12-20.
25. Li J. et al. Intravenous immunoglobulin treatment for repeated IVF/ICSI failure and unexplained infertility: a systematic review and a meta-analysis. Am. J. Reprod. Immunol. 2013;70 (6): 434-47.
26. Malizia B. A., Dodge L. E., Penzias A. S., Hacker M. R. The cumulative probability of liveborn multiples after in vitro fertilization: a cohort study of more than 10,000 women. Fertil Steril. 2013; 99 (2): 393-9.
27. Mariee N. G. et al. The correlation of autoantibodies and uNK cells in women with reproductive failure. J. Reprod. Immunol. 2012; 95 (1-2): 59-66.
28. Moraru M. et al. Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56 (+) cells. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 68 (1): 75-84.
29. Polanski L. T. et al. What exactly do we mean by 'recurrent implantation failure'? A systematic review and opinion. Reproductive BioMedicine Online. 2014; 28: 409-23.
30. Sacks G. et al. Detailed analysis of peripheral blood natural killer cells in women with repeated IVF failure. Am J Re-prod Immunol. 2012; 67 (5): 434-42.
31. Sanmarco M. et al. Antigenic profile, prevalence, and clinical significance of antiphospholipid antibodies in women referred for in vitro fertilization. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007;1108: 457-65.
32. Sauer R., Roussev R., Jeyendran R. S., Coulam C. B. Prevalence of antiphospholipid antibodies among women experiencing unexplained infertility and recurrent implantation failure. Fertil Steril. 2010; 93 (7):2 441-3.
33. Scher J., Salazar C. Clinical experience with IVIg Rx in patients with prior failed IVF pregnancies: report of 30 consecutive patients. Am. J. Reprod. Immunol. 2000; 44 (2): 121-4.
ОБЗОPЫ
95
34. Sermondade N., Delarouziére V., Ravel C. et al. Characterization of a recurrent poor-quality embryo morphology phe-notype and zygote transfer as a rescue strategy. Reprod Biomed Online. 2012; 24 (4): 403-9.
35. Sewell WAC and Jolles S. Immunomodulatory action of intravenous immunoglobulin//Immunology. — 2002. — December; 107 (4). — P. 387-393.
36. Sher G. et al. The selective use of heparin/aspirin therapy, alone or in combination with intravenous immunoglobulin G, in the management of antiphospholipid antibody-positive women undergoing in vitro fertilization. Am. J. Reprod. Immunol. 1998; 40 (2): 74-82.
37. Sher G., Zouves C., Feinman M. et al. A rational basis for the use of combined heparin/aspirin and IVIG immunotherapy in the treatment of recurrent IVF failure associated with antiphospho-lipid antibodies. Am. J. Reprod. Immunol. 1998;39 (6):391-4.
38. Stephenson M. D., Fluker M. R. Treatment of repeated unexplained in vitro fertilization failure with intravenous immuno-globulin: a randomized, placebo-controlled Canadian trial. Fertil. Steril. 2000;74 (6): 1108-13.
39. Stern C. et al. Antibodies to p_2 glycoprotein I are associated with in vitro fertilization implantation failure as well as recurrent miscarriage: results of a prevalence study. Fertil. Steril. 1998; 70: 938-44.
40. Tuckerman E. et al. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF. J. Reprod. Immunol. 2010; 87 (1-2): 60-6.
41. Virro M. R., Winger E. E., Reed J. L. Intravenous immuno-globulin for repeated IVF failure and unexplained infertility. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 68 (3): 218-25.
42. Winger E. E. Elevated preconception CD56+ 16+ and/or Th1: Th2 levels predict benefit from IVIG therapy in subfertile women undergoing IVF. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 66 (5): 394-03.
Статья представлена А. М. Гзгзяном, ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта», Санкт-Петербург
CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF TREATMENT WOMEN WITH REPEATED IN-VITRO FERTILIZATION FAILURE
Krivonos M. I., Zaynulina M. S., Chepanov S. V., Selutin A. V., Selkov S. A., Mysik O. L.
■ Summary: This review presents the existing literature concerning repeated implantation failure in assisted reproductive technologies. There are also discussed the role of immune pathology in the occurrence of repeated implantation failure in assisted reproductive treatment and the prospects of improving implantation rates with intravenous immunoglobulin in women with different immune pathologies.
■ Key words: repeated implantation failure; repeated in-vitro fertilization failure; antiphospholipid syndrome; antiphospho-lipid antibodies; intravenous immunoglobulin; elevation of NK cell activities.
■ Адреса авторов для переписки
Кривонос Марина Ивановна — аспирант. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта». 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: mmirashvili@yandex.ru.
Зайнулина Марина Сабировна — д. м. н., руководитель родильного отделения. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта». 199034, Россия, санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru.
Чепанов Сергей Владимирович — врач клинической лабораторной диагностики. Лаборатория иммунологии с группой по диагностике СПИД. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта». 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: chepanovsv@gmail.com.
Селютин Александр Васильевич — к. б. н., с. н. с. Лаборатория иммунологии с группой по диагностике СПИД. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта». 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: a_selutin@yahoo.com.
Сельков Сергей Алексеевич — д. м. н., профессор, заведующий лабораторий иммунологии, з. д. н. РФ. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта». 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: selkovsa@mail.ru.
Мысик Ольга Леонидовна — аспирант ФГБУ «НИИАГ им. Д.О.Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: olga_mysik88@mail.ru.
Krivonos Marina Ivanovna — PhD student. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: mmirashvili@yandex.ru. Zaynulina Marina Sabirovna — MD. Head of the Delivery Department . D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: iagmail@ott.ru.
Chepanov Sergey Vladimirovich — laboratory doctor. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: chepanovsv@ gmail.com.
Selutin Alexandr Vasilevich — PhD. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: a_selutin@yahoo.com.
Selkov Sergey Alekseevich — MD, Professor, laboratory of immunology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: selkovsa@mail.ru.
Mysik Olga Leonidovna — PhD student. FSBI "The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology" NWB RAMS. 199034, Saint-Petersburg, Mendeleyevskaya line, 3. E-mail: olga_mysik88@mail.ru.
